<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
acd6 de ttoiseion réduotrioe d'un noyau oxydo dans les céto-8térolde..
L'invention se rapporte à un procédé pour la scission
EMI1.2
réductrice d'un noyau oxydo dans les céto-atiroldest qui eonsis- te à convertir un 1 o(,2#-oxydo-2 oéto-8téroïde de la adrit de l'androetan. par traitement avec un métal aloalin ou aloalino- terreux dans de l'ammoniao liquide ou dans une aaine primaire ou secondaire en le correspondant@ Suivant l'invention on peut effectuer cette réaction éventuel- lement aussi en présence d'un alcool, de préférence d'un alcool aliphatique inférieur et/ou d'un autre solvant inerte.
En outre il est possible selon l'invention d'estérifier ou ,
EMI1.3
d'éthérifier de la manière courante l'hydroxy-etérolde obtenu*
Il est surprenant de constater qu'il est possible de prépa- rer des par une réaction aussi
<Desc/Clms Page number 2>
simple et si aisée.
EMI2.1
Dans la réaction d'un .f,,t..oxydo-3 ddtoetérc.de dans les conditions de réaction suivant l'invention, le groupe 3 *eétonique est conservé $ Ceci cet vraiment surprenant parce que, d'après les travaux dans le J. Am. chomè 80049 tome 78, pages 6302 et suivt (1956) et tome 80, page 6117 (1958), il est connu que dans les conditions de réaction employées dans le procédé conforme à l'invention les groupée cétoniquen en poui- tion 3 Bont réduits en les groupes alcooliques secondaires cor- respondants. On doit donc admettre que dans le procédé selon l'invention on obtiendrait non pas des l<X¯hydroxy-3-oétQ¯sté- rO!de., maie plutôt les I0( 3-dihydroxy stéroïdes oorrespon- dants, comme c'est le cas par exemple aussi dans la réduction avec l'hydrure de lithium aluminium.
En fait il était connu que les époxydes se laissent réduire aveo Ion métaux alcalins dans de l'ammoniac liquide ou dans les amines en donnant des alcools et que cette méthode est égal.-
EMI2.2
ment exécutable dans le domaine des stéroïdes {ci. J. ohem. Soc.
(London) tome de 1957, page 4604). Dans la littérature on ne décrit toutefois pas de réaction de ce genre pouvant être
EMI2.3
exécutée en Présence d'un groupe cétonique, par ce qu'il cet notoire que les citonte ordinairement, dans les conditions de réaction appliqué.., sont réduites en les alcools apparenté..
De plus on ne pouvait pas davantage prévoir que la réduction
EMI2.4
conduirait uniquement à un 1 -hvdroxy-etdrolde et non à un mélange de 1- et 2-hydroxy-otéroldoa# d'autant plus qu'aussi bien le 2.hydroxyatérode théoriquement obtenable que le 1-hy- droxy-stëroïde effectivement obtenu sont tous deux des alcools secondaires
La réduction conforme à l'invention peut être exécutée
EMI2.5
dans de l'ammoniac liquide ou dans une aminé primaire ou selon- daire.
Bien qu'en principe toutes les aminés primaires et eeoon-
<Desc/Clms Page number 3>
daires conviennent pour l'exécution de la réaction, on utilise généralement avec avantage des aminés qui ne contiennent pas plus de 10 atomes de carbone et généralement par plut de 2 trou-
EMI3.1
pes aminés. De préférence on utilise la n-propylaniriet 1'ixo" propylamines la n-butylamîne# Ilinobutvl4minti la it 1 utyl amine$ la dl3thylam.re, la di-a-propylaminet la diiwopfopyltl'. rae, l'aniline, la monométhylaniline ou la eyeleh<xylMin<.
Lee température$ de réaction employées arantagauaeaent sont comprises entre -100 et *100a. Oomne métal alcalin ou alcaline-terreux on utilise de préférence le lithium, le eodiua, le potassium ou le calcium. le rapport molaire entre stéroïde de départ et métal alcalin ou aloalino-terreux et situe généra. lement entre lil et 1: ..
