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"PROCODE POUR LA PREPARATION DB NOUVEAUX DERIVES DE L'AZAPRENO-
HIAZINE
On connaît les dérivés de l'azaphénothiaizne répondant à la formule générale
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Lors d'un nouvel examen sur ces comtés, il a été constaté ou$, d'une manière surprenante,les composs substitués en position 2, par du chlore, soit donc ayant la formule suivante
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étaient particulièrement actifs au point de vue pharmaceutique Dans cette formule, X signifie une liaison directe entre l'atome
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d'azote se trouvant en position 10, de l'azaphénothiazino, et le z groupe Alk, comme aussi le reste .GO-0-,
.-C0.-- ou -00-NH-t Aile est un groupe alkylène droit ou ramifié avec de 1 à 6 atomes de carbone, et qui eput également être interrompu par un atome '
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d'oxygène ou de soufre. R 1 ot R 9 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, ils peuvent être, entre eux ou avec le groupe AlK, tenues en un noyau à 5, 6 ou 7 ternes. Cet anneau peut éventuellement contenir un
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autre hétéroatomoq do préférence de l'oxygène, du soufre ou le groupe ..NH.
Ce noyau peut oralement 8tre substitua par un ou plusieurs groupes alkyles, acyloot benzyles, oxyalkyles, alkoxy- alkylort be--yloxyalkyle4 neyioxy alkyle s et/-ou amide carbonique. % Les nouveaux composés sont des produits pharmaceutiques [: ifficaois et, dans de nombreux cas, ont un eff$t marqué dgamor- tissement du système nerveux central, Conformément 2 l'invention, les nouveaux composés sont
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' obtenus par substitution, dans une 4-azaphénothiazine secondaire de la formule
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et qui peut être obtenue suivant le brevet belge 6'yr0, de t.
l'atome d'hydrogène lié à l'azote par la reste
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Bas procédés analogues sont décrits dans les brevets allemande .
1 001 684, 1 004 619, 1 012 919, 1 014 544, 1 020 025, 1 021 371.
1 024 085, 1 035 144, 1 055 538, la publication allemande ? 1 063 603, la demande allemande D 29 286 IVb/12P. les brevets belles 607,9?5 et 620.056
Les bases ainsi obtenues peuvent, de façon en soi connus, être transformées en leurs sels ou composés quaternaires de l'ammonium.
On peut ici procéder par réaction d'une 4-azaphénothia- aine secondaire de la formule
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avec un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracie Dans cette formule Hal signifie un atome de chlore ou de brome. On travaille avantageussement à température élevée en présence 'de matières basiques fixait l'hydra- cide On peut également procéder comme suit 1 tout d'aborda on transforme, sous dégagement d'hydracide$ 14 4-azaphenothiamine
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secondaire,
par réaction avec un composé de la formule générais
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enun composé de la formule générale
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loi également, on travaille utilement à température élevée et on présence d'une matière basique. On fait alors réagir le composé de la formule générale
EMI4.3
également sous dégagement d'hydraoide, avec une aminé secondaire de la formule générale
EMI4.4
lic aussi, il est avantageux de travailler à température élevée.
Une autre méthode de préparât ion des nouveaux composés consiste en ce que l'on fait réagir la 4-azaphenothiazine, avec un dihalogénure carbonique, sous dégageaient d'hydracide, en un composé de la formule
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L'halogénure carbonique alors formé ne demande pas à être séparé du mélange de réaction.
On le laisse réagir, pour bien faire à température élevée et, éventuellement en présence d'une matière basique, aval) un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracide On peut églaement faire tout d'abord réagir l'halogénure carbonique avec un composé de la formule générale
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sous dégagement d'hydracide, en un composé de la formule générale
EMI5.4
puis alors laisser réagir ce dernier, sous dégagement d'ydracide, avec une aminé secondaire de la formule générale
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Un autre procédé consista à traiter un composé de la formule générale
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à haute température,de préférence vers 150 à 250 C,
En ceci sa dégage du bioxyde de carbone et le groupe Aile émigré à l'atome d'azote se trouvant en position 10 de l'anneau de l'azaph¯nonthia- aine
Une autre possibilité de préparation des nouveaux composés consiste en l'utilisation, comme matière de départ,d'un composé quaternaire de l'ammonium de la formule générale
EMI6.2
Ici, les restée R représentent des groupes alkyles inférieurs.
Y est un anion. On fait réagir un tel composé avec une aminé secondaire de la formule générale
EMI6.3
en quoi, sous application de température élevées. se dégageât l'acide HY et une amine de la formule NR3,
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Une autre voie encore, consiste à partir d'un -aldéhyde de la formule générale
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Dans cette formule, Alk' désigne un groupe alkylène contenant un groupe CH2 de moins que le groupe Alk. Au lieu de l'aldéhyde, on peut également utiliser l'acétal correspondant.
