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"PROCODE POUR LA PREPARATION DB NOUVEAUX DERIVES DE L'AZAPRENO-
HIAZINE
On connaît les dérivés de l'azaphénothiaizne répondant à la formule générale
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Lors d'un nouvel examen sur ces comtés, il a été constaté ou$, d'une manière surprenante,les composs substitués en position 2, par du chlore, soit donc ayant la formule suivante
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étaient particulièrement actifs au point de vue pharmaceutique Dans cette formule, X signifie une liaison directe entre l'atome
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d'azote se trouvant en position 10, de l'azaphénothiazino, et le z groupe Alk, comme aussi le reste .GO-0-,
.-C0.-- ou -00-NH-t Aile est un groupe alkylène droit ou ramifié avec de 1 à 6 atomes de carbone, et qui eput également être interrompu par un atome '
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d'oxygène ou de soufre. R 1 ot R 9 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, ils peuvent être, entre eux ou avec le groupe AlK, tenues en un noyau à 5, 6 ou 7 ternes. Cet anneau peut éventuellement contenir un
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autre hétéroatomoq do préférence de l'oxygène, du soufre ou le groupe ..NH.
Ce noyau peut oralement 8tre substitua par un ou plusieurs groupes alkyles, acyloot benzyles, oxyalkyles, alkoxy- alkylort be--yloxyalkyle4 neyioxy alkyle s et/-ou amide carbonique. % Les nouveaux composés sont des produits pharmaceutiques [: ifficaois et, dans de nombreux cas, ont un eff$t marqué dgamor- tissement du système nerveux central, Conformément 2 l'invention, les nouveaux composés sont
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' obtenus par substitution, dans une 4-azaphénothiazine secondaire de la formule
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et qui peut être obtenue suivant le brevet belge 6'yr0, de t.
l'atome d'hydrogène lié à l'azote par la reste
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Bas procédés analogues sont décrits dans les brevets allemande .
1 001 684, 1 004 619, 1 012 919, 1 014 544, 1 020 025, 1 021 371.
1 024 085, 1 035 144, 1 055 538, la publication allemande ? 1 063 603, la demande allemande D 29 286 IVb/12P. les brevets belles 607,9?5 et 620.056
Les bases ainsi obtenues peuvent, de façon en soi connus, être transformées en leurs sels ou composés quaternaires de l'ammonium.
On peut ici procéder par réaction d'une 4-azaphénothia- aine secondaire de la formule
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avec un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracie Dans cette formule Hal signifie un atome de chlore ou de brome. On travaille avantageussement à température élevée en présence 'de matières basiques fixait l'hydra- cide On peut également procéder comme suit 1 tout d'aborda on transforme, sous dégagement d'hydracide$ 14 4-azaphenothiamine
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secondaire,
par réaction avec un composé de la formule générais
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enun composé de la formule générale
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loi également, on travaille utilement à température élevée et on présence d'une matière basique. On fait alors réagir le composé de la formule générale
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également sous dégagement d'hydraoide, avec une aminé secondaire de la formule générale
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lic aussi, il est avantageux de travailler à température élevée.
Une autre méthode de préparât ion des nouveaux composés consiste en ce que l'on fait réagir la 4-azaphenothiazine, avec un dihalogénure carbonique, sous dégageaient d'hydracide, en un composé de la formule
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L'halogénure carbonique alors formé ne demande pas à être séparé du mélange de réaction.
On le laisse réagir, pour bien faire à température élevée et, éventuellement en présence d'une matière basique, aval) un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracide On peut églaement faire tout d'abord réagir l'halogénure carbonique avec un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracide, en un composé de la formule générale
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puis alors laisser réagir ce dernier, sous dégagement d'ydracide, avec une aminé secondaire de la formule générale
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Un autre procédé consista à traiter un composé de la formule générale
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à haute température,de préférence vers 150 à 250 C,
En ceci sa dégage du bioxyde de carbone et le groupe Aile émigré à l'atome d'azote se trouvant en position 10 de l'anneau de l'azaph¯nonthia- aine
Une autre possibilité de préparation des nouveaux composés consiste en l'utilisation, comme matière de départ,d'un composé quaternaire de l'ammonium de la formule générale
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Ici, les restée R représentent des groupes alkyles inférieurs.
