BE626962A

BE626962A -

Info

Publication number: BE626962A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouve",( nitrllre, entre autres le '''p..1mdth)''1M11no'' phényl-2 -pyridyl-(3)-acrylonltrile, et procédé de préparation de ceux-ci. 
 EMI1.2 
 



  La In-reiltinn oit relative un procéda dé de iiitriltt% du Ct'f ililtl,t.f1      t 
R2 
 EMI1.3 
 dano laquelle ly reprt,,3ont6 un reste pyridyle, X et Z reprG- sentant rl l'h'rc;ri ou t:.tac>r:n oRaenblo une liaison arôan<.aaxtavze. ut le t-t Jp xr;x;en de l'hydrogène 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 ou un alooyle inférieur, ainsi que de leurs   la* 
 EMI2.2 
 Le rente pyridyle Puy représente surtout un reste P11'1d;r1e non-eu'blt1tu', en premier lieu le reste pr1l.- (3), ou c'est aussi un reste pyridyle portant des substi- tuante tels que, par exemple, des rentes alcoyliques infra- rieur* comportant de préférence de un à 7 atomes de carbone, comme les restes =6thylet éthyle, n-prOP11e. 18opro;

  J1I ou n-butyle, ou des groupes 8cox7 inférieurs comportant de préférence de un à 7 atomes de carbone, par exemple des groupas méthoq ou ethoxyt des groupe* lsopropyloxy ou n- butyloxy, ou des atome. d'halogène comme le fluor, le 
 EMI2.3 
 chlore ou le brome. 
 EMI2.4 
 



  Les rente$ alcoyiiquao Inférieurs et R2 par.. sèdent, de préférence, de un A 7 atomes de carbone et reprd- sentent par exemple l'un des restes alco111qu.. indiquée C1-.o14uHIU8. surtout un méthyle ou un éthyle. Le groupe 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 cet donc, par exsiople, un groupe aminogène libre ou un groupe mono- ou tel qu'un groupe méth7l inogèneg 'tlu1nog6n., d1m6th71osn. 



  '1ih71-m6th71IU1tinogbne ou d16th;rlamuogên.. Dans ce ou* ce groupe am1nogttnl peut ne trouver dan  l'un* quelconque de* position* disponible. du rente phényle. On préférera 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 les composée dan  lesquels le groupe aminoséne et trouve sa position 4. 
 EMI3.2 
 



  Les nouveaux composée posaient do précisas   
 EMI3.3 
 propri6tie pharmacoloeigues et il$ inhibent Mtouacos certaines fonctions c'est 111t\fI4f\. qu'Ils provoquent une diminution de la formation d'h74roM cortisone et une séparation acevue de la cortloo.t4onc, Ion. influence la formation d* la 11 déBOxy-i7oi -by'?2"( 3r* 001'1;1oolt61'Onl.

   XI 8emb].. que les nouveaux componés - inhibent le systèmo sntynatiquo de la lyîiâxosgrX&iS* :Le$ nouveaux composât peuvent par suite servir dtarnt8 auxiliaires do diagnostic pour la détermination du #ifce¯ t10nnement de l'hypophyse, ou de médicaments lors du traitement de maladies provoquées par une hyportonction des cort1oo-sur.t'6no.le.., comme par exemple le ayndrose de Cuehing et l'aldoetéronieme primaire ou itecondairo. lb outre, l'inhibition préférentielle de la '!7c(-hy&poxylMW rend les nouveaux co#poaén utilisables en tant qu'agcata auxiliaires lors de la recherche de la biosynthèse don hormones cortico-nurrénales. 



  Particulièrement Intéressant, en ce qui . trait à ces propriétés pharacologiQue8, est le 3-p-diïB<thyl- ainsi que 82'* sol* d'addition acides pharmnoouttquement utilisable** 
 EMI3.4 
 Les nouveaux composés sont obtenue en faisant 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 ?4agis un pyridyl-acétonltrile de formule l1-ca.e-cJ. dana laquelle P.1 possède la 81gn1t1cat1OA indiqué* c1-4e..ua, 8W:' un u1nonzal461:o'48 d  formule 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 4PI laquelle 14 et la ont la aignifioation indiquât oi. 