Il est également possible d'effectuer la réduction en présence d'un alcool. On utilise avantageusement ici un alcool
EMI3.2
aliphatique inférieur comme le méthanol ou Itéthanole Dans et eau lea températures de réaction employées sont de l'ordre de grandeur indiqué plue haut. Les solvants employés, c'est-à-dire donc l'ammoniac liquide ou une aminé primaire ou secondaires mont également les mêmes que ceux mentionnés plue haut.
On peut également employer d'autres solvants inertes, par exemple de
EMI3.3
l'éther, du tétrahydrofurane, du dioxane ou des hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole,
EMI3.4
Le traitement de la solution de réaction obtenue ee fait de la manière habituelle, par exemple par une décomposition avec de l'eau, un acide minéral ou du chlorure d'ammonium et isolatien ultérieure par extraction, ohromatographie et/ou cristal- lisation,
Suivant l'invention il est en outre possible d'éthérifier
EMI3.5
ou d'eetérifier les groupes hydroxyle des hydroxy-stéroïdes obtenus par la réduction décrite plus haut* Tour loithéritiot- tien on envisage les dérivée usuels réactifs d'alcools qui tour
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
niallnt des ethers physiologiquement compatibles On mentionne- ra comme alcools de os genre t mîthacolt ethanol, propanol, Isopropanol, n-butanol, ilobutanol, tert.butanol, olo1op.ntanol, cyolohexanol.
Comme dérivés dialcools oonvenant pour l'êth'r1tioatioD on peut par exemple employer leurs lodurti, bromures$ chlorure., méthaze.su.anatea, p-tolune-'eulfona.tte ou diaiod6rivir oorrti- pondant. (par exemple le diaiomithee). Un tant qutaients de condensation les ao141', en particulier les anlolvo-acid.. comme B?3 ou la 314' ou les bases oommt par exemple les elaaa. lates ou l'hydrure de sodium, peuvent aucildrer l'Íth'r1fioati- on. Se sont avérée particulièrement avantageuses les bases d'art gent comme l'oxyde d'argent, l'hydroxyde d'argent ou le garbo-
EMI4.2
nate d'argent.
EMI4.3
Comme agents d'.etéri1oat1on mont utilisables tous les acides ou leurs dérivée convenant pour 1 est6xit,aation et qui
EMI4.4
fournissent des esters physiologiquement compatibles. On peut par exemple utiliser les acides suivants ou leurs dérivés oonve-
EMI4.5
nant pour l' eatéxiioe,tion t Ion acides carboxyliques comme l'acide formique, l'aoide acétique, l'aoide prop1oniqut, l'acide butyrique, l'acide val8riq,ua, l'acide ieovalérique, l'acide triméthylacetique, l'acide tsrt.buty7.aadtiqui, l'acide caprol.
EMI4.6
que, l'acide oenanthique, l'acide oaprylique, l'acide palmiti-
EMI4.7
que, l'acide undéoylên1que, l'acide benzoïque, l'acide hexa- hydrobencolquoi les acides cyclopentyl-# oyalohexylw ou aryl- acétiques et -propion1qul.
comme l'acide phénylacétîque ou l'acide oyolohexylpropionique, les éther-acideup par exemple l'acide p-butoxybenog,ue, ou des acides hétérocycliques comme l'acide furane-oarboxylique (2) ou l'aoide nicotiniques Des dérives convenant pour l'estérifioation sont, indépendamment
EMI4.8
des acides libres, par exemple leurs halogénures, anhydrides,
EMI4.9
dérivés thioliques ainsi que les citènem et - pour les méthodes
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
de -traneestérifieation les ester. aloo114. inférieurs. Au cas eu en dehors du groupe 1CX-hydroxy il encore d'autres grou- i peu hydroxy secondaires dans la molécule, on les transforme 4. : ctot simultanément lors de l'4th4ritioat1on ou de l'..t'r1:10a- tion.
