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Nouveau dérivé de morphine et procédé pour sa préparation.
La présente invention est relative à un nouveau dérivé
EMI1.1
de morphine, à savoir la 6-.cétyl-7,8-dihydro-3-éthyl norphine de formule:
EMI1.2
dans laquelle: R1 = C2H5-
EMI1.3
et R2 = CH3 CO-
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Cette substance, tout en étant très peu toxique, est un calmant pour la toux d'une efficacité étonnante.
On sait que la codéine, l'éthyl- morphine et la propyl- morphine ont la propriété de calmer la toux. Si, parmi les dérivés hydrogénés, la dihydrocodéine et la dihydroéthyl- morphine posaè- dent la même propriété, par contre aucune publication ne fait d'ef- fet analogue en ce qui concerne les dérivés acylés des composés dihydrogénés.
En étudiant les propriétés des composés dihydrogénés acylés de la codéine et de ses homologues, on a constaté avec surprise que l'acétyl- dihydro- éthyl- morphine est, en tant que calmant pour la toux, le plus efficace de tous les composés homolo- gues, aussi bien du groupe des éthers que du groupe des esters.
Ceci résulte clairement de l'examen comparatif des ré- sultats ci-après d'expériences faites dans les mêmes conditions, avec les homologues immédiatement supérieurs et inférieurs de la substance préparée selon l'invention.
Chez des chats en légère narcose résultant de l'injec- tion intrapéritonéale de 50 mg/kg d'une solution hydro- glycérino-
EMI2.1
alcoolique à 10% d'isopropylalwlbarbiturate de diétnylamine (solu- tion connue sous la marque "NUMAL"0 on a provoqué électriquement, selon la méthode bomenjoz, une irritation produisant une quinte de toux et on a comparé ensuite les effets calmants exercés sur ces animaux (effets exprimés en pourcentage de ces derniers) d'une do- se de 0,5 mg/kg des différentes substances utilisées pour ces expériences.
EMI2.2
<tb> substance <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> sans <SEP> toux <SEP> toux
<tb>
<tb> modifi- <SEP> réduite <SEP> supprimée
<tb>
<tb> tion
<tb>
EMI2.3
1 CH3 CH3.C0- - 50 50 2 C2H5 CH3.C0- - - 100 3 c3 a7 CH3.
Co- 100 fi 50 ¯0 2 -li 5 C2C.H57 C2H5.CQ- 50 50 -
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Ce n'est donc qu'avec la substance 2, préparée selon l'invention, qu'un succès complet est obtenu chez la totalité des animaux ex- périmentés, alors que les autres composés administrés dans les mêmes conditions, bien qu'affaiblissant nettement la toux, ne la suppriment entièrement, au plus, que chez la moitié des animaux traités.
Conformément à l'invention, on prépare ce nouveau pro- duit, soit par acétylation de la dihydro- éthyl- morphine, soit par hydrogénation de la 6-acétyl-3-éthyl-morphine. La 6-acétyl-7,8- dihydro-3-éthyl-morphine, obtenue par le procédé selon l'invention, est une poudre cristalline incolore ayant son point de fusion com- pris entre 138 et 140 , et présentant une polarisation rotatoire [a]=- 95 (en solution à 1% dans l'alcool). Elle est inodore et pratiquement sans saveur. Sa solution dans l'acide sulphurique concentré prend, après addition d'une goutte d'acide nitrique, une teinte orangée. Avec les acides tartriques elle forme, dans l'étha- nol, un bitartrate très peu soluble qui peut être utilisé avantage- sement pour la purification ae la substance.
Lessels peuvent être préparés de la manière suivante: On dissout, dans l'éthanol chaud, la 6- acétyl-7,8-dihydro-3- éthyl morphine, puis on filtre la solution obtenue et on mélange le filtrat avec l'acide dont on désire obtenir le sel, jusqu'à ce que soit atteint le pH4. Par refroidissement et évaporation, le sel en question se sépare du mélange. Après un repos de plusieurs heures, le sel est filtré xous vide poussé, lavé avec un peu a'é- thanol et séché sous vide à une température de 40 à 50 .