On peut faire réagir un tel aldéhyde ou aoétal, en présence d'acide fornique avec une aminé secondaire de la formule générale
EMI7.2
Enfin, il est également possible d'utiliser, oomme matière première, un nitrile de la formule générale
EMI7.3
Dans cette formule également, Akl désigne un groupe alkyliène qui contient un groupe CH2 de moins que le groupe AlK.
Si l'on fait réagir, sous hydrogénation catalytique simultanés en milieu alcalin, un tel nitrile avec une amine secondaire de la formule générale
EMI7.4
. on obtient alors également les nouveaux composés,,
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Exemple 1 10- [3-diméthylamino-propyl-(1)]-2-Cl-4-azaphénothiazine
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2315 g (0,1 mole) de .ohlar-+.-aaphbnat3a,an, c'.aus dans 150 ml de toluol, sont, à l'ébullition, mie en réaction avec 9 8 6 (ObIZ5 mole) d'une suspension d'amidure de sodium dans du toluol (à 50 z) .
On ajoute alors goutte à goutte, à la température d'ébullition, z.2,2 g (0,1 mole) de chlorure de 2-diméthylamlao propyle. On agite encore pendant 2 heures Après quoi, la solution est lavée deux fois avec de l'eau et on bat avec de l'acide
EMI8.3
ohlorbydriaue dilué, La solution aqueuse est rendue alcaline et extraite à l'aide de benzol.
La solution benzolée est séchée à l'aide de carbonate de potassium et évaporée* Le résddu est distillé sous vide* le point d'ébullition se situe vers Péb9 : 200 à 205 C On obtient 25 g (79 % de la théorie) de la base,
EMI8.4
L'hydrochlorure fond vers 41. a. mazez 10- ±?¯ûkaétlvlfiffllnû¯propyl-(l)] -2-01-4-azaphônothlâzins
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EMI8.6
2?, 3 g (0,1 mole) de ±-Ol-4-aBaphénothlazine sont mis en réaotion, daM 150 ml de toluol, avec 9,8 g (0,125 mole) d'unt 8uspenaton (à 0 %) de Nana dans du toluol et 12,2 g (0,1 mole) de chlorure
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de 2-diméthylamino-propyle dissous dans 100 ml de toluol, puis on traite comme à l'exemple 1. ebO.4 ' 195 à 200-0.
Résultat 1 21,5 g (68 % de la théorie).
Lthydrochloruàe fond vers 2350. exemple, 10-3-(+-mtyï.-piprazino).-prpyl-(x) -2-1.4-aaaphénotla..a.s
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EMI9.3
23t5 g (0,1 mole) de 4-azaphénothiaz1ne dan. 150 al de toluol, gts 8 (01IP5 mole) d'une suspension (& 50 #) de NaNH dîme du toluol et 92 g (0,1 môle) de bromure de 3 -(4*métll¯plpârâgino)*- propyle, dissous dans 150 ml de toluol, sont mis en réaction et traités comme à l'exemple le P,éb,2 P4560* Résultat t 20 go Le dibydrochlomre fond vers 240 0.
Ijxejple.t 10- j"2-(N-fti6thyl-'a'-pipéridyl)-éH!yl-(l)j -2-01-4-&2aphéûôtbla8ini
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EMI9.5
23*5 g (0,1 mole) de 2-01-4-azaphénothiazine dans 150 ml de
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toluol sont, comme ci-dessus décrit, mis en réaction et traités
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avec 9$8 g (0,125 mole) d'une suspension de Ne% (à 50 %) dans du toluol et ?.2,3 g (0,1 mole) de bromure éthylique de y
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2-(N-méthyl-a-pipéridyl) dissous dans 120 ml de toluol.
P.éb.o 01 : 230 à P3500.
Résultat 9 ?2 g (62 % do la théorie).
"-Ltbydrochlorurc fond vers 22800, exemle 13.
10-(N-méthyl-p-p.!.péoolyl)-2-01-4-azaph6noth.iazin6.
EMI10.2
EMI10.3
23 ** g (0,1 mole) de 2-01-4-Maphenothiaeiae dansa 150 mil de toluol sont mis en réaction et traitée comme à l'exemple Il avoo 998 g (0,125 mole) d'une suspension de Ne% (à 50 % dans du toluol) et 21 g (0,1 mole) de bromure de N-m6th11--pipéQo11le
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dissous dans 120 ml de toluol.
EMI10.5
.6b.Ot01 t 210 à 21200.
Résultat 1 13#5 6 L'hydrochlorure fond vers 180 à 163*0< #aeea:pi],:eiinj5i 10-(3-pipôrazino-propyl-(l) 2- 01-4-aaâphôûOthiaaine
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2315 g (0.1 mole) de 2-C1-4-av.optnothiazine dans 150 ml de toluol sontj comme à l'exemple 1, mis en réaction et traités avec 9$8 g (0,1?5 mole) d'une suspension de MaHHg (à 50 %) dans du toluol et 163 g (0,1 mole de chlorure de 3-pîpérazino-propyle
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dissous dans 100 ml de toluol,
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Exemple
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10- H$- (4- oxy éthyl-plpéraaino )-propyl ( 1)J -2 -Ol 4-aasj)héûOtîila si3aii
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EMI11.3
6 (011 mole) de 10-!3-pipérazino'-propyl-(l)j'-2'-01-4-azaphéno*- thiazine dissous dans 150 ml de butanol sont agités, pendant 4 heures à la température d'ébullition avec 10 g (0,125 mole)
EMI11.4
d'éthylènchlorhydrine et 21 g (0,15 mole) de carbonate de potassium* Les sels sont ensuite essorés et le filtrat est concentré. Le résidu est distillé sous vide.