Le procédé ont d'application absolument général.. tous
EMI5.2
les lC<,2cX-oxydo-,-o6to-.t4rotd.. de la série de Itandroutante oient pourquoi les cxydo-fKroIdwe utîlieêo oommt mat1':. de départ pour le procédé conforme à l'invention peuvent être sub- stitués de manière très diverse, par exemple sur les atome$ de
EMI5.3
carbone 2, 4j 9# Ils 16 ou 17, Des substituant. préférée sont par exemple les groupes alcoyle comme leu groupée mêthyle ou éthyle, les groupes alcoylidène comme les groupée méthylène ou ethylidenet les substituants halogènes comme par exemple le fluor, les groupes hydroxyle, lesquels peuvent aussi et présou- ter sous la forme entérîfïdep éthérifiée ou soétalisées ainsi que des groupes carbonyle.
Pour autant qu'il ne s'agisse pas de
EMI5.4
groupes 3-cétoniqueo, oes derniers peuvent être réduite dans les conditions de la réaction. Une telle réduction peut tire souhaitée. Si elle doit être empêchée, il cet avantageux de protéger les groupes carbonyle correspondante par codification fonctionnelle* Par conséquent les groupes carbonyle peuvent par exemple se présenter sous une forme protégée à l'état d'acétate
EMI5.5
d'énol-éther ou d'énamlne, Des matières premières préférées pour le procédé selon l'invention sont par exemple le lo(,2#-oxydo-androst*ne-5-oae- j 17/3-01 ainsi que ses 17-eotero# le Îo(,2û6.oxydo l?ff-Bt*tijyl¯ androatane.'-one-1719-01, le 100<-oxydo-17'-ethyl-andrcsta- n'-'-one...17 -01, le l<!<,2<-'oxydo-170<'-allyl-andycstane'-3-one" 17/0-ols le l,
2-oxydol70ethinyl-androstane-3-OM-17/9-ol, le lof ,2 <*oxydo¯9C fluor o-H/3 -hydrcxy-17-!aethyl'.aadrostane" 3-one 17/? ol*
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Les l,2O-oxyûo-BtéroId o utilisés comme matière première peuvent être obtenue à partir des etéroldon insaturée de base, donc à partir des 3-oeto-l-androstenes par traitement usuel avec un peraoide, par exemple de l'acide porboncoïque ou de l'acide aonoperphtaliquet ou avec de l'eau oxygénée alcaline* Les hydroxy-atiroldeu cbtenable- comme produite terminaux d'après le procédé conforme à l'invention, qui peuvent éventuel- lement être éthérifiés ou estérifiée, se distinguent en partie par une activité pharmacologique remarquable.
Il@ possèdent une
EMI6.2
activité anabolique, androgène et anti-oestrogène. les nouveaux composés peuvent être employée avec les vdhî- culée médiamenta3.rae courante en médecine humaine ou vétérinai- re. Comme véhiculant interviennent les substances organiques ou minérales qui conviennent pour l'administration parentérale, entérale ou topique et qui n'entrent pas en réaction avec les nouveaux composées par exemple de l'eau, des huiles végétales des polyéthylène glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le
EMI6.3
stéarate de magnésium, le talc, la vaselines la cholestérizop etc.
Pour l'application parentérale on utilise particulièrement des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueu- ses* ainsi que des suspensions ou émulsions* En outre pour l'application entérale peuvent être utilisées des tablettes ou dragées, pour l'application topique des onguents ou des crème* qui sont éventuellement stérilisé. ou additionnée de substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation ou.des mouillants, ou de sels pour influencer la pression osmo- tiqueou de substances tamponne Les préparations pharmaceutiques contiennent les substan- ces actives généralement en une dose comprise entre 0,5 et 300 mg.
Exemple 1.
