BE571366A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne un procédé de préparation de 1-(ss- 
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 dêthaino-éthgl)2-(phalogénobenzyl)-benziidazoes de formule 
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 et de leurs sels. L'invention concerne notamment les composés dans lesquels   "hal"   représente un atome de chlore. 



   Les nouveaux composés possèdent de bonnes propriétés analgésiques et peuvent, par suite, être utilisés comme médicaments. 



   Les nouveaux benzimidazoles sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Un mode opératoire consiste, par exemple, à'introduire directe- 
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 ment ou en plusieurs stades le reste 6-diéthylamino-éthyle dans la position 1 àe.,2-p-halogénobenzyl-benzimiàazoles"C'est ainsi qu'on peut faire réagir, des 2-p-halogénobenzyl-benzimidazoles sur un ester réactif d'un alcool de formule   HO-CH2-CH2-R   où R représente le groupe diéthylaminogène ou un reste transformable en un tel groupe, par exemple un   hydroxyle,'et   dans les composés obtenus   compor-   
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 tant un reste transformable en un groupe diéthylaminogène, transformer ledit reste en un tel groupe,

   un hydroxyle par exemple par chloruration et réaction subséquente sur de la   diéthylamine.   Des esters réactifs sont notamment ceux d' acides inorganiques ou organiques forts comme ceux des hydracides halogénés ou d'acides   sulfoniques   organiques comme l'acide p-toluène-sulfonique.

   L'introduc- tion est, de préférence, effectuée en présence d'agents de condensation, notam- 
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 ment de ceux capables de former avec les 2-p-halogénobenzyl-benzimidaoes des sels métalliques, comme les métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple le sodium, le lithium, le calcium, leurs amidures, hydrures, composés   hydrocar-   bonés ou alcoolates, par exemple   l'amidure   de sodium, l'hydrure de sodium, le   butyl-lithium,.le   phényl-potassium, le phényl-lithium, le butylate tertiaire de potassium ou   l'amylate   tertiaire de potassium, ou en utilisant les sels métal- liques préalablement formés des benzimidazoles. 



   Un autre procédé de préparation des nouveaux composés consiste, en 
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 partant d'une o-(R'-NH)-anilime ou de ses dérivés substitués à l'azote de manière correspondante, , former par oyclisation l'anneau benzimidazolique substitué en position 2 par le groupe p halognénobeny.e R' représentant, dans la formule ci-dessus, le groupe (3-diêthyl,a,n.noêthyle ou un reste transformable en ce groupe, par exemple le groupe ss-hydroxyéthyle.

   Le reste transformable en groupe   -diéthyl-   amino-éthyle est alors transformé ultérieurement en ce groupe, dans le cas du groupe ss-hydroxyéthyle par exemple par chloruration et réaction subséquente sur de la   diéthylamine.   C'est ainsi qu'on peut par exemple cycliser directement ou 
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 en plusieurs stades de l'o-(-diéthy1amino-éthYlamino)-aniline avec de l'acide p-ohlorophénylacétique ou ses dérivés réactifs fonctionnels, notamment ses esters avec aes alcools ou des imino-éthers pouvant être facilement scindés. 



   Une autre forme d'exécution du procédé consiste, par exemple par remplacement d'un groupe aminogène, à introduire un atome d'halogène dans la 
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 position para du reste benzyle d'unt I-(-diéthylam.no-êthyl)-2rbezzyl-imidazole. 



   Les réactions conformes au procédé sont effectuées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, si c'est nécessaire à chaud, à l'aire libre ou en vase clos sous pression. 

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   Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux composés sous la forme des bases libres ou de leurs sels. A partir des   sels,'on   peut,   d'une   manière connue en elle-même, obtenir les bases libres. A partir de ces dernières, on peut, par réaction sur des acides appropriés à la formation de sels thérapeu- tiquement utilisables, obtenir des'sels, par exemple ceux des hydracides halogé- nés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, malonique, succinique, malique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique,   hydroxy-éthyane-sulfonique,,   benzène- ou toluène-sulfonique, ou d'acides thérapeutiquement actifs. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues sui- vant des méthodes connues en elles-mêmes. 