Y est un anion. On fait réagir un tel composé avec une aminé secondaire de la formule générale
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en quoi, sous application de température élevées. se dégageât l'acide HY et une amine de la formule NR3,
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Une autre voie encore, consiste à partir d'un -aldéhyde de la formule générale
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Dans cette formule, Alk' désigne un groupe alkylène contenant un groupe CH2 de moins que le groupe Alk. Au lieu de l'aldéhyde, on peut également utiliser l'acétal correspondant.
On peut faire réagir un tel aldéhyde ou aoétal, en présence d'acide fornique avec une aminé secondaire de la formule générale
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Enfin, il est également possible d'utiliser, oomme matière première, un nitrile de la formule générale
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Dans cette formule également, Akl désigne un groupe alkyliène qui contient un groupe CH2 de moins que le groupe AlK.
Si l'on fait réagir, sous hydrogénation catalytique simultanés en milieu alcalin, un tel nitrile avec une amine secondaire de la formule générale
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. on obtient alors également les nouveaux composés,,
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Exemple 1 10- [3-diméthylamino-propyl-(1)]-2-Cl-4-azaphénothiazine
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2315 g (0,1 mole) de .ohlar-+.-aaphbnat3a,an, c'.aus dans 150 ml de toluol, sont, à l'ébullition, mie en réaction avec 9 8 6 (ObIZ5 mole) d'une suspension d'amidure de sodium dans du toluol (à 50 z) .
On ajoute alors goutte à goutte, à la température d'ébullition, z.2,2 g (0,1 mole) de chlorure de 2-diméthylamlao propyle. On agite encore pendant 2 heures Après quoi, la solution est lavée deux fois avec de l'eau et on bat avec de l'acide
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ohlorbydriaue dilué, La solution aqueuse est rendue alcaline et extraite à l'aide de benzol.
La solution benzolée est séchée à l'aide de carbonate de potassium et évaporée* Le résddu est distillé sous vide* le point d'ébullition se situe vers Péb9 : 200 à 205 C On obtient 25 g (79 % de la théorie) de la base,
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L'hydrochlorure fond vers 41. a. mazez 10- ±?¯ûkaétlvlfiffllnû¯propyl-(l)] -2-01-4-azaphônothlâzins
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2?, 3 g (0,1 mole) de ±-Ol-4-aBaphénothlazine sont mis en réaotion, daM 150 ml de toluol, avec 9,8 g (0,125 mole) d'unt 8uspenaton (à 0 %) de Nana dans du toluol et 12,2 g (0,1 mole) de chlorure
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de 2-diméthylamino-propyle dissous dans 100 ml de toluol, puis on traite comme à l'exemple 1. ebO.4 ' 195 à 200-0.
Résultat 1 21,5 g (68 % de la théorie).
Lthydrochloruàe fond vers 2350. exemple, 10-3-(+-mtyï.-piprazino).-prpyl-(x) -2-1.4-aaaphénotla..a.s
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23t5 g (0,1 mole) de 4-azaphénothiaz1ne dan. 150 al de toluol, gts 8 (01IP5 mole) d'une suspension (& 50 #) de NaNH dîme du toluol et 92 g (0,1 môle) de bromure de 3 -(4*métll¯plpârâgino)*- propyle, dissous dans 150 ml de toluol, sont mis en réaction et traités comme à l'exemple le P,éb,2 P4560* Résultat t 20 go Le dibydrochlomre fond vers 240 0.
Ijxejple.t 10- j"2-(N-fti6thyl-'a'-pipéridyl)-éH!yl-(l)j -2-01-4-&2aphéûôtbla8ini
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23*5 g (0,1 mole) de 2-01-4-azaphénothiazine dans 150 ml de
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toluol sont, comme ci-dessus décrit, mis en réaction et traités
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avec 9$8 g (0,125 mole) d'une suspension de Ne% (à 50 %) dans du toluol et ?.2,3 g (0,1 mole) de bromure éthylique de y
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2-(N-méthyl-a-pipéridyl) dissous dans 120 ml de toluol.