EMI6.4
a) On dissout 2 g de 1 t, axydo.uxdraetnns.? -ot-.ana
<Desc/Clms Page number 7>
dans 25 cm3 de tétrahydrofurane absolu et l'introduit goutte à goutte tout en. agitant dans une solution de 0,1 g de lithium dans 80 cm3 d'ammoniac liquide anhydre. Apres 30 minutée on ajoute lentement 30 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On laisse reposer à l'air libre la charge durant une nuit pour évaporer l'ammoniac et on la dissout alors dans du chloroforme, on la lave avec de l'eau, une solution à 5% de bicarbonate et de nouveau à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant. On chromatographie le résidu
EMI7.1
sur 80 g de 8i110& gel.
On élue ,'androstane-1(x',l'1/.d.al. one obtenue avec un mélange chloroforme-acétone 4:1 et on la
EMI7.2
purifie par reoristallisation à partir d'acétone. Pu? 253*0 j , ([alpha])24D + 20* (chloroforme). b) On laisse reposer à la température ordinaire pendant une
EMI7.3
nuit 2,1 g dandrostane-t7t,3.?/,.-diol--one avec 9 om3 de pyri- dine absolue et 9 om3 d'anhydride acétique. On incorpore la charge dans 750 cm3 d'eau tout en agitant, on filtre avec suc-
EMI7.4
cion le 1,17-diaoétate d'andrastane,nl,a?%-dio3,-3-one formé, on le aèohe et le reorlstallise à partir d'acétone.
3?, . 187*0! (0O|4 + 60o (chloroforme).
Exemple 2. a) On réduit 4 g de .A(, txaxyda-I'Tfxméthyx-androetane-7.?% ol-3-one comme à l'exemple 1 a) avec du lithium et de l'ammoni- ac, On ohromatographie le produit brut sur 160 g de silica gel,
EMI7.5
On élue avec un mélange chloroforme-acétone 4tl la 1?0 méthy. andxaetane-â.0(,.?,-dia.--axe formée hors de la colonne et on la purifie par recristallisation à partir d'acétone.
Bzz'. 21600; (0()4 + 11 (chloroforme).
La réaction peut aussi être exécutée avec emploi de cal- cium au lieu de lithium. ; b) On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 1 g de 17[alpha]-
EMI7.6
méthyl-andraetarte.10,1?/â-dial-â-ons avec 5 om3 de ohlorotorme
<Desc/Clms Page number 8>
et 5 cm3 d'anhydride acétique. On Chasse le solvant et on chro-
EMI8.1
matographie le produit brut aur du silice. gel. On recristallise le 1-acétate de 17o{-méthyl-androstane-lo(,17t3-d1ol-'-on. à partir d'éther. P.F. 110 - 112*0. c) Comme dans la méthode décrite à l'exemple 3 b) on convertit
EMI8.2
le produit obtenu suivant l'exemple 2 a) en le 1-méthyl-dther de 17C6-méthyl-androstane-l ol.17P ...diol,,'..one.
Exemple 3.
EMI8.3
a) Comme à l'exemple 1 a) on réduit 3 g de 17-propîonate de 1C, CG-acyda..androatana-.1?'/.-0,-3-ona avec du lithium dans de l'ammoniac liquide en 17-propionate d'androatane-lC4,l?/â-dio.
3-one, que l'on purifie par chromatographie , mais le mélange de réaction$ déjà après 5 minutes, est décomposé avec la solution de chlorure d'ammonium.
EMI8.4
b) On dissout 3 g de 17-propionate d'androstane-l#|l?/9-diol¯ 3-one dans 7 om3 de diméthylformamide et on ajoute 5,2 g de carbonate d'argent et 5,4 g d'iodure de méthyle. On agité la solution pendant 48 heures à la température ordinaire, puis on filtre les sels d'argent et l'on traite avec du chlorure de méthylène et de l'eau. On purifie le produit brut par chromât-
EMI8.5
graphie sur 120 g de silioa gel. Le l¯méthyl¯étber formé du 17-propionate d' audroatoane-. 0(,17 -dlox..â-one sort de la colon- ne avec un mélange benzène-chloroforme 184.
Après roorictalllea- tion à partir d'un mélange éther/éther de pétrole le point de fusion est de 137-1380; (0()" + 480 (chloroforme).