   L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquel- les on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé. 



   Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application   entérale,   paren- térale ou topique.

   Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme-par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène- glycols, la vaseline, la   cholestérine   ou d'autres excipients connus, Les prépara- tions pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple,- à l'état de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons.

   Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. 



   L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en   détàil   dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi-, grades. 



   Exemple 1 
Dans 100 cm3 de chloroforme, on dissout à l'état brut le chlorhydrate d'imino-éther préparé d'une manière usuelle à partir de 15,2 g de cyanure de p-   chlorobenzyle   et de 5,8 cm3 d'éthanol absolu en solution dans 100 cm3 de chloro- forme absolu, en faisant passer à -10  du gaz chlorhydrique sec,puis fait bouillir le tout pendant 14 heures à reflux avec 20,7 g d'o-(ss-diéthylamino-éthyl-amino)- aniline. On évapore le chloroforme, reprend le résidu dans de l'acide   ohlorhy-   drique binormal, extrait à l'éther et alcalinise la solution chlorhydrique à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque. On extrait ensuite avec du chloro- forme, lave l'extrait avec une solution de carbonate de sodium, le sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore.

   On obtient ainsi le 1-(ss-diéthylamino-éthyl)- 2-(p-chlorobenzyl)-benzimidazole qui, après cristallisation dans l'éther, fond à   79-80 .   



   Son chlorhydrate, obtenu en ajoutant une solution alcoolique d'acide chlorhydrique à une solution alcoolique de la base, en concentrant la solution et en cristallisant dans un mélange d'alcool et d'acétone, peut être obtenu sous deux formes fondant, respectivement, à   185-187    et 199-200 . L'oxalate acide, préparé à partir de quantités équivalentes de l'acide oxalique et de la base, par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone, fond à 

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 184-186 . 



   Exemple 2 
Dans une suspension agitée de 122 g de 2-(p-chlorobenzyl)-benzimida- zole dans 1,0 litre de   diozane   absolu, on introduit par portions 24 g d'amidure de sodium pulvérisé et fait ensuite bouillir à reflux jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler de dégagement   d'ammoniac.   On ajoute ensuite lentement goutte à goutte, à   60-70 ,   81 g de chlorure de ss-diéthylamino-éthyle et continue d'agiter pendant 12 heures à la même température. En ajoutant de l'alcool goutte à goutte, on détruit l'amidure de sodium qui reste, évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide, reprend dans de l'acide chlorhydrique pentanormal, extrait avec de l'éther, alcalinise la solution chlorhydrique avec une solution aqueuse d'ammo- niaque et extrait avec du chloroforme.

   Après avoir lavé l'extrait   chloroformique'   avec une solution de carbonate de sodium, on le sèche avec du sulfate de magné- sium et l'évapore. On obtient ainsi le 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-2-(p-chloroben- zyl)-benzimidazole décrit dans l'exemple 1, que   l'on   cristallise dans l'éther. 



   Le 2-(p-chlorobenzyl)-benzimidazole utilisé comme substance de dé- part peut être obtenu comme suit : 
Dans un ballon rond équipé d'un réfrigérant descendant, on chauffe, à   180-200 ,   108 g   d'o-phénylène-diamine   et 170 g d'acide p-chlorophénylacétique jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau qui soit éliminée.par distillation. A la masse fondue chaude obtenue, on ajoute de l'éther monoéthylique de l'éthylène- glycol, refroidit, essore le précipité et le lave à l'êthanol. On obtient ainsi le 2-(p-chlorobenzyl)-benzimidazole sous la forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 191-192 .    



  @ Exemple 3    
A   -la ,   on sature de gaz chlorhydrique sec 8,1 g de cyanure de p-nitrobenzyle dans 100 cm3 de chloroforme et 2,9 cm3 d'alcool absolu, laisse reposer pendant 40 heures à 25 , ajoute ensuite goutte à goutte 10,3 g d'o-(ss- diéthylamino-éthylamino)-aniline et continue de faire bouillir pendant 14 heures en agitant. On évapore le chloroforme reprend le résidu dans de l'acide chlorhy- drique dilué, extrait à l'éther et alcalinise la solution chlorhydrique avec une solution aqueuse   d'ammoniaque.   On extrait ensuite au chloroforme, lave l'extrait avec une solution de carbonate de sodium et évapore après avoir séché avec du sulfate de magnésium.

