BE582263A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Nouveau dérivé de morphine et procédé pour sa préparation.
La présente invention est relative à un nouveau dérivé
EMI1.1
de morphine, à savoir la 6-.cétyl-7,8-dihydro-3-éthyl norphine de formule:
EMI1.2
dans laquelle: R1 = C2H5-
EMI1.3
et R2 = CH3 CO-
<Desc/Clms Page number 2>
Cette substance, tout en étant très peu toxique, est un calmant pour la toux d'une efficacité étonnante.
On sait que la codéine, l'éthyl- morphine et la propyl- morphine ont la propriété de calmer la toux. Si, parmi les dérivés hydrogénés, la dihydrocodéine et la dihydroéthyl- morphine posaè- dent la même propriété, par contre aucune publication ne fait d'ef- fet analogue en ce qui concerne les dérivés acylés des composés dihydrogénés.
En étudiant les propriétés des composés dihydrogénés acylés de la codéine et de ses homologues, on a constaté avec surprise que l'acétyl- dihydro- éthyl- morphine est, en tant que calmant pour la toux, le plus efficace de tous les composés homolo- gues, aussi bien du groupe des éthers que du groupe des esters.
Ceci résulte clairement de l'examen comparatif des ré- sultats ci-après d'expériences faites dans les mêmes conditions, avec les homologues immédiatement supérieurs et inférieurs de la substance préparée selon l'invention.
Chez des chats en légère narcose résultant de l'injec- tion intrapéritonéale de 50 mg/kg d'une solution hydro- glycérino-
EMI2.1
alcoolique à 10% d'isopropylalwlbarbiturate de diétnylamine (solu- tion connue sous la marque "NUMAL"0 on a provoqué électriquement, selon la méthode bomenjoz, une irritation produisant une quinte de toux et on a comparé ensuite les effets calmants exercés sur ces animaux (effets exprimés en pourcentage de ces derniers) d'une do- se de 0,5 mg/kg des différentes substances utilisées pour ces expériences.
EMI2.2
<tb> substance <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> sans <SEP> toux <SEP> toux
<tb>
<tb> modifi- <SEP> réduite <SEP> supprimée
<tb>
<tb> tion
<tb>
EMI2.3
1 CH3 CH3.C0- - 50 50 2 C2H5 CH3.C0- - - 100 3 c3 a7 CH3.
Co- 100 fi 50 ¯0 2 -li 5 C2C.H57 C2H5.CQ- 50 50 -
<Desc/Clms Page number 3>
Ce n'est donc qu'avec la substance 2, préparée selon l'invention, qu'un succès complet est obtenu chez la totalité des animaux ex- périmentés, alors que les autres composés administrés dans les mêmes conditions, bien qu'affaiblissant nettement la toux, ne la suppriment entièrement, au plus, que chez la moitié des animaux traités.
Conformément à l'invention, on prépare ce nouveau pro- duit, soit par acétylation de la dihydro- éthyl- morphine, soit par hydrogénation de la 6-acétyl-3-éthyl-morphine. La 6-acétyl-7,8- dihydro-3-éthyl-morphine, obtenue par le procédé selon l'invention, est une poudre cristalline incolore ayant son point de fusion com- pris entre 138 et 140 , et présentant une polarisation rotatoire [a]=- 95 (en solution à 1% dans l'alcool). Elle est inodore et pratiquement sans saveur. Sa solution dans l'acide sulphurique concentré prend, après addition d'une goutte d'acide nitrique, une teinte orangée. Avec les acides tartriques elle forme, dans l'étha- nol, un bitartrate très peu soluble qui peut être utilisé avantage- sement pour la purification ae la substance.
Lessels peuvent être préparés de la manière suivante: On dissout, dans l'éthanol chaud, la 6- acétyl-7,8-dihydro-3- éthyl morphine, puis on filtre la solution obtenue et on mélange le filtrat avec l'acide dont on désire obtenir le sel, jusqu'à ce que soit atteint le pH4. Par refroidissement et évaporation, le sel en question se sépare du mélange. Après un repos de plusieurs heures, le sel est filtré xous vide poussé, lavé avec un peu a'é- thanol et séché sous vide à une température de 40 à 50 .
On a ain- si préparé, ci-après, de la 6- acétyl- dihydro-3- éthyl- morphine:
EMI3.1
<tb> chlorhydrate <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 239
<tb>
<tb> bromhydrate <SEP> " <SEP> " <SEP> 234- <SEP> 235
<tb>
<tb> bitartrate <SEP> " <SEP> " <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 182 <SEP>
<tb>
<tb> phosphate <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 225
<tb>
<tb> perchlorate <SEP> " <SEP> " <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 200 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EXEMPLE 1.- On dissout,dans 160 g d'anhydride acétique, 79 g de 7,8-dihydroéthyl morphine (obtenue à partir de 100 g de chlorhydra- te d'éthyl morphine par hydrogénation catalytique en présence d'oxy- de de platine) et chauffe, à 100 durant deux heures, la solution obtenue.
On la laisse reposer pendant la nuit, on y ajoute ensuite 500 cm3 d'eau, on porte la solution claire au pH 7 avec de l'am- moniaque et on la filtre sur du charbon. On précipite la base li- bre, par une lente addition d'ammoniaque, on filtre sous vide la substance cristalline, puis on la lave avec de l'eau et sèche sous vide à 50 @ Le produit, qui a une teinte légèrement jaunâtre, est dissous à chaud dans 600 cm3 d'éthanol et mélangé à une solution chaude de 55 g d'acide %trique dans 170 cm3 d'éthanol. Le bitar- trate, qui se sépare sous forme de cristaux à la température d'é- bullition, est filtré sous vide, une fois refroidi, et est soigneu- sement lavé avec de l'éthanol.
Après séchage, on dissout le bitar- trate dans 120 cm3d'eau, et on ajoute de l'ammoniaque à la solu- tion jusqu'à la porter au pH 7; ensuite, on la filtre sur du char- bon et on sépare la base libre par addition lente d'ammoniaque.
Le rendement est de 86,5, soit 96,6% du rendement théorique. Le point de fusion se situe entre 138 et 140 .
EXEMPLE 2.- On hydrogène catalytiquement à une température com- prise entre 20 et 60 , en présence de 0,25 g d'oxyde de platine, dans 500 cm3 de méthanol, 90 g de 6-acétyl-3-éthyl- morphine (ob- tenue par acétylation avec de l'anhydride acétique de 80 g d'éthyl- morphine). Après élimination du cataclyseur et élimination partiel- le du solvant, le produit se sépare sous forme de cristaux. On re- cristallise la base dans l'éthanol. Point de fusion = 138 -140 .
Après filtration sous vide, lavage avec de l'eau et séchage on ob- tient 81,5 g de 6- acétyl- 7,8- dihydro-3- éthyl- morphine.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 3.- Préparation de comprimes.
EMI5.1
<tb> bitartrate <SEP> de <SEP> 6-acétyl- <SEP> 7,8 <SEP> - <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> éthyl <SEP> - <SEP> morphine <SEP> 45 <SEP> mg.
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 105 <SEP> mg
<tb>
<tb> aérosil <SEP> 19 <SEP> mg
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Poids <SEP> d'un <SEP> comprimé <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> @
<tb>
Teneur en bitartrate de 6- acétyl- dihydro- 3 -éthyl-morphine:
45 EXEMPLE 4. 0 Préparation d'un sirop pectoral contre la toux*
EMI5.2
<tb> bitartrate <SEP> de <SEP> 6- <SEP> acétyl- <SEP> 7,8 <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> éthyl <SEP> - <SEP> morphine. <SEP> 0,30 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb>
<tb> extrait <SEP> d'arome <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb>
<tb> alcool <SEP> à <SEP> 96% <SEP> 3,00 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharine <SEP> blanche <SEP> cristallisée <SEP> 52,00 <SEP> g
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100,00 <SEP> g
<tb>
1 dose = contenu d'une cuillère à café = environ 5 g, contient 15 mg de bitartrate de 6-acétyl-dihydro-3-éthyl- morphine.
EXEMPLE 5.- Préparation de gouttes contre la toux. bitartrate de 6-acétvl 7.8 -dihvdro- 3- éthvl-
EMI5.3
<tb> morphine <SEP> 2,00 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> nitrique <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb> extrait <SEP> d'arome <SEP> 10,00g
<tb>
<tb> alcool <SEP> à <SEP> 96% <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb>
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharine <SEP> blanche <SEP> cristallisée <SEP> 30,00 <SEP> g
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100,00 <SEP> g <SEP>
<tb>
1 dose = 10 à 20 gouttes = environ 10- 20 mg @e bitartrate de 6- acétyl- hydro- 3, éthyl- morphine.
Claims (1)
- REVENDICATIONS.1) Nouveau dérivé de la morphine calmant la toux, constitué par la 6- acétyl- 7,8 dihydro- 3- éthyl-morphine ayant la formule: EMI6.1 et de ses sels.2) Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ca- EMI6.2 ractérisé par le fait qu'on acétyle la dihydro-3-éthyl-morphine.3) Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé par la fait qu'on hydrogène catalytiquement la 6-acétyl- 3-éthyl- morphine.4) Procédé selon les revendications 2 ou 3 caractérisé par le EMI6.3 fait que la 6- acétyl- 7,8 - dihydro- 3-6thyl-morphine est puri- fiée en passant par son bitartrate peu soluble.5) Nouveau dérivé de la morphine constitué par un sel de la EMI6.4 6-acétyl-7y8-dihydro-3-éthyl -morphine.6) Procédé de préparation au composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on traite par l'acide correspondant la EMI6.5 6-acétyl-7,8-dihydro-3-éthyl-morphine.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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