De manière analogue on obtient à partir du 17-acétate de
EMI8.6
,C(,2f(-axydo-e.zidroatane-,7j-ol--one le 17-aoétate d'andro- atans-10,,t wdia,--one (Pi? 23O-253#0), que l'on convertit comme à l'exemple 3 b) en le 1-méthyl-éther apparenté. o) Comme à l'exemple 2 b) on oonvertit le 17-propionate d'andro- ata,ne-.c7( ,1?%3 -dio.-3-ane obtenu suivant l'exemple 3 a) en le 17-propionate 1-aoétate d'androstane-l(y,17/3-diol-3-one.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Exemple 4. a) Comme à l'exemple 3 a) on réduit 1,2 g de 17-(13-oyolohoxyl)kw propionate de 10(,20(.oxYdo.andl"o.tan'1713.ol-'-onl (Part 1 154*0) avec du lithium dans de l'ammoniac liquide en 17.(ta- oyolohexyl) proplonate d'androeewa-.p,17%,-d,a? -oaa, que ! l'on isole par chromatographie sur silica gel et que l'on ra cristallise à partir d'acétone ?or# 220 - 222*0.
b) Comme à l'exemple 3 b) on convertit le 17-(p-oyolonexyl)- proplonate d'ndraatane.C,.7,%-dial.3ana obtenu ruire4nt l'exemple 4 a) en le 1-méthyl-éther apparenté. c) Comme à l'exemple 2 b) on convertit le 17'-(/3-oyelohexyl)" propionate d'andraetne-,C,,7-d3alw3ana obtenu suivant l'exemple 4 a) en le 1-acétate apparente.
EMI9.2
xeMp..le,.%t On dissout 3 g de 10(,20(-oxydo*androBtane-17/3-ol-3-one dane 200 cm3 de diéthylamine. On ajoute 1,5 g de tournures de lithium dans la solution et l'on chauffe le mélange de réaction tout en agitant à l'ébullition, jusqu'à ce que le lithium soit dissous. Puis on introduit goutte à goutte 50 on? d'éthanol.
EMI9.3
On verso la charge dans de l'eau et on extrait l'an4rolane- lOC,17f,9-diol-'-one ainsi obtenue avec du chloroforme, on la purifie par chromatographie sur silioa gel et on la recristal-
EMI9.4
lise à partir d'acétone. 1>,?, 253'0<
La réaction est également exécutable sans l'addition d'al- cool.
EMI9.5
3Blxiieajpileui6> a) On réduit 4 g de .C,2G-axyda-1,7-thiny, euadraatana17% cl-3-one comme décrit à l'exemple 1 a) avec du lithium ou du sodium dans de l'ammoniac. On chromatographie le produit brut sur 180 g de silica gel. Pour la purification on recristallise
EMI9.6
la 1?tthinyl-andraetana-,Ôc',,7,/diax..3-ona obtenue à partir d'acétone
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
b) Le composé obtenu suivant l'exemple 6 a) est converti de
EMI10.2
manière connue en sol par traitement avec du bromure de cyclo- hexyle en présence de mdthylate de sodium en le 1-oyo1oh'x,1- éther de 17ot-'thin11-andro.tan.-lf17f.9-diol.'.on'.
Bxemole 7 On réduit 1,5 g de 1f2C(-oxldO-17C(-'thl1-androltan..
17/.9-o1-,-ont oomme A l'exemple 1 a) en 17o(-4thTl-andro.tan.. l<tf,17#¯diol-3-one.
EMI10.3
Au lieu d'ammoniac on peut aussi utiliser un mélange
EMI10.4
d'aniline et de tétrahydrofurane pour la r'aotion.
EMI10.5
Exemple 8.
EMI10.6
Comme à l'exemple 1 a) on convertit 1,8 g de 17-oenanthate de 10 2 Of-oxydo 90-f luoro-andros tane-11/9 , 17/? -diol-3-one en 17-oenanthate de SÔ-fluoro-androotane-l 0,11/3 ,17/3 -triol- 3-one* Par le traitement habituel on recristalline la substance à partir d'un mélange ao<tone/4th<tr de pétrole.