   Le 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-2-(p-nitrobenzyl)-benzimidazole obtenu fond, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, à   61-65 ,   le dichlorhydrate à 189-190 . 



    @   Sous atmosphère d'hydrogène et en présence d'un catalyseur au palla- dium, on secoue 1,3 g du chlorhydrate ci-dessus dans 50 cm3 d'alcool jusqu'à absorption de 3 équivalents d'hydrogène; ensuite, on filtre, évapore et isole dans un mélange d'alcool et d'acétone--le dichlorhydrate du 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-   2-(p-amino-benzyl)-benzimidazole   fondant à 290-292 . 



   Dans 0,85 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 0,5 cm3 d'eau, on dissout   0,74   g de dichlorhydrate de 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-2-(p-amino-benzyl)- benzimidazole et diazote à 0  en ajoutant goutte   à.goutte   140 mg de nitrite de sodium dans 1,0 cm3 d'eau.

   Le sel de diazonium ainsi obtenu est, tout en agitant, ajouté goutte à goutte dans une solution de 0,22 gramme de chlorure cuivreux dans   1,5   cm3 d'acide chlorhydrique concentré à   50-60 .   Après addition de   2 cm3   d'acide chlorhydrique concentré, on secoue encore pendant une demi-heure à 60 , alcalini- se ensuite avec une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait à l'éther et évapore l'extrait après l'avoir lavé avec une solution aqueuse d'ammoniaque et avec une solution de carbonate de sodium, puis l'avoir séché sur du sulfate de magnésium. 



  Dans l'éther, il cristallise le 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-2-(p-chlorobenzyl)- benzimidazole d'un point de fusion de   79-80 ,  

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1. Un procédé de préparation de nouveaux benzimidazoles, caractérisé par les points suivants : 1) On introduit directement ou en plusieurs stades le reste ss- EMI4.1 diéthylamino-éthyle dans la position 1 de 2-p-halogénobenzyl"-benzimidazoles.

   2) En partant d'une o-(R'-NH)-aniline ou de ses dérivés substitués à l'azote de manière correspondante, on forme par cyclisation l'anneau benzimi- dazolique substitué par le groupe p-halegénobenzyle, R' représentant le groupe p-diéthylamino-éthyle ou un reste transformable en ce groupe, et dans les composés EMI4.2 obtenus qui comportent un reste transformable en groupe -diéthylamin0-éthyle, on transforme ledit reste en un tel groupe.

   3) Dans des l-(p-diétbylamino-éthyl)-2-benzylbenzimidazeles, en introduit un atome d'halogène dans la position para du reste benzyle.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : a) On fait réagir des 2-p-halogénobenzyl-benzimidazoles sur un ester réactif d'un alcool de formule HO-CH2-CH2-R où R représente le groupe diéthylaminogène ou un reste transformable en un tel groupe, et dans les composés obtenus qui comportent un reste transformable en groupe diéthylaminogène, en transforme ledit reste en un tel groupe. b) On fait réagir des 2-(p-halogéno-benzyl)-benzimidazoles sur du EMI4.3 chlorure de 3mdïêthyladn8êtbyl e. c) On cyclise directement ou en plusieurs stades de l'o-(ss-diéthyl- amino-éthylamino)-aniline avec de l'acide p-halogénaphénylacétique ou ses dérivés réactifs fonctionnels.

   d) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit précédé.

   Il. A titre de produits industriels nouveaux : 4) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. EMI4.4

   5) Les l-(p-diéthylamino-éthyl)-2-(p-halogénobenzyl)-benzimidaz@les de formule EMI4.5 et leurs sels. EMI4.6 6) Le 1-(a-diéthylamino-éthyl)-2-(p-chlorobenzyl)-benzimidazole. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 7) Le chlorhydrate du 1T(diéthyamino-éthyl)-2-(pohorobenzy)- benimidazole.