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Po6b*o,oi i 275 à 280 0.
Résultat : 35,5 g (88 % de la théorie).
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Exemple,. ri8. 10- -( 4-ao éto:x;y éthyl-pip éraZ1no-proPl-'lil--ol-4-aSlSaPhinoth1a.. ; zine
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40,5 g (0,1 mole) de la base obtenue suivant l'exemple 1 sont dissous dans 40 ml de benzol et mis en réaction, en présente de 4 ml de pyridine, avec 14 ml (0,15 mole) d'anhydride acétique, . vers 40 à 50 C.
La solution est laissée à reposer pendant 24 heures et est ensuite, sous refroidissement, rendue alcaline
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à l'aide de na2CO3 La solution aqueuse est, à plusieurs reprises,
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extraite par du benzol, La solution bonzolêe est purifiée, désoétr, obée à l'aide de carbonate de potassium et évaporée. On obtient 41 g de base brute qui est transformée en son d.ib.yd.roohlo:t'l.1rè.
Il se forme 43 g de sel qui sont vecristpllie6a hors de dîm6thyl- formamide-aloool.
F ; 245 C Exemple 9
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10- @-homoPi:PéraZino-p:t'OJ)Yl-<lll-2-01-..4-aZaPhénothiav.1ne.
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25,5 g (0,1 mole) de 2-Q1-4-azaphénothiaz1ne dans 150 ml de toluol, 9,8 g (0,125 mole) d'une suspension à 50 % de NâNH2 et 22 g (0,1 mole) de bromure de 2-homopipéraaino-propyl dissous dans 100 ml de toluol, sont, comme à l'exemple 1. mis en réaction et traités.
EMI12.5
p#èb#0,01 245 à 250 0 Résultat s 15,5 g (49 % de la théorie), 10- f-(4'-oxyethyl-'hoMOpipèrano)'-pr{)pyl-'(l '-01'4"&!saphêno- thiazine
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2'7t5 g (0,1 mole) d.homap.&xaroprpl..-,-4.-;2p,ail,
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(exemple 9), dissous dans 150 ml de butanol,sont mis en raction
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avec de 11 êthylénohlorhydrine et traitas comme à l'exemple 7.
P*6b,oto, t 270 à Po80.0.
Résultat 8 34,2 s (83 % de la théorie).
Le dihydrochlorure fond vers 20100.
Exemple 1.
10- j[3-(4-ao étoéthyl-homopip6yazinopropyl-(l)J2-Ql4ae<%pheno<- thiazine
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42 g (0,1 mole) du composé d'oxyéthyle obtenu l't1.tvsnt l'exemple 10 sont dissous dans 40 ml de benzol et aoétylés Comme à l'exem- ple 8 Résultat : 44 g de base brute. Aveo du HCl se forment 36 g de
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sel, oolui-oi est recristallisé hors d'éthanol-aoétone et fond vers 195 C
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ftxeapl.e 12.
EMI13.6
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15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 2-chlor-4-azaphénothiaa1né- 10-carboninue , dissous dans 100 ml de chlorbenao1 sont mis en réaction, vers 110* avec 16,3 g (0,1 mole) de N,Nii80pro:pyl*< am1nobthylthiol. Après une demi-heure, la solution est plusieurs fois lavée aveu de l'eau et extraite avec de l'acide oh1orh1d.t':14
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diluât La solution aqueuse est traitée aloalinement dans du benzol. La solution benzolée est séchée avec du carbonate de potassium et évaporée Résultat : 17 g (81 % de la théorie).
L'hydrochlorure fond vers 195 C
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ftxempler 13.
2...01-4-azaphénothiAz:t 11e-(10 ide oarboninue (10)" pipéridinoétb.oxy ethlester
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15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 2-f,.w4-aaphroth.e,soe.rbo- n3.aus dissous dans 100 ml de chlorbenzol sont mis en réaction., à 100'C, avec 17, g (0,1 mole) de piperidinoethoxyethanol. On agite encore pendent 1 heure à 110 C, Après refroidissement, on lave plusieurs foin avec de l'eau et on extrait avec de l'acide
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chlorhydrioue dilué. La solution benzolée eet séchée avec du carbonate de potassium et évaporée.
Résultat : 12 g (57 % de la théorie).