  4e8h1, puis* et on lé déaire, en saturent la double liaison aU.p.ut1qu dans les a0X71on1trU.. obtenu, Cette réaction *et effectuée 8U1t 4.. -'th04.. 



  OODA"'" en e110.-=a.... On traya111e aT ntag*u tB nt au  ri.e1'108 4'unl base# par omtmple d'un alcenolatl lnf<ri<HMp de métal a.1c1n oo#au le m6thanolate. léthmolatot je a-butanolate ou le tutanolate tertiaire de lithium, de 1041- ou de pota881UJ:1. ou en présence d'un hydroxydt d'<M- aon1um quaternaire fort coieme l'hydr03[yd<t de beDS11-tr1a'.. thylMmoniuat ou en présence d'autres agetita'.baniquoit coeae la ptpéridine. On utilise avantageusement un solvant convenable come le méthanol ou l'éthanol. Le cas échéant on effectue la réaction à basée toupértture ou à temp6ra- ture élevée, et en le désire en vase 01049 o\llo'-\ dom  une atmosphère gazeuse inerte, par exemple nous atmoephere 
 EMI4.4 
 d'azote.

   La saturation de la double liaison aliphatique 
 EMI4.5 
 dans lea aorylonitrilea obtenue est effectuée d'une manière 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 connue en soi, surtout par traitement avec de l'hydrogène active catalytiquement, par exemple par hydrogénation con- 
 EMI5.1 
 trôlée noue la pression normale en présence de oata17eeur. convenables, par exemple du palladium sur du   charbon,   ou 
 EMI5.2 
 bien du nickel Ra.1t dans un solvant convenable come l'ethanol ou l'acide acétique   glacial.   
 EMI5.3 
 



  Lee nouveaux propion1tr11ea peuvent aussi être préparée en faisant réagir un sel métallique d'un pyridyl- aoétonitrile de formule ty - CH - 039 dans laquelle Ty possède la signification indiquée ci-dessus, sur un enter réactif d'un alcool aminobeneylique de formule 
 EMI5.4 
   dans   laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-   dessus   
Cette réaction est également effectuée   d'une   
 EMI5.5 
 manière connue en soi.

   Ouest ainsi, par exemple, qu'on peut .faire réagir un sol de métal alcalin, tel qu'un sel de lithiua, de sodium ou de potassium, du pyridll-ao6t=itrilo sur un ester d'un hydracide   halogène   et de   l'alcool   bensy-   lique   indique, surtout un chlorure, un bromure ou un iodure, 
 EMI5.6 
 ou sur un ester sulfonlgue correspondant tel qu'un ester d'un acide aloane-aulfoniquet par exemple de l'acide méthane-; ou âthane-aultonique, ou sur un ester d'un acide benzène- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 suif nique oomme l'ester de l'acide p-toluD.-8UltoD1qU8. 



  , Le gel de métal alcalin peut, dans ce cant être forme au préalable d'une manier  connue en son, ou <tre pripar4 lort de la rèaotiont On travaille avantageunement dans un SOI- ^ant inerte comme le 4111't1qltormu1de, le beaubaeg le tolubue ou le d1oxann., et c'est n4c ajc'$ fa refroidit* aont, ou if terapêr.tur. élevée et, si on le désire  en  se 
 EMI6.2 
 clos, le cas échéant dans une atmosphère gâteuse inerte 
 EMI6.3 
 telle qu'une atcaoaphbre d'azote. 



  Les nouveaux composée peuvent au outre également 
 EMI6.4 
 être préparés lorsque dans un composé de formule 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 dans laquelle Pyt X et T ont la signification indiquée ci* dessus ou dans un sol dudit cooposé, on transforme le groupe ll02 par réduction en le groupe 8JD.1nosone désiré de formule 
 EMI6.7 
 
 EMI6.8 
 La r4duction du groupe i10 est etteotG6. suivit des méthodes commet en ellta-ateto, par exemple en trwi- tant le oompowé aitr4 par un métal voor le fer on a'iCal.a, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 en présence d'un acide Comme l'acide oblorhydripe ou l'acide IUltur1qut, ou avec de l'hydrogène activé ota11t1- queaent, par exemple avec de l'hydrogène en présence do nickel Raney ou d'oxyde de platine.

