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Publication number: BE577197A
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Description


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  Procédé de préparation de monoalcoylaminoalcoxybenzènes. 



   Dans le brevet belge 559.564 on décrit   des   -diméthylamino- propyloxybenzènes qui contiennent en la position 2 du noyau ben- zénique un reste alcoxy ou aralcoxy et en outre en position 4, 5 ou 6 un reste alcoyle non saturé éventuellement   halogène.   Ces composés montrent un pouvoir dépressif sur les centres nerveux. 



   On vient de découvrir que l'on   aboutit à   des substances à haut pouvoir dépressif sur les centres nerveux, lorsqu'on prépa- re par des modes opératoires connus en soi des amines secondaires 
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 correspondantes de formule : 0-R''-NH-R''' R j R' Dans cette formule R désigne un reste alcoxy ou aralcoxy, R' un reste alcoyle non saturé éventuellement halogéné en position 4, 

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 5 ou 6, R'' un reste alcoylène droit ou ramifié à 2-5 atomes de carbone et R''' un reste alcoyle ou cycloalcoyle saturé ou non saturé, un reste alcoyle substitué par un cycloalcoyle, ou un reste aralcoyle éventuellement substitué dans le noyau aryle. 



   Comme exemples de restes alcoxy ou aralcoxy on mentionnera le groupe méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy et benzyloxy, comme exemples de restes alcoyle non saturés éventuellement halo- génés le groupe allyle, propényle, méthallyle, crotyel, ss-bro- mallyle et Ó -chlorallyle, et comme exemples du reste monoalcoyl-   aminoalcoxy   le groupe N-éthylaminoéthoxy, le groupe 2- et 3-(N- n-butylamino)-propoxy, le groupe 3-[(2'-p-méthoxyphényléthyl) amino]-propoxy, le groupe 3-(N-isopropylamino)-2,2-diméthylpro- poxy et le groupe 3-(N-n-butylamino)-2-méthylpropoxy. 



   On effectue la préparation des monoalcoylaminoalcoxybenzènes en introduisant dans des 1-hydroxy-2-alcoxy- ou -aralcoxybenzènes, qui portent en outre en position 4,5 ou 6 un reste alcoyle non saturé éventuellement halogéné, le reste   monoalcoylaminoalcoyle   par des méthodes connues en soi. A cet effet on fait réagir selon l'invention les hydroxybenzènes substitués correspondants avec des esters réactifs de monoalcoylaminoalcools dont le groupe aminé secondaire est protégé avantageusement par un reste acyle, carbalcoxy ou sulfonamido, par exemple avec les esters d'hydraci- des halogénés ou d'acides alcoyl- ou arylsulfoniques, avantageu- sement en présence de substances fixatrices d'acide comme les hydroxydes alcalins ou alcoolates alcalins et l'on saponifie, au cas où c'est nécessaire, les produits obtenus en les amines secon- daires libres.

   On peut cependant aussi employer pour la réaction des esters réactifs correspondants d'aminoalcools primaires, acylés de manière appropriée sur l'azote, et réduire les amino- alcoxybenzènes primaires N-acylés obtenus avec des hydrures métal- liques complexes en les amines secondaires souhaitées. 



   En outre on peut également utiliser comme matières premières 

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 des esters réactifs correspondants de monoalcoylamides appropriées d'acides hydroxyalcane-carboxyliques ou d'autres dérivés d'acides carboxyliques qui se laissent convertir en ces monoalcoylamides d'acides carboxyliques, comme par exemple des esters avec des alcools inférieurs, et les faire réagir avec les hydroxybenzènes cités avantageusement en présence de substances fixatrices d'aci- de, éventuellement préparer le groupe monoalcoylamide d'acide carboxylique et ensuite réduire les monoalcoylamides d'acide car- boxylique obtenues avec des hydrures métalliques complexes en alcoylaminoalcoxybenzènes secondaires.

   Comme exemples d'esters d'hydroxyalcane-carboxamides on mentionnera l'isopropylamide d'acide chloracétique ainsi que la n-butylamide d'acide Ó-   et 8-   bromopropionique. Au lieu de ces esters on peut cependant aussi fixer dans des cas appropriés des dérivés carboxyliques non satu- rés, comme par exemple la n-butylamide d'acide acrylique, suivant un mode opératoire connu en soi au moyen de catalyseurs sur les hydroxybenzènes cités et aboutir ainsi aux   carboxanides   à réduire. 



   Au surplus on peut d'une manière absolument générale alcoyler sur l'azote par des modes opératoires courants en soi des 1-(ami- noalcoxy)-2-alcoxy- ou   -aralcoxybenzènes,   qui portent en outre en position 4, 5 ou 6 un groupe alcoyle non saturé éventuellement halogéné. On peut obtenir de telles amines primaires par des méthodes connues en soi, par exemple par hydrolyse de phtalimido- composés correspondants, par réduction de nitriles appropriés avec des hydrures métalliques complexes ou par la dégradation d'Hofmann de carboxamides. En ce qui concerne les procédés d'al- coylation à employer il faut tenir compte de ce que des méthodes comme par exemple l'alcoylation réductrice au moyen d'hydrogène naissant ou activité catalytiquement ne conviennent pas à cause de la double liaison existant dans la chaine latérale.

   Par contre l'alcoylation au moyen d'esters d'hydracides halogénés, d'acides alcoyl- ou arylsulfoniques ou d'acide sulfurique d'alcools appro- 

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 priés, la réaction avec des aldéhydes ou cétones et le réduction ultérieure des bases de Schiff obtenues avec des hydrures métal- liques complexes, l'alcoylation réductrice de   Leuckart,   l'acyla- tion et la réduction ultérieure des acylamides obtenues avec des hydrures métalliques complexes, ainsi que la réaction avec des chlorures d'acides arylsulfoniques ou des aldéhydes en les aryl- sulfonamides ou bases de Schiff correspondantes, leur alcoylation et l'hydrolyse ultérieure des produits de réaction obtenus en les amines secondaires souhaitées sont possible. 



   Finalement on peut alcoyler sur l'azote suivant un mode opératoire connu en soi, à l'aide d'ester réactifs comme par exemple des esters d'hydracides halogénés, d'acides alcoyl- ou arylsulfoniques de   l-(hydroxyalcoxy)-benzènes,   qui portent en position 2 un groupe alcoxy ou aralcoxy et en position 4,5 ou 6 un groupe alcoyle non saturé éventuellement halogéné, des alcoyl-, cycloalcoylamines saturées ou non saturées, des cycloalcoylalcoyl- ou aralcoylamines substituées éventuellement sur le noyau aryle ou des arylsulfonamides ou bases de Schiff   obtenables   à partir de celles-ci, et hydrolyser les produits de réaction obtenus éven- tuellement en les amines secondaires. 



   Les amines secondaires citées constituent des substances huileuses ou cristallisées qui se laissent distiller sous pres- sion réduite et qui peuvent être converties en leurs sels avec des acides minéraux ou organiques non toxiques. 



  Exemple 1. 



   A un mélange de 400 cm3 d'eau et de 100 cm3 d'alcool on ajoute 250 g de 1,3-dibromopropane et 160 g d'isoeugénol. A ce mélange agité avec un agitateur à nombre élevé de tours on ajoute goutte à goutte à la température d'ébullition en l'espace d'une heure une solution de 30 g d'hydroxyde de sodium dans 150 cm3   d'   eau et on fait bouillir ensuite pendant 5 heures à reflux. Après le refroidissement on sépare la couche inférieure, on la reprend 

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 dans du chloroforme et on la lave à plusieurs reprises avec de la soude caustique à   5%   et ensuite avec de l'eau. Après séchage et enlèvement du solvant on distille le résidu sous vide et l'on obtient 125 g d' w-bromopropyl0isoeugénol bouillant à   160-162 C   sous 1 mm. 



  On chauffe 28 g d'w-bromopropylisoeugéuol avec 60 g de n-butyl- amine et 100 cm3 de benzène pendant 3 jours à reflux. Après re-   froidissemént   on sépare par distillation sous vide le solvant et la n-butylamine en excès, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait la solution chlorhydrique à plusieurs reprises avec de l'éther. Puis on précipite la base avec une solution de carbonate de potassium et on la reprend dans de l'éther. Après séchage et élimination du solvant on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi 23 g   de W -n-butylaminopropyl-   isoeugénol. Point d'ébullition sous 10 mm : 208 C; point de fusion du chlorhydrate 120-121 C. 



  Exemple 2. 



   Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 on ob- 
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 tient à partir de 1-hydroxy-2-éthoxy-5-propénylbenzéne et de 1,3- dibromopropane du 1-(L.tJ -bromopropoxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène, P.E.5 178-182 C. On chauffe à reflux 24 g de 1-(w-bromopropoxy) 2-éthoxy-5-propénylbenzène et 12,5 g de n-butylamine avec 200 cm3 de trichloréthylène pendant 20 heures. Après refroidissement on lave à l'eau et on agite ensuite la solution à fond avec de l'aci- de chlorhydrique dilué. Après repos de courte durée le 1-(w-n-   butylaminopropoxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène   cristallise. On sépare avec succion et on lave ensuite avec un peu d'eau froide. 



  Le résidu séché, après recristallisation à partir d'un mélange chloroforme-éther de pétrole, fond à   80-81 C.   Rendement : 12,5 g. 



  L'acétate obtenu à partir de la base libre fond à   42-43 C.   



  Exemple 3. 



   On chauffe à reflux pendant 20 heures 20 g de 1-(w-bromo- 

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 propoxy)-2-éthoxy-5-proPénylbenzène et 13,5 g de cyclohexylamine avec 200 cm3 de trichloréthylène. Après refroidissement on tra- vaille suivant le mode opératoire indiqué à l'exemple 2 et l'on 
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 obtient 11 g de chlorhydrate de 1-(1l -cyclohexylaminopropoxy)-   2-éthoxy-5-propénylbenzène.   Après recristallisation à partir d'es- ter acétique le point de fusion se situe à   149 C,   point de fusion de l'acétate à   73-74 C.   



   De la même manière on obtient à partir de 1(w-bromopro   poxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène   et d'isopropylamine le chlorhy- 
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 drate de 1-( W-isopropylaminopropoxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène fondant à   152 C.   



  Exemple 4. 



   On dissout 12 g de sodium dans 400 cm3 d'alcool. Après addi- 
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 tion de 90 g de l-hydroxy-2-éthoxY-5-propénylbenzène, de 75 g de 3-bromopropanol et de 1 g d'iodure de sodium on chauffe