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L'hydrochlorure fond vers 190*0. xemxslo 14. --pipérazino-2-raéthyl-propyl-(l),) -?.4-azaphénothiazine
EMI14.6
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A une solution bouillante de 37t5 g (0J6 mole) de 2-0hlor-<(4)- azaphénothiazine et de 150 mil de toluol sont additionnés, en l'espace de 20 minutes, 15 g (0,19 mole) d'une suspension (à 50 %) d'amidure de sodium dans du toluol. Le mélange est cuit pendant une demi-heure. Après Quoi, on ajoute, en l'espace d'une demi-heure, 120 ml d'une solution de toluol contenant
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2911 6 (0,16 mole) de 3¯plp6raaino-(2-méthyl)-propyl-l-ohlo u e On cuit alors pendant 3 heures Après refroidissement du chargement, on décompose avec 50 ml d'eau.
A la solution de toluol,on ajoute 170 ml d'eau et on additionne de 24 ml d'acide chlorhydrique concentré. 90 ml de benzol et 25 ml de lessive sodique (à 40 %0 sont ajoutés à la
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solution aqueuse. Ensuite, la solution benzolée est séohée, filtrée et concentrée* Le résidu est distillé sous vide.
Résultat t 30 g (50 % de la théorie).
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P.éb,0 j t 2P2 à 226*0. temple 1.
...,-4-oacyéthy.-pipérazino) 2-méthyl-propyx -(l. f.a thiazine
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30 g (0,08 mole) de 10-3[3-pipérzino-2-méthyl-propyl-(1)]-20-clr-
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4-av.aphnothiaz:Lne 90 ml de n-butanol et 1606 g (0,1' mole) de carbonate de potassium finement pulvérulent, sont introduits dans un ballon et portés à l'ébullition sous agitation. En l'espace
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de 15 minutes, on ajoute 8,1 g (0,1 mole) d'ôthylènoblorhydrino, Ensuite, on cuit pendant 4 heures. Les parties solides sont
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essorées. Le butanol est éliminé par distillation. On obtient 30,6 g (91 % de la théorie) de la base qui est dissoute dans
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2?O ml d'isopropanol et est additionnée de 2 ml de 6n H01 isopropanolé. Le sel est filtré, lavé à lisopropanol et séché.
P. $b. ! 2^c.2 G.
Exemple.. 16.
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21--azaphénoh.r,,no-.(.0)aclde carD on1q ue.. <,-pipéri d1.no- propylester)
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EMI16.4
20 g (0,06 mole) de chlorure d'acide 2-01-4-aaaphénothlaiilneoarbo- nique dissous dans 150 mil de oh3.orbenlol sont mis en réaction, à bzz, ecveo 19 g (Q|1J* mole) de N'*0'<oxypMïlpip6??idine, et traités comme décrit.
Résultat : 19 g (72 % de la théorie),
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111*4ydrochlomure fond vers 2?2*0< r 10- -4w .oopxopy,bxaino "'prppylchlor--'a.zaphénothiazine
EMI16.6
EMI16.7
25 de 10-.(3'-pip6ra!aino-propyl)'-2-chloj?-4-'azaphénothiazine, 100 ml de butanol, 11 g de bromure d'isopropyle et 14,5 g de K2CO3 sont, noua agitation, cuits au reflux pendant 10 heures -\ puis traités comme décrit, La base ainsi obtenue bout, sous
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
otO5 mm Hg et 240 à 25000# Résultat 6 (93 % de la théorie).
Le dihydroohlorupe se décompose au-dessus de 8?00.
EMI17.2
Exemple, 18
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.ü . 4.br,mcra.ahtrh,ar
EMI17.4
EMI17.5
25 g de 10-(3-pip6razlno-propyl)-P.-ohlor-4-az&pnothial1.t 100 ml de butanol, 11 g de chlorure de benz1le et 14#5 1 de X.00, sont, sous agitation, cuits au reflux pendant 10 heures, la base obtenue est isolée de façon connues '.b'b.0 1500 à 100 Résultat 28 g (90 ;6 de la théorie).
Aveo de l'1sopropanol-H01, se forme l'hydrocblorure de ce composée Poébo t 252*0
EMI17.6
Exemple
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N-S-C2-chlar-4.-azaphénathiazino)-propyl-.aon.pécotaae d'éthyle
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EMI17.9
192 g de 2-oblor-4-azaphénOthiaziue dans 1240 ml de toluol sont,
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pendant 1/2 heure,cuits au reflux avec 66,7 g d'une suspension' à 50 % d'amidure de sodium, puis alors additionnés d'une solution
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de 190 g de N-01-propyl-isonipéootiaate d'éthyle dans 825 ml de
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toluol et à nouveau recuits, Après une heure, le mélange de réaction est traité et la base obtenue est transformée en son
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sol d'acide chlorhydrique au moyen d'HCl ïoopropanol64
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Poébo de 203 à 20500.