Ixomule 9.
EMI10.7
a) Comme à l'exemple 1 a) on convertit 5 g de 17-niootinate de
EMI10.8
lO(t2Ô<-oxydo andro8tane*17/9-ol-?-one en 17-nicotinate d'andro- stane-10(, 17/9 "diol-3-one.
EMI10.9
b) Comme à l'exemple 3 b) on convertit le composé obtenu lui.
EMI10.10
vant l'exemple 9 a) en le 1-mîthyl-êther de 17-nicotinate d'an- drostane-lôf 17/3 diol-3-one. c) Comme à l'exemple 2 b) on convertit le composé obtenu lui- vant l'exemple 9 a) en le 1-acétate 17-nicotinate d'androutant- lO(,17/9-diol-3-one,
EMI10.11
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de scission réductrice d'un noyau oxydo dans
EMI10.12
les odto-otéroldono caractériel en et qu'on convertit un 10, 2c(-OXYdO-,-oéto-8térolde de la série de Ilandrestant par trai-
EMI10.13
tement avec un métal alcalin ou alcalino-terreux dans de l'am-
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
mon1ao liquide ou dans une aminé primaire ou secondaire, '.en- tuellement an préconce d'un alcool aliphatique de préférence inférieur et/ou d'un solvant inert4o en le 1C.rdrar vita It'ro1de correspondant et en et qu'on estérifie ou éthérifie éventuellement de la manière courante le 10(-hydroX1-at'ro1dt
EMI11.2
obtenu.
EMI11.3
2,- Androetanea de formule générale 1
EMI11.4
EMI11.5
dans laquelle
EMI11.6
R a H ou acyle, R1 m Et alcoyle ou cycloalocyle zozo
EMI11.7
jusqu'à 6 atomes de carbone ou acyle;
EMI11.8
12 .
H ou OH E 3 a H ou ?
EMI11.9
"4 alcoyle# alooylidènt ou aloinyle ayant dans chaque cal
EMI11.10
jusque 3 atomes de carbone ou hydrogène.
EMI11.11
30- Andraateane'i(,1?doâ.âane et ose *$tort# diesteral et 1-alooyl-éthera inférieurs* 4.** 17Ctf-méthyl-androBtane-lOl?/3-dlol-3¯ont et ses asters, dioatera et 1 .aay.. tMexe inférieure.
S." 17-acétate d'<ntdrûatane"10,17'-diol'-3''cae.
6 - 17-propiotiate dran.daetene.lQ,l?,rdia.-oae1 3-OïlCt 7<'- 17-cyclohexylpropionate d'androBtane-lO,17-diol- 3-one.
Se- 17 nlootinate dendraatena,rrl7/daxaur. 9#- 1-mêthyl-éther du 17-aoétate d'androBtane"10(tl7/3'' diol-3-one. lot- 1-mèthvl-éther du 17 propionate dtandrostane-lCX#i-71-lm d,a, ;3.ane. lit" 1-méthyl-éther du 1?ayaahexylpropanate drendraetenr: ICK #1713 -diol-3-ont 12.- 1-tnthyl-ther du 17-niootinate d'androutant-10(il7e-a diol-3*one.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
13.- l,17-diacétat d'rrdxctsne.lt(,17-diolon. 14'f"' l*aeétate 17-propionatt 4landroitidM 10( 17/3"dlol" 3"-CMt 19.- l-ac6tate 17-oyelohexylpyopion<ttw 4'andro.tan.-l, 4e ü i;j L'',!'nQâ 16.- l-aoétate 17'-BieotiNate d androstant-lO( 17/9 diol 3-cB.e, 17.- 170 -méthyl-androBtr 'ûe-10( 17/3-diol-3-on .
18.- l-aéthyl-th !1 de 17-ta<thyl-andr3Btan -10,17/3-- diol-3-onet 19.- 1-acétate d. ,'Titëtyirtdxoteane 1C,1?I àial '-one.
Mb * # 1 ...-.-....