P.éb.o 01 : 230 à P3500.
Résultat 9 ?2 g (62 % do la théorie).
"-Ltbydrochlorurc fond vers 22800, exemle 13.
10-(N-méthyl-p-p.!.péoolyl)-2-01-4-azaph6noth.iazin6.
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23 ** g (0,1 mole) de 2-01-4-Maphenothiaeiae dansa 150 mil de toluol sont mis en réaction et traitée comme à l'exemple Il avoo 998 g (0,125 mole) d'une suspension de Ne% (à 50 % dans du toluol) et 21 g (0,1 mole) de bromure de N-m6th11--pipéQo11le
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dissous dans 120 ml de toluol.
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.6b.Ot01 t 210 à 21200.
Résultat 1 13#5 6 L'hydrochlorure fond vers 180 à 163*0< #aeea:pi],:eiinj5i 10-(3-pipôrazino-propyl-(l) 2- 01-4-aaâphôûOthiaaine
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2315 g (0.1 mole) de 2-C1-4-av.optnothiazine dans 150 ml de toluol sontj comme à l'exemple 1, mis en réaction et traités avec 9$8 g (0,1?5 mole) d'une suspension de MaHHg (à 50 %) dans du toluol et 163 g (0,1 mole de chlorure de 3-pîpérazino-propyle
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dissous dans 100 ml de toluol,
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Exemple
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10- H$- (4- oxy éthyl-plpéraaino )-propyl ( 1)J -2 -Ol 4-aasj)héûOtîila si3aii
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6 (011 mole) de 10-!3-pipérazino'-propyl-(l)j'-2'-01-4-azaphéno*- thiazine dissous dans 150 ml de butanol sont agités, pendant 4 heures à la température d'ébullition avec 10 g (0,125 mole)
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d'éthylènchlorhydrine et 21 g (0,15 mole) de carbonate de potassium* Les sels sont ensuite essorés et le filtrat est concentré. Le résidu est distillé sous vide.
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Po6b*o,oi i 275 à 280 0.
Résultat : 35,5 g (88 % de la théorie).
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Exemple,. ri8. 10- -( 4-ao éto:x;y éthyl-pip éraZ1no-proPl-'lil--ol-4-aSlSaPhinoth1a.. ; zine
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40,5 g (0,1 mole) de la base obtenue suivant l'exemple 1 sont dissous dans 40 ml de benzol et mis en réaction, en présente de 4 ml de pyridine, avec 14 ml (0,15 mole) d'anhydride acétique, . vers 40 à 50 C.
La solution est laissée à reposer pendant 24 heures et est ensuite, sous refroidissement, rendue alcaline
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à l'aide de na2CO3 La solution aqueuse est, à plusieurs reprises,
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extraite par du benzol, La solution bonzolêe est purifiée, désoétr, obée à l'aide de carbonate de potassium et évaporée. On obtient 41 g de base brute qui est transformée en son d.ib.yd.roohlo:t'l.1rè.
Il se forme 43 g de sel qui sont vecristpllie6a hors de dîm6thyl- formamide-aloool.
F ; 245 C Exemple 9
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10- @-homoPi:PéraZino-p:t'OJ)Yl-<lll-2-01-..4-aZaPhénothiav.1ne.
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25,5 g (0,1 mole) de 2-Q1-4-azaphénothiaz1ne dans 150 ml de toluol, 9,8 g (0,125 mole) d'une suspension à 50 % de NâNH2 et 22 g (0,1 mole) de bromure de 2-homopipéraaino-propyl dissous dans 100 ml de toluol, sont, comme à l'exemple 1. mis en réaction et traités.