   On peut cependant! 1!:. former aussi le groupe S02 par alcoylation rddueti1'1c. on un groupa alaaylin6r.aurwnozinagànr ou d1-llco11(1nt6rteur)- aalno6*ne, si% effectuant la réduction, surtout av** de l'hydrogène activé catalytiquementg en présence d'un altUb14* ou d'une cétone, De telles m6thodes oontt par oxenle, 
 EMI7.2 
 décrites par 'gagner et Zook dans la publication intitulés 
 EMI7.3 
 "S1J1tb..t10 Organise Chomitst17" (Wiley 195 g page 653. 



  Il* matière de départ peut, lorsqu'elle est BOUT.:)11., être préparée suivant des méthodes oonnues en elles-mgt4o# par exemple suivant celles indiquée  ci-do8.ua. 
 EMI7.4 
 



  Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les nouveaux composée sous forme libre ou nous la fora* 
 EMI7.5 
 de leurs *@le. Comme selst on envioage les sels d; addition acides, surtout les sels d'addition acides pharaftoeirtlçu** ment utilisables dérivant d'aoides inorganiques ocame le? acides chlorhydrique$ bromhydrique, atotique, aulluriqur.3 ou phosphorique, ou d'acides organiques tels que des aoldos carboxyliquoa organiques,   par exemple des acides acétique# propîoniquet glycolique, malonique, t euocin1que, Zial1q11., . dro:q-mal'1qu., tumarique, malique, tartrique, citrique, benzotque, salicylique, 4-uino-sa11o;yllgu., 2-ph'no:

  .Q'- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 bcMoïque ou. 2-toitoxy-bonsoxquot ou d'acides eulfociquea organiques ou  les acides x4#hrutru,t'aaiqvu, i#hutt. aulfonique, hor'iéthane wuitoul,que, ibhaae1,2 àista- aique ou p-toluènt-tulfonlque. <?## sels, ainai que d'autres relr d'addition acides* peuvent aussi servir à la parifi- cation ou à   l'identification   des bases   libres..   



   Les   sels   obtenue peuventd'une   manière   usnelle,   être     transformés   en les   basta   libres, par   exemple   par trai- 
 EMI8.2 
 tement avec des agents alcaline tels que des hydroxydee de métal alcalin, par exemple   l'hydroxyde   de   lithiua,     l'hydroxyde   de sodium ou l'hydroxyde de   potassium,     ou     avec   des   carbonate*   ou   bicarbonatée   de   métaux   alcaline, ou avec de l'annoniac, 
 EMI8.3 
 rlust qu' à l'aide d'6oh&ngeurs d'ions hydroxylee. 



  Les sels obtenue peuvent être transtomis en   d'outrée     Bolet   par exemple par traitement   avec   des   en$   
 EMI8.4 
 inorganique*,, par exemple avec des cela d'ergent des acide eorreepondante, ou avec des échangeurs d'anionw appropriée. les bases libres obtenues pouventl d'une amibre connue en soi, être   transformées   en   sels,   par exemple par traitement avec les acides   correspondants.   Les sels peuvent auxsi être obtenue   mous   la   forme   des   hydrates   ou sous la. , forme de cristaux renfermant du solvant   incorporé.   



   Les   mélanges   d'isomères obtenus peuvent,   d'une   manière usuelle, être   décomposés   en les   différente   isomères. 



  C'est ainsi que les   Mélangea     racémiques   peuvent être   scindés,   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 d'une  tanière   usuelle     et/ou   que les   racéaatea   Obtenu*   peu-   
 EMI9.1 
 vent être eoindéa en les antipode$ suivant dts aitbades   connues ,    
L'invention concerne également les   variantes   du 
 EMI9.2 
 procédé d<MUt lesquelle  on utilise aomue substance de départ un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et   effectue   les   phases   encore Manquante* dudit   procède,

     ou bien dans   lesquelles   une   substance   de   départ   est   formée   dans les   conditions   de la réaction ou est uti- 
 EMI9.3 
 lisée à l'état de ael. N& outre, on peut également, a la place de l'aminobenzaldehyde employé, utiliser dos dérdvew r6agtite de celui-ci, oomme par exemple des composée de biaulfite de sodium, des acôtala, des thio-aoétali ou dos oxiiaea, le cas échéant en prênence d'aoidea. 