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exemple 20
EMI18.1
M 3-C2¯ohlox.4-.azuph6nohizi.ro,¯prap,.ou3.poo.ram,de
EMI18.2
EMI18.3
255 de N¯|lJ¯(2-ohlor-4-azaphônot!MaiBlncipiH)pyf]-i8Oïd,péootiaati d'éthyle sont dissous dans 5000 ml do méthanol, dans lesquels avait été ajouté 1,2 g do sodium..Ensuite la solution méthanolée est saturée, à 0 C, par du gaz ammoniac Le mélange est alors maintenu, pendant 11 heures, à environ 90 à 100 C, dans un autoclave. Après évaporation du mélange de réaction, le résidu est, dans de l'isopropanol, précipité comme sel chlorhydrique à
EMI18.4
l'aide d'acide chlorbydrlque iaopropnnolé. Résultat s ?'03 g.
Le sel pur se décompose vers 245 0.
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"PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF AZAPRENO-
HIAZINE
We know the derivatives of azaphenothiaizne corresponding to the general formula
EMI1.1
During a new examination on these counties, it was found either $, surprisingly, the compounds substituted in position 2, by chlorine, or therefore having the following formula
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were particularly active from a pharmaceutical point of view.In this formula, X means a direct bond between the atom
EMI2.2
nitrogen located in position 10, azaphenothiazino, and the z Alk group, as also the residue .GO-0-,
.-C0 .-- or -00-NH-t Aile is a straight or branched alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, and which may also be interrupted by one atom.
EMI2.3
oxygen or sulfur. R 1 ot R 9 are identical or different and represent hydrogen or a lower alkyl residue, they can be, with each other or with the AlK group, held in a ring of 5, 6 or 7 dull. This ring may optionally contain a
EMI2.4
another heteroatom is preferably oxygen, sulfur or the group ..NH.
This nucleus can be orally substituted by one or more alkyl, acyloot benzyl, oxyalkyl, alkoxyalkylort be-yloxyalkyle4 neyioxy alkyl and / -or carbonic amide groups. % The new compounds are pharmaceuticals and in many cases have a marked central nervous system impairment. According to the invention, the new compounds are
EMI2.5
'obtained by substitution, in a secondary 4-azaphenothiazine of the formula
EMI2.6
EMI2.7
and which can be obtained according to the Belgian patent 6'yr0, of t.
the hydrogen atom bound to nitrogen by the remainder
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EMI3.1
Low analogous methods are described in German patents.
1,001,684, 1,004,619, 1,012,919, 1,014,544, 1,020,025, 1,021,371.
1,024,085, 1,035,144, 1,055,538, the German publication? 1 063 603, German application D 29 286 IVb / 12P. the beautiful patents 607.9? 5 and 620,056
The bases thus obtained can, in a manner known per se, be converted into their salts or quaternary ammonium compounds.
It is possible here to proceed by reaction of a secondary 4-azaphenothia- alin of the formula
EMI3.2
with a compound of the general formula
EMI3.3
under evolution of hydracie In this formula Hal means a chlorine or bromine atom. Advantageously, the work is carried out at elevated temperature in the presence of basic substances which bind the hydra- cide. The following can also be carried out: first of all, the conversion of 4-azaphenothiamine under the evolution of hydracid is possible.
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secondary,
by reaction with a compound of the formula generated
EMI4.1
ina compound of the general formula
EMI4.2
Law also, one works usefully at high temperature and one presence of a basic material. The compound of the general formula is then reacted
EMI4.3
also under evolution of hydraoid, with a secondary amine of the general formula
EMI4.4
lic also, it is advantageous to work at high temperature.
Another method of preparing the new compounds consists in reacting 4-azaphenothiazine, with a carbonic dihalide, under the release of hydracid, to a compound of the formula
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EMI5.1
The carbonic halide thus formed does not need to be separated from the reaction mixture.
It is left to react, in order to do well at high temperature and, optionally in the presence of a basic material, downstream) a compound of the general formula
EMI5.2
under evolution of hydracid It is also possible to first react the carbon dioxide halide with a compound of the general formula
EMI5.3
under evolution of hydracid, to a compound of the general formula
EMI5.4
then let react the latter, under evolution of hydracid, with a secondary amine of the general formula
EMI5.5
<Desc / Clms Page number 6>
Another method has been to treat a compound of the general formula
EMI6.1
at high temperature, preferably around 150 to 250 C,
In this its release of carbon dioxide and the Wing group migrates to the nitrogen atom located in position 10 of the azaph¯nonthia- al ring.
Another possibility for preparing the new compounds is to use, as starting material, a quaternary ammonium compound of the general formula
EMI6.2
Here, the remainders R represent lower alkyl groups.
Y is an anion. Such a compound is reacted with a secondary amine of the general formula
EMI6.3
whereof, under application of high temperature. HY acid and an amine of the formula NR3 are released,
<Desc / Clms Page number 7>
Yet another route consists of starting from an aldehyde of the general formula
EMI7.1
In this formula, Alk 'denotes an alkylene group containing one CH 2 group less than the Alk group. Instead of the aldehyde, the corresponding acetal can also be used.