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p#èb#0,01 245 à 250 0 Résultat s 15,5 g (49 % de la théorie), 10- f-(4'-oxyethyl-'hoMOpipèrano)'-pr{)pyl-'(l '-01'4"&!saphêno- thiazine
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2'7t5 g (0,1 mole) d.homap.&xaroprpl..-,-4.-;2p,ail,
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(exemple 9), dissous dans 150 ml de butanol,sont mis en raction
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avec de 11 êthylénohlorhydrine et traitas comme à l'exemple 7.
P*6b,oto, t 270 à Po80.0.
Résultat 8 34,2 s (83 % de la théorie).
Le dihydrochlorure fond vers 20100.
Exemple 1.
10- j[3-(4-ao étoéthyl-homopip6yazinopropyl-(l)J2-Ql4ae<%pheno<- thiazine
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42 g (0,1 mole) du composé d'oxyéthyle obtenu l't1.tvsnt l'exemple 10 sont dissous dans 40 ml de benzol et aoétylés Comme à l'exem- ple 8 Résultat : 44 g de base brute. Aveo du HCl se forment 36 g de
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sel, oolui-oi est recristallisé hors d'éthanol-aoétone et fond vers 195 C
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ftxeapl.e 12.
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15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 2-chlor-4-azaphénothiaa1né- 10-carboninue , dissous dans 100 ml de chlorbenao1 sont mis en réaction, vers 110* avec 16,3 g (0,1 mole) de N,Nii80pro:pyl*< am1nobthylthiol. Après une demi-heure, la solution est plusieurs fois lavée aveu de l'eau et extraite avec de l'acide oh1orh1d.t':14
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diluât La solution aqueuse est traitée aloalinement dans du benzol. La solution benzolée est séchée avec du carbonate de potassium et évaporée Résultat : 17 g (81 % de la théorie).
L'hydrochlorure fond vers 195 C
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ftxempler 13.
2...01-4-azaphénothiAz:t 11e-(10 ide oarboninue (10)" pipéridinoétb.oxy ethlester
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15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 2-f,.w4-aaphroth.e,soe.rbo- n3.aus dissous dans 100 ml de chlorbenzol sont mis en réaction., à 100'C, avec 17, g (0,1 mole) de piperidinoethoxyethanol. On agite encore pendent 1 heure à 110 C, Après refroidissement, on lave plusieurs foin avec de l'eau et on extrait avec de l'acide
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chlorhydrioue dilué. La solution benzolée eet séchée avec du carbonate de potassium et évaporée.
Résultat : 12 g (57 % de la théorie).
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L'hydrochlorure fond vers 190*0. xemxslo 14. --pipérazino-2-raéthyl-propyl-(l),) -?.4-azaphénothiazine
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A une solution bouillante de 37t5 g (0J6 mole) de 2-0hlor-<(4)- azaphénothiazine et de 150 mil de toluol sont additionnés, en l'espace de 20 minutes, 15 g (0,19 mole) d'une suspension (à 50 %) d'amidure de sodium dans du toluol. Le mélange est cuit pendant une demi-heure. Après Quoi, on ajoute, en l'espace d'une demi-heure, 120 ml d'une solution de toluol contenant
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2911 6 (0,16 mole) de 3¯plp6raaino-(2-méthyl)-propyl-l-ohlo u e On cuit alors pendant 3 heures Après refroidissement du chargement, on décompose avec 50 ml d'eau.
A la solution de toluol,on ajoute 170 ml d'eau et on additionne de 24 ml d'acide chlorhydrique concentré. 90 ml de benzol et 25 ml de lessive sodique (à 40 %0 sont ajoutés à la
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solution aqueuse. Ensuite, la solution benzolée est séohée, filtrée et concentrée* Le résidu est distillé sous vide.
Résultat t 30 g (50 % de la théorie).
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P.éb,0 j t 2P2 à 226*0. temple 1.