  Les Nouveaux aampae6r peuvent être utiltait oom addioaoenta, par exemple nous la forme de préparation* pharcaoeutiquea les renfermant, eux ou leurs aelx, ta   Mélange   avec une matière de 'support   pharmaceutique,      sa    nique ou inorganique,   solide   ou   liquide,     appropriés     pour   une   administration   par voie   enterais   ou   parentérale.     Pour   la   formation   de cette matière de   support,   on   envisage   
 EMI9.4 
 des substances ne réagiseant pas sur les nouveaux eoapowéê, eoeac par exemple l'eau, la gélatine, le laetoae, l'amidon, l'alcool atéarylique, le atéarate de asendelux, le talc,

   des huile* végétalea, des alcool$ benayliquea, des go oj4 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 le   propylène-glycol ,   des polyalcoylèno-glyoola, la   vaseline,   la cholestérine ou d'autres excipients connue. Les   ..répara-   tiens pharmaceutiques pouvant se présenter, par exemple,   &     l'état   do   comprimas    de dragées, de capsules, ou   nous   forss liquide à l'état de solutions, de suspension  ou   d'émulsions.   Le cas   échéants   elles sont   et/OU     renferment   des substances auxiliaires toiles que   de.)   agents de conservation, de   stabilisation,

     des   agentu     mouil-     l&nts   ou émulsifiants, des solubilisants, des   sels   servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles pouvant aussi renfermer d'autres substances thérapeutique-   ment     précieuses.   Les préparations   pharmaceutiques   sont obtenues suivant les   méthodeo   usuelles. 



   L'invention concerne   également    à titre de pro- duite Industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en couvre du procédé défini   ci-dessus .   



   L'invention est décrite plus en détail dans les   exemple*   non-limitatifs qui   suivent,   dans lesquels les températures sont   Indiquée    en   degré*   centigrades*      

 <Desc/Clms Page number 11> 

   EXEMPLE   1 
 EMI11.1 
 A une solution de 6 S de p-dim'ttqlam:l.nCibcnt..3.d6... hydne et 4e 6 g de pyrldyl-0)- oô'tonitrlle dMtt 20 c."1.;$ 1';" méthanol, on ajoute en agitant environ un sPaa c.1t <*>*' .a late âe sodium. Le mélange rêaotio=el ce eol1dlti. mi coure de 5 minutes$ après quoi on le dilue avoc de l'eau. 



  On sépare la matière Bolide par essorage et la lan in l'eau. On obtient ainsi le 3 p-dimôtblcinop!d..  pyyidyl-(9)'-Mrylonitrile de formule 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 qui, après recrietallieation dans de l ttb.8nol aqueux et dans un tàélanst d'acétate d'éthyle et de pentane  tond à 142-143'. 



   EXEMPLE 2 ---------- Tout en agitant, on ajoute par portion* 0,01   mole   
 EMI11.4 
 d'une suspension à 53 % d'hydrure 4* aodium dans de t-thu116 minérale à une solution, refroidie A la glace, de 0,0.1 Noie de p;yridyl¯0)-acêtonitrile dans la dim6tlQ'ltormt'utlidft. 



  Lorsque le   dégagement   d'hydrogène est termine,on   ajoute   au tout une solution de benzène renfermant 0,01 mole de 
 EMI11.5 
 chlorure de p-di=6thylemino-bansylo. On cesse alors de refroidir, agite encore pendant quelques   temps   et   laits*   ensuite reposer à la température ambiante.