On a ain- si préparé, ci-après, de la 6- acétyl- dihydro-3- éthyl- morphine:
EMI3.1
<tb> chlorhydrate <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 239
<tb>
<tb> bromhydrate <SEP> " <SEP> " <SEP> 234- <SEP> 235
<tb>
<tb> bitartrate <SEP> " <SEP> " <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 182 <SEP>
<tb>
<tb> phosphate <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 225
<tb>
<tb> perchlorate <SEP> " <SEP> " <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 200 <SEP>
<tb>
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EXEMPLE 1.- On dissout,dans 160 g d'anhydride acétique, 79 g de 7,8-dihydroéthyl morphine (obtenue à partir de 100 g de chlorhydra- te d'éthyl morphine par hydrogénation catalytique en présence d'oxy- de de platine) et chauffe, à 100 durant deux heures, la solution obtenue.
On la laisse reposer pendant la nuit, on y ajoute ensuite 500 cm3 d'eau, on porte la solution claire au pH 7 avec de l'am- moniaque et on la filtre sur du charbon. On précipite la base li- bre, par une lente addition d'ammoniaque, on filtre sous vide la substance cristalline, puis on la lave avec de l'eau et sèche sous vide à 50 @ Le produit, qui a une teinte légèrement jaunâtre, est dissous à chaud dans 600 cm3 d'éthanol et mélangé à une solution chaude de 55 g d'acide %trique dans 170 cm3 d'éthanol. Le bitar- trate, qui se sépare sous forme de cristaux à la température d'é- bullition, est filtré sous vide, une fois refroidi, et est soigneu- sement lavé avec de l'éthanol.
Après séchage, on dissout le bitar- trate dans 120 cm3d'eau, et on ajoute de l'ammoniaque à la solu- tion jusqu'à la porter au pH 7; ensuite, on la filtre sur du char- bon et on sépare la base libre par addition lente d'ammoniaque.
Le rendement est de 86,5, soit 96,6% du rendement théorique. Le point de fusion se situe entre 138 et 140 .
EXEMPLE 2.- On hydrogène catalytiquement à une température com- prise entre 20 et 60 , en présence de 0,25 g d'oxyde de platine, dans 500 cm3 de méthanol, 90 g de 6-acétyl-3-éthyl- morphine (ob- tenue par acétylation avec de l'anhydride acétique de 80 g d'éthyl- morphine). Après élimination du cataclyseur et élimination partiel- le du solvant, le produit se sépare sous forme de cristaux. On re- cristallise la base dans l'éthanol. Point de fusion = 138 -140 .
Après filtration sous vide, lavage avec de l'eau et séchage on ob- tient 81,5 g de 6- acétyl- 7,8- dihydro-3- éthyl- morphine.
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EXEMPLE 3.- Préparation de comprimes.
EMI5.1
<tb> bitartrate <SEP> de <SEP> 6-acétyl- <SEP> 7,8 <SEP> - <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> éthyl <SEP> - <SEP> morphine <SEP> 45 <SEP> mg.
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 105 <SEP> mg
<tb>
<tb> aérosil <SEP> 19 <SEP> mg
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Poids <SEP> d'un <SEP> comprimé <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> @
<tb>
Teneur en bitartrate de 6- acétyl- dihydro- 3 -éthyl-morphine:
45 EXEMPLE 4. 0 Préparation d'un sirop pectoral contre la toux*
EMI5.2
<tb> bitartrate <SEP> de <SEP> 6- <SEP> acétyl- <SEP> 7,8 <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> éthyl <SEP> - <SEP> morphine. <SEP> 0,30 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb>
<tb> extrait <SEP> d'arome <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb>
<tb> alcool <SEP> à <SEP> 96% <SEP> 3,00 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharine <SEP> blanche <SEP> cristallisée <SEP> 52,00 <SEP> g
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100,00 <SEP> g
<tb>
1 dose = contenu d'une cuillère à café = environ 5 g, contient 15 mg de bitartrate de 6-acétyl-dihydro-3-éthyl- morphine.