...,-4-oacyéthy.-pipérazino) 2-méthyl-propyx -(l. f.a thiazine
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30 g (0,08 mole) de 10-3[3-pipérzino-2-méthyl-propyl-(1)]-20-clr-
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4-av.aphnothiaz:Lne 90 ml de n-butanol et 1606 g (0,1' mole) de carbonate de potassium finement pulvérulent, sont introduits dans un ballon et portés à l'ébullition sous agitation. En l'espace
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de 15 minutes, on ajoute 8,1 g (0,1 mole) d'ôthylènoblorhydrino, Ensuite, on cuit pendant 4 heures. Les parties solides sont
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essorées. Le butanol est éliminé par distillation. On obtient 30,6 g (91 % de la théorie) de la base qui est dissoute dans
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2?O ml d'isopropanol et est additionnée de 2 ml de 6n H01 isopropanolé. Le sel est filtré, lavé à lisopropanol et séché.
P. $b. ! 2^c.2 G.
Exemple.. 16.
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21--azaphénoh.r,,no-.(.0)aclde carD on1q ue.. <,-pipéri d1.no- propylester)
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20 g (0,06 mole) de chlorure d'acide 2-01-4-aaaphénothlaiilneoarbo- nique dissous dans 150 mil de oh3.orbenlol sont mis en réaction, à bzz, ecveo 19 g (Q|1J* mole) de N'*0'<oxypMïlpip6??idine, et traités comme décrit.
Résultat : 19 g (72 % de la théorie),
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111*4ydrochlomure fond vers 2?2*0< r 10- -4w .oopxopy,bxaino "'prppylchlor--'a.zaphénothiazine
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25 de 10-.(3'-pip6ra!aino-propyl)'-2-chloj?-4-'azaphénothiazine, 100 ml de butanol, 11 g de bromure d'isopropyle et 14,5 g de K2CO3 sont, noua agitation, cuits au reflux pendant 10 heures -\ puis traités comme décrit, La base ainsi obtenue bout, sous
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otO5 mm Hg et 240 à 25000# Résultat 6 (93 % de la théorie).
Le dihydroohlorupe se décompose au-dessus de 8?00.
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Exemple, 18
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.ü . 4.br,mcra.ahtrh,ar
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25 g de 10-(3-pip6razlno-propyl)-P.-ohlor-4-az&pnothial1.t 100 ml de butanol, 11 g de chlorure de benz1le et 14#5 1 de X.00, sont, sous agitation, cuits au reflux pendant 10 heures, la base obtenue est isolée de façon connues '.b'b.0 1500 à 100 Résultat 28 g (90 ;6 de la théorie).
Aveo de l'1sopropanol-H01, se forme l'hydrocblorure de ce composée Poébo t 252*0
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Exemple
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N-S-C2-chlar-4.-azaphénathiazino)-propyl-.aon.pécotaae d'éthyle
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192 g de 2-oblor-4-azaphénOthiaziue dans 1240 ml de toluol sont,
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pendant 1/2 heure,cuits au reflux avec 66,7 g d'une suspension' à 50 % d'amidure de sodium, puis alors additionnés d'une solution
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de 190 g de N-01-propyl-isonipéootiaate d'éthyle dans 825 ml de
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toluol et à nouveau recuits, Après une heure, le mélange de réaction est traité et la base obtenue est transformée en son
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sol d'acide chlorhydrique au moyen d'HCl ïoopropanol64
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Poébo de 203 à 20500.
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exemple 20
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M 3-C2¯ohlox.4-.azuph6nohizi.ro,¯prap,.ou3.poo.ram,de
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255 de N¯|lJ¯(2-ohlor-4-azaphônot!MaiBlncipiH)pyf]-i8Oïd,péootiaati d'éthyle sont dissous dans 5000 ml do méthanol, dans lesquels avait été ajouté 1,2 g do sodium..Ensuite la solution méthanolée est saturée, à 0 C, par du gaz ammoniac Le mélange est alors maintenu, pendant 11 heures, à environ 90 à 100 C, dans un autoclave. Après évaporation du mélange de réaction, le résidu est, dans de l'isopropanol, précipité comme sel chlorhydrique à
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l'aide d'acide chlorbydrlque iaopropnnolé. Résultat s ?'03 g.
Le sel pur se décompose vers 245 0.