Such an aldehyde or aoetal can be reacted in the presence of fornic acid with a secondary amine of the general formula
EMI7.2
Finally, it is also possible to use, as raw material, a nitrile of the general formula
EMI7.3
Also in this formula Akl denotes an alkyliene group which contains one less CH2 group than the AlK group.
If one reacts, under simultaneous catalytic hydrogenation in an alkaline medium, such a nitrile with a secondary amine of the general formula
EMI7.4
. we then also obtain the new compounds ,,
<Desc / Clms Page number 8>
Example 1 10- [3-dimethylamino-propyl- (1)] - 2-Cl-4-azaphenothiazine
EMI8.1
EMI8.2
2315 g (0.1 mole) of .ohlar - + .- aaphbnat3a, an, c'.aus in 150 ml of toluol, are, at boiling, crumb in reaction with 9 8 6 (ObIZ5 mole) of a suspension of sodium amide in toluol (at 50%).
Then added dropwise, at the boiling temperature, z.2.2 g (0.1 mol) of 2-dimethylamlao propyl chloride. Stir again for 2 hours After which the solution is washed twice with water and beaten with acid.
EMI8.3
dilute hydrochloride, The aqueous solution is made alkaline and extracted with benzol.
The benzol-containing solution is dried using potassium carbonate and evaporated * The residue is distilled under vacuum * the boiling point is around Péb9: 200 to 205 C. 25 g (79% of theory) are obtained from the based,
EMI8.4
The hydrochloride melts around 41. a. mazez 10- ±? ¯ûkaétlvlfiffllnû¯propyl- (l)] -2-01-4-azaphônothlâzins
EMI8.5
EMI8.6
2?, 3 g (0.1 mol) of ± -Ol-4-aBaphenothlazine are reacted, daM 150 ml of toluol, with 9.8 g (0.125 mol) of unt 8uspenaton (at 0%) of Nana in toluol and 12.2 g (0.1 mole) of chloride
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
of 2-dimethylamino-propyl dissolved in 100 ml of toluol, then treated as in Example 1. ebO.4 '195 to 200-0.
Result 1 21.5 g (68% of theory).
Lthydrochloruàe melts around 2350. example, 10-3 - (+ - mtyï.-piprazino) .- prpyl- (x) -2-1.4-aaaphénotla..a.s
EMI9.2
EMI9.3
23t5 g (0.1 mol) of 4-azaphenothiazine dan. 150 al of toluol, gts 8 (01IP5 mole) of a suspension (& 50 #) of NaNH tithe of toluol and 92 g (0.1 mole) of 3 - (4 * metll¯plpârâgino) * - propyl bromide, dissolved in 150 ml of toluol, are reacted and treated as in the example P, eb, 2 P4560 * Result t 20 go The dibydrochlomre melts around 240 0.
Ijxejple.t 10- j "2- (N-fti6thyl-'a'-piperidyl) -éH! Yl- (l) j -2-01-4- & 2apheûôtbla8ini
EMI9.4
EMI9.5
23 * 5 g (0.1 mole) of 2-01-4-azaphenothiazine in 150 ml of
EMI9.6
toluol are, as described above, reacted and processed
EMI9.7
with 9 $ 8 g (0.125 mole) of a suspension of Ne% (50%) in toluol and?. 2.3 g (0.1 mole) of ethyl bromide of y
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
2- (N-methyl-a-piperidyl) dissolved in 120 ml of toluol.
P.éb. o 01: 230 to P3500.
Result 9? 2 g (62% of theory).
"-Ltbydrochlorurc melts around 22800, example 13.
10- (N-methyl-p-p.!. Peoolyl) -2-01-4-azaph6noth.iazin6.
EMI10.2
EMI10.3
23 ** g (0.1 mol) of 2-01-4-Maphenothiaeiae in 150 mil of toluol are reacted and treated as in Example II with 998 g (0.125 mol) of a suspension of Ne% ( 50% in toluol) and 21 g (0.1 mol) of N-m6th11 bromide - pipéQo11le
EMI10.4
dissolved in 120 ml of toluol.
EMI10.5
.6b.Ot01 t 210 to 21200.
Result 1 13 # 5 6 The hydrochloride melts around 180 to 163 * 0 <#aeea: pi] ,: eiinj5i 10- (3-pipôrazino-propyl- (l) 2- 01-4-aaâphôûOthiaaine
EMI10.6
EMI10.7
2315 g (0.1 mol) of 2-C1-4-av.optnothiazine in 150 ml of toluol are, as in Example 1, reacted and treated with 9 $ 8 g (0.1? 5 mol) of a suspension of MaHHg (50%) in toluol and 163 g (0.1 mole of 3-piperazino-propyl chloride
EMI10.8
dissolved in 100 ml of toluol,
<Desc / Clms Page number 11>
Example
EMI11.1
10- H $ - (4- oxy ethyl-plperaaino) -propyl (1) J -2 -Ol 4-aasj) héûOtîila si3aii
EMI11.2
EMI11.3
6 (011 mol) of 10-! 3-piperazino'-propyl- (1) I'-2'-01-4-azapheno * - thiazine dissolved in 150 ml of butanol are stirred for 4 hours at the temperature of boiling with 10 g (0.125 mole)
EMI11.4
of ethylenchlorohydrin and 21 g (0.15 mol) of potassium carbonate * The salts are then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is distilled off under vacuum.