   On sépare le 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 précipité   inorganique     par   filtration,   évapore   le filtrat sous pression   réduit*   et ajoute de   l'eau.   On extrait   alors   la   natter    organique avec de   l'éther    lave la solution 
 EMI12.1 
 <tth<r4<t avoe une solution saturée de ehlor=qe da .041- et la sèoho sur Au sulfata anhydre de sodium., Après avoir ivaPOrd à 800, il reste le 3-p.di86thylam1noph'nyl-2-vr1q1- (3..prop.onitr3,is de formule 
 EMI12.2 
 EXEMPLE 3 
 EMI12.3 
 A un* solution de 3 8 de p1rid71-(4)...ao'ton1tri18 dans 15 =3 c1tthl1101 1 95 . on ajoute or. agitant un* solution de 39? g de p.dtm4th71am1no-bensa146h1d.

   dan* 10 CM3 4"thcnol , 95 z On ajout* au tout$ par petites portion*, du ûthanolat. de 80d1W1 solide jusqu'à ce qu'il et fora  un précipité et que le mélange rI&01;1o=81 4n1eue   solide*   On ajoute   alors   de   l'eau,     sépare   la matière   jaune   par filtration et la   cristallisa   dans un mélange d'éthanol 
 EMI12.4 
 et 4' eau. On obtient ainsi le ?-p-diû4thylaainopb*n7Î-2p:rr1411-(4)-aor,1on1tr11. de formule 
 EMI12.5 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 EXEMPLE 4 
 EMI13.1 
 une solution de 2,5 8 de 3-p-nitrophényl-2- pyridyl-(4)-aorylonitrile dans 125 =3 de dioxanne, on ajoute un gramme d'un catalyseur au palladlua (> % de palladium sur du charbon), puis traite sous la pression normale par de l'hydrogène.

   Lorsque la quantité théorique de l'hydrogène a   été   absorbée, on termine   l'hydrogénation    sépare le catalyseur par filtration et   évapore   le filtrat 
 EMI13.2 
 à zoo. On récrintalline la matière jaune solide dans do l'éthanol. On obtient ainsi le 3-p-aNinophenyl-2<-pyridyl- (4)-aorylonitr11e de formule 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 fondant à 224-227 , 
La   matière   de départ peut être préparée comme   suit   : 
 EMI13.5 
 A une solution de de pyridyl"(4)"M<tonitrU< et dt 398 g de p-nitrobenz)tld<hyd< dans de lldthanol à 9> %% on ajoute en agitant, par petites portion*, du  4th*nol*t  de sodium solide Jusqu'à ce que la solution devienne tomie. 



    Pendant   la   réaction   exothermique,,il se forme un   précipité          solide*   On dilue   finalement   le   mélange   avec de   l'eau   et sépare la matière solide par   filtration*     On     obtient     ainsi   i 
 EMI13.6 
 le 3-.p..nitrophdn',-p3rrid,'1()..aorJionixrile qui fond à 199-200* (après reoristallisation dans de 1tbauol'.

Claims

EMI14.1

Royendioationa I." Un procéda de préparation de nouveaux nitrilee, corcctérieê par le fait qu'on fait réagir des pyridyl- acétonitrilea de formule F1-0H-CN, dans laquelle ty rtpré* conte un reste pyridyle, sur un aminobenzald6hyde de formule EMI14.2 dons laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou bien que dans des composée de formule EMI14.3 dans laquelle Py possède la signification indiquée ci- EMI14.4 donmuns et X et T ropr6a ntent de l'hydrogone, ou oyabolieent natale une liaison capbono-o'tpboMt ou que datte un et! de cea oomposée,

on transtorme par réduction le groupe NOg en le groupe aminogène de formule EMI14.5 <Desc/Clms Page number 15> ou bien qu'on fait réagir des solo métalliques des Pyridyl- EMI15.1 goitonitriles Indiquât sur des entera réactifs 4'alooc. uinobeu111qu.. 4e formas EMI15.2 EMI15.3 dans laquelle 11 et R2 possèdent In 81gnlticntlon 1nd1q? ci-dessus, pule..1 on le désire* qu'on 8t\Wr& In doubla liaison aliphatîque dans les Mrylonitriloa obtenu eti, si on le déaires qu'on tj*anafoyM les banca obtenti@:3 'sa. leurs cela ou qu'on transforme les sels obtenue en le!.: base. libres ou en d'autres cela.