EXEMPLE 5.- Préparation de gouttes contre la toux. bitartrate de 6-acétvl 7.8 -dihvdro- 3- éthvl-
EMI5.3
<tb> morphine <SEP> 2,00 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> nitrique <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb> extrait <SEP> d'arome <SEP> 10,00g
<tb>
<tb> alcool <SEP> à <SEP> 96% <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb>
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharine <SEP> blanche <SEP> cristallisée <SEP> 30,00 <SEP> g
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100,00 <SEP> g <SEP>
<tb>
1 dose = 10 à 20 gouttes = environ 10- 20 mg @e bitartrate de 6- acétyl- hydro- 3, éthyl- morphine.
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New derivative of morphine and process for its preparation.
The present invention relates to a new derivative
EMI1.1
morphine, namely 6-.cetyl-7,8-dihydro-3-ethyl norphine of formula:
EMI1.2
where: R1 = C2H5-
EMI1.3
and R2 = CH3 CO-
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This substance, while being very low in toxicity, is an amazingly effective cough reliever.
It is known that codeine, ethylmorphine and propylmorphine have the property of calming coughs. If, among the hydrogenated derivatives, dihydrocodeine and dihydroethylmorphine have the same property, on the other hand no publication has a similar effect as regards the acylated derivatives of dihydrogenated compounds.
On studying the properties of the acylated dihydrogen compounds of codeine and its homologues, it was surprisingly found that acetyl-dihydro-ethyl-morphine is, as a cough reliever, the most effective of all homologous compounds. gues, both from the group of ethers and from the group of esters.
This clearly results from the comparative examination of the results below of experiments carried out under the same conditions, with the immediately upper and lower homologs of the substance prepared according to the invention.
In cats suffering from mild narcosis resulting from the intraperitoneal injection of 50 mg / kg of a hydroglycerin solution.
EMI2.1
alcoholic 10% diethylamine isopropylalwlbarbiturate (solution known under the trademark "NUMAL" 0 an irritation produced by the bomenjoz method was produced electrically and then the calming effects exerted on these animals were compared. (effects expressed as a percentage of the latter) at a dose of 0.5 mg / kg of the various substances used for these experiments.
EMI2.2
<tb> substance <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> without <SEP> cough <SEP> cough
<tb>
<tb> modified- <SEP> reduced <SEP> removed
<tb>
<tb> tion
<tb>
EMI2.3
1 CH3 CH3.C0- - 50 50 2 C2H5 CH3.C0- - - 100 3 c3 a7 CH3.
Co- 100 fi 50 ¯0 2 -li 5 C2C.H57 C2H5.CQ- 50 50 -
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It is therefore only with substance 2, prepared according to the invention, that complete success is obtained in all of the animals tested, while the other compounds administered under the same conditions, although clearly weakening. cough, only completely suppressed, at most, in half of the treated animals.
In accordance with the invention, this new product is prepared either by acetylation of dihydro-ethylmorphine or by hydrogenation of 6-acetyl-3-ethyl-morphine. 6-acetyl-7,8-dihydro-3-ethyl-morphine, obtained by the process according to the invention, is a colorless crystalline powder having its melting point between 138 and 140, and exhibiting a rotary polarization [ a] = - 95 (as a 1% solution in alcohol). It is odorless and virtually tasteless. Its solution in concentrated sulfuric acid takes, after addition of a drop of nitric acid, an orange tint. With tartaric acids it forms, in ethanol, a very poorly soluble bitartrate which can be used to advantage for the purification of the substance.
The salts can be prepared as follows: 6-acetyl-7,8-dihydro-3-ethyl morphine is dissolved in hot ethanol, then the solution obtained is filtered and the filtrate is mixed with the acid in which it is desired to obtain the salt, until the pH4 is reached. By cooling and evaporation, the salt in question separates from the mixture. After standing for several hours, the salt is filtered off under a high vacuum, washed with a little ethanol and dried under vacuum at a temperature of 40 to 50.
6-acetyl-dihydro-3-ethyl-morphine was thus prepared below:
EMI3.1
<tb> hydrochloride <SEP> melting point <SEP> <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 239
<tb>
<tb> hydrobromide <SEP> "<SEP>" <SEP> 234- <SEP> 235
<tb>
<tb> bitartrate <SEP> "<SEP>" <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 182 <SEP>
<tb>
<tb> phosphate <SEP> "<SEP>" <SEP> "<SEP> 225
<tb>
<tb> perchlorate <SEP> "<SEP>" <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 200 <SEP>
<tb>
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EXAMPLE 1. 79 g of 7,8-dihydroethyl morphine (obtained from 100 g of ethyl morphine hydrochloride by catalytic hydrogenation in the presence of deoxide) are dissolved in 160 g of acetic anhydride. platinum) and heat the solution obtained at 100 for two hours.
It is left to stand overnight, then 500 cc of water is added to it, the clear solution is brought to pH 7 with ammonia and filtered through charcoal. The free base is precipitated by a slow addition of ammonia, the crystalline substance is filtered off under vacuum, then washed with water and dried in vacuo at 50%. The product, which has a slightly yellowish tint. is dissolved hot in 600 cm3 of ethanol and mixed with a hot solution of 55 g of% tric acid in 170 cm3 of ethanol. The bitartrate, which separates out as crystals at the boiling temperature, is filtered off in vacuo, when cooled, and is washed thoroughly with ethanol.
After drying, the bitartrate is dissolved in 120 cc of water, and ammonia is added to the solution until it reaches pH 7; then it is filtered through charcoal and the free base is separated by the slow addition of ammonia.
The yield is 86.5, or 96.6% of the theoretical yield. The melting point is between 138 and 140.
EXAMPLE 2.- Catalytically hydrogenated at a temperature between 20 and 60, in the presence of 0.25 g of platinum oxide, in 500 cm3 of methanol, 90 g of 6-acetyl-3-ethylmorphine ( obtained by acetylation with acetic anhydride of 80 g of ethylmorphine). After removal of the catalyst and partial removal of the solvent, the product separates out in the form of crystals. The base is recrystallized from ethanol. Melting point = 138 -140.
After filtration under vacuum, washing with water and drying, 81.5 g of 6-acetyl-7,8-dihydro-3-ethyl-morphine are obtained.
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EXAMPLE 3. Preparation of tablets.
EMI5.1
<tb> bitartrate <SEP> of <SEP> 6-acetyl- <SEP> 7,8 <SEP> - <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> ethyl <SEP> - <SEP> morphine <SEP> 45 <SEP> mg.
<tb>
<tb> starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 105 <SEP> mg
<tb>
<tb> aerosil <SEP> 19 <SEP> mg
<tb>
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Weight <SEP> of a <SEP> tablet <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> @
<tb>
6- acetyl- dihydro- 3-ethyl-morphine bitartrate content:
45 EXAMPLE 4. 0 Preparation of a chest syrup against cough *
EMI5.2
<tb> bitartrate <SEP> of <SEP> 6- <SEP> acetyl- <SEP> 7,8 <SEP> dihydro-
<tb> 3- <SEP> ethyl <SEP> - <SEP> morphine. <SEP> 0.30 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> 0.20 <SEP> g
<tb>
<tb> aroma extract <SEP> <SEP> 5.00 <SEP> g
<tb>
<tb> alcohol <SEP> to <SEP> 96% <SEP> 3.00 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharin <SEP> white <SEP> crystallized <SEP> 52.00 <SEP> g
<tb>
<tb> distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> complete <SEP> to <SEP> 100.00 <SEP> g
<tb>
1 dose = contents of one teaspoon = approx. 5 g, contains 15 mg of 6-acetyl-dihydro-3-ethyl-morphine bitartrate.
EXAMPLE 5. Preparation of cough drops. 6-acetvl bitartrate 7.8 -dihvdro- 3- ethvl-
EMI5.3
<tb> morphine <SEP> 2.00 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> nitric acid <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb> extract <SEP> of aroma <SEP> 10.00g
<tb>
<tb> alcohol <SEP> to <SEP> 96% <SEP> 10.00 <SEP> g
<tb>
<tb> sodium <SEP> benzoate <SEP> <SEP> 0.4 <SEP> g
<tb>
<tb> saccharin <SEP> white <SEP> crystallized <SEP> 30.00 <SEP> g
<tb>
<tb> distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> complete <SEP> to <SEP> 100.00 <SEP> g <SEP>
<tb>
1 dose = 10 to 20 drops = approximately 10-20 mg @ 6- acetylhydro- 3, ethylmorphine bitartrate.