EMI11.5
Po6b * o, oi i 275 to 280 0.
Result: 35.5 g (88% of theory).
EMI11.6
Example,. ri8. 10- - (4-ao star: x; y ethyl-pip éraZ1no-proPl-'lil - ol-4-aSlSaPhinoth1a ..; zine
EMI11.7
40.5 g (0.1 mol) of the base obtained according to Example 1 are dissolved in 40 ml of benzol and reacted, in the presence of 4 ml of pyridine, with 14 ml (0.15 mol) of acetic anhydride,. around 40 to 50 C.
The solution is left to stand for 24 hours and is then, under cooling, made alkaline.
<Desc / Clms Page number 12>
using na2CO3 The aqueous solution is repeatedly
EMI12.1
extracted with benzol, the bonzole solution is purified, desoetr, obeyed with potassium carbonate and evaporated. We obtain 41 g of crude base which is transformed into its d.ib.yd.roohlo: t'l.1rè.
43 g of salt are formed which are crystallized out of the methylformamide-alool.
F; 245 C Example 9
EMI12.2
10- @ -homoPi: PéraZino-p: t'OJ) Yl- <lll-2-01 - .. 4-aZaPhenothiav.1ne.
EMI12.3
EMI12.4
25.5 g (0.1 mole) of 2-Q1-4-azaphenothiazine in 150 ml of toluol, 9.8 g (0.125 mole) of a 50% suspension of NaNH2 and 22 g (0.1 mole) of 2-homopiperaaino-propyl bromide dissolved in 100 ml of toluol, are, as in Example 1. reacted and treated.
EMI12.5
p # èb # 0.01 245 to 250 0 Result s 15.5 g (49% of theory), 10- f- (4'-oxyethyl-'hoMOpipèrano) '- pr {) pyl -' (l '- 01'4 "&! Saphenothiazine
EMI12.6
EMI12.7
2'7t5 g (0.1 mole) d.homap. & Xaroprpl ..-, - 4 .-; 2p, garlic,
<Desc / Clms Page number 13>
(example 9), dissolved in 150 ml of butanol, are reacted
EMI13.1
with 11 ethylenohlorhydrin and treated as in Example 7.
P * 6b, oto, t 270 to Po80.0.
Result 8 34.2 s (83% of theory).
The dihydrochloride melts around 20100.
Example 1.
10- j [3- (4-ao star-ethyl-homopip6yazinopropyl- (l) J2-Ql4ae <% pheno <- thiazine
EMI13.2
EMI13.3
42 g (0.1 mole) of the oxyethyl compound obtained in Example 10 are dissolved in 40 ml of benzol and aloetylated As in Example 8 Result: 44 g of crude base. Aveo of HCl are formed 36 g of
EMI13.4
salt, oolui-oi is recrystallized from ethanol-aoetone and melts at around 195 C
EMI13.5
ftxeapl.e 12.
EMI13.6
EMI13.7
15 g (0.05 mole) of 2-chlor-4-azaphénothiaa1né-10-carboninue acid chloride, dissolved in 100 ml of chlorbenao1 are reacted, at around 110 * with 16.3 g (0.1 mole) de N, Nii80pro: pyl * <aminobthylthiol. After half an hour, the solution is washed several times without water and extracted with oh1orh1d.t ': 14 acid.
<Desc / Clms Page number 14>
dilute The aqueous solution is treated aloaline in benzol. The benzol solution is dried with potassium carbonate and evaporated. Result: 17 g (81% of theory).
The hydrochloride melts around 195 C
EMI14.1
ftxempler 13.
2 ... 01-4-azaphenothiAz: t 11e- (10 ide oarboninue (10) "piperidinoétb.oxy ethlester
EMI14.2
EMI14.3
15 g (0.05 mol) of 2-f, .w4-aaphroth.e, soe.rbo- n3.aus acid chloride dissolved in 100 ml of chlorbenzol are reacted., At 100 ° C., with 17 , g (0.1 mol) of piperidinoethoxyethanol. Stirred for 1 hour at 110 C, After cooling, several hay was washed with water and extracted with acid
EMI14.4
dilute hydrochloride. The benzol solution is dried with potassium carbonate and evaporated.
Result: 12 g (57% of theory).
EMI14.5
The hydrochloride melts around 190 * 0. xemxslo 14. --piperazino-2-raethyl-propyl- (1),) - ?. 4-azaphenothiazine
EMI14.6
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
To a boiling solution of 37t5 g (0J6 mol) of 2-0hlor - <(4) - azaphenothiazine and 150 mil of toluol are added, over the course of 20 minutes, 15 g (0.19 mol) of a suspension (50%) of sodium amide in toluol. The mixture is cooked for half an hour. After which, 120 ml of a toluol solution containing
EMI15.2
2911 6 (0.16 mol) of 3¯plp6raaino- (2-methyl) -propyl-1-ohlo u e The mixture is then cooked for 3 hours. After cooling the charge, it is decomposed with 50 ml of water.
170 ml of water are added to the toluol solution and 24 ml of concentrated hydrochloric acid are added. 90 ml of benzol and 25 ml of sodium hydroxide solution (at 40% 0 are added to the
EMI15.3
aqueous solution. Then, the benzol solution is dried, filtered and concentrated. The residue is distilled off under vacuum.
Result t 30 g (50% of theory).
EMI15.4
P.éb, 0 j t 2P2 to 226 * 0. temple 1.
..., - 4-oacyethy.-piperazino) 2-methyl-propyx - (l. F.a thiazine
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30 g (0.08 mol) of 10-3 [3-pipérzino-2-methyl-propyl- (1)] - 20-clr-
EMI15.6
4-av.aphnothiaz: Lne 90 ml of n-butanol and 1606 g (0.1 mole) of finely pulverulent potassium carbonate are introduced into a flask and brought to the boil with stirring. In space
EMI15.7
15 minutes, 8.1 g (0.1 mole) of ethylenoblorhydrino are added. Then, the mixture is cooked for 4 hours. The solid parts are
<Desc / Clms Page number 16>
wrung out. Butanol is removed by distillation. 30.6 g (91% of theory) of the base are obtained which is dissolved in
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20 ml of isopropanol and is added with 2 ml of 6n H01 isopropanol. The salt is filtered, washed with lisopropanol and dried.
P. $ b. ! 2 ^ c. 2 G.
Example .. 16.
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21 - azaphénoh.r ,, no -. (. 0) aclde carD on1q ue .. <, - pipéri d1.no- propyl ester)
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EMI16.4
20 g (0.06 mole) of 2-01-4-aaaphenothlaiilneoarbonic acid chloride dissolved in 150 mil of oh3.orbenlol are reacted, at bzz, ecveo 19 g (Q | 1J * mole) of N '* 0' <oxypMïlpip6 ?? idine, and processed as described.
Result: 19 g (72% of theory),
EMI16.5
111 * 4ydrochlomide melts towards 2? 2 * 0 <r 10- -4w .oopxopy, bxaino "'prppylchlor -' a.zaphenothiazine
EMI16.6
EMI16.7
25 of 10 -. (3'-pip6ra! Aino-propyl) '- 2-chloj? -4-'azaphenothiazine, 100 ml of butanol, 11 g of isopropyl bromide and 14.5 g of K2CO3 are, without stirring , cooked at reflux for 10 hours - \ then treated as described, The base thus obtained boils, under
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
otO5 mm Hg and 240 to 25,000 # Result 6 (93% of theory).
Dihydroohlorupe decomposes above 8? 00.
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Example, 18
EMI17.3
.ü. 4.br, mcra.ahtrh, ar
EMI17.4
EMI17.5
25 g of 10- (3-pip6razlno-propyl) -P.-ohlor-4-az & pnothial1.t 100 ml of butanol, 11 g of benzyl chloride and 14 # 5 1 of X.00, are, with stirring, cooked at reflux for 10 hours, the base obtained is isolated in known manner '.b'b.0 1500 to 100 Result 28 g (90; 6 of theory).
Aveo of isopropanol-H01, forms the hydrocbloride of this compound Poébo t 252 * 0
EMI17.6
Example
EMI17.7
Ethyl N-S-C2-chlar-4.-azaphenathiazino) -propyl-.aon.pécotaae
EMI17.8
EMI17.9
192 g of 2-oblor-4-azaphenOthiaziue in 1240 ml of toluol are,
EMI17.10
for 1/2 hour, refluxed with 66.7 g of a 50% suspension of sodium amide, then added with a solution
EMI17.11
190 g of ethyl N-01-propyl-isonipéootiaate in 825 ml of
EMI17.12
toluol and again annealed, After one hour the reaction mixture is worked up and the base obtained is converted into its
EMI17.13
hydrochloric acid sol with HCl oopropanol64
EMI17.14
Poébo from 203 to 20,500.
<Desc / Clms Page number 18>
example 20
EMI18.1
M 3-C2¯ohlox.4-.azuph6nohizi.ro, ¯prap, .ou3.poo.ram, de
EMI18.2
EMI18.3
255 of N¯ | lJ¯ (2-ohlor-4-azaphônot! MaiBlncipiH) pyf] -i8Oïd, ethyl peootiaati are dissolved in 5000 ml of methanol, in which had been added 1.2 g of sodium. methanolic solution is saturated at 0 ° C. with ammonia gas. The mixture is then maintained for 11 hours at approximately 90 to 100 ° C., in an autoclave. After evaporation of the reaction mixture, the residue is precipitated in isopropanol as a hydrochloric salt at
EMI18.4
using iaopropnnol hydrochloric acid. Result s? '03 g.
Pure salt decomposes at around 245 0.