Le Présent procédé peut encore aire caractérisé par les pointe suivants : 1) On utilise, comme ester réactif de l'alcool EMI15.4 8JD1nobenzylique. un halogénure ou un estor eu3fonique< 2) On utilise des substances de départ dans EMI15.5 lesquelles le reste pyridyle .et non-8ubBtlu.

3) On utilise des substances de départ 4&n8 1..... quelles P.1 *et le reste pyridyle-(3)6 4) On utilise des substances de départ dons le*. EMI15.6 quelles le groupe U11nogàr;.e de formule EMI15.7 <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 est un poupe am:Ln .066 libre ou un groupe mao- ou d- métbyl. on -6tbTl-minogênet ou bien tramto=e par r4dae- tion un groupe 1102 en un tel groupe 8JD1nOSD'.

9) On utilise des subattaots de départ 4IU lesquelles le poupe aminogène de formule EMI16.2 EMI16.3 #et la groupe asmetn.asnagao, ou 1>1.11 1il'8J18I'CJft18 par réduction un groupe 102 en groupe 41m6th11u1nostne.

6) On part de composés ph6q16. dans lerquiia le poupe am1n06n8 de formule EMI16.4 EMI16.5 ou le groupe 30,2 ne trouve en position par* du rente phényle.

7) On prépare les acr,1on1trl1e. correspondant * 8) On fait réagir le pyridyl-(3)'-Metonitril* sur 1 ,..p-41m'tlamino-beJua14'bJ'd'..

9) On utilise comme substame de d'pen va produit intermédiaire obtenu à un stade queloonqub du pro- cédé et ettestue les phase* encore manquante dudit procédé ou fora* une nuebtence de départ dans les ûonditiont 4e la réaction ou 1 'utilise à l'état de tel, ou bien utilité <Desc/Clms Page number 17> un sminobenzaldéhyde prévu COMMA matière de départ boue la forse d'un dérivé réactif, le cas échéant en présence d'acides.

10) Les composes obtenus par la mise en oeuvre du procède défini sous I.- et 1) à 9).

11) Les nitriles de formule EMI17.1 dans laquelle Py représente un reste pyridyle, X et T représentent de l'hydrogène ou symbolisent ensemble une liaison carbone-carbone, ot R1 et R2 roprésentent de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.

12) Les sels d'addition acides den compo,'. indiquée sous I.-.

13) Les composes de la formule indiquée noue 11), dans laquelle Py représente un reste pyridyle non- substitué ot R1 et R représentent de l'hydrogène, des restée méthyles ou éthyles, et X et Y ont la signification donnée sous 11).

14) Les sels d'addition Roides des compos'. définie nous 13). <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1

15) Les compClI5ÚA des formule indiquées août 11) 9t: 13) dans lesquelles le rroupo aminosène lé trouva EMI18.2 en position para du recto phényle. EMI18.3

16) Las solo d addition arides des compoude indiqués sous 1) .

17) Léo aC171onitrilos des formules indiquées sous 11), 13) ot 15) et leurs sels d'addition aoid8.

18) Le -.p.dimahy3,a.m3.nophGnyi-2pYr.dy.-3j acrylonitrile. EMI18.4

19) Les sols d'addition acides du compote EMI18.5 indique sous 18).

20) Les scia d'addition aotdeo ph,rmaaeutiquexant utilisables des composée indiquée nous Xi.

21) Les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables don composas indiquée 80U8 1?).

22) Les nele d'addition acides pharmacoixtiquement utilisables des compose indiquée noue 19) z3) Los sels d'addition a':idee phanaacoutiquement- utilisables du composé indiqué sous 18). EMI18.6

24) Les nouveaux composée décrits dans les exemples* <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 25) Len pr,j!H:r 1\o:tone h,fi^:lxcte yenfiist 4cnjoizrtnm avec une ,.a!..,o do ouport pharnmctm lgu6) des C.i.i.iiit)^41j Il:'\ peiu'o Uc- .)tl),: indiquas aouo 11), "1\), '5!" 17) et 18), ou dea :i"3.±' 'Pl:al"!:ac(>u\:iq0t'.ont utilisable. 1'\... EMI19.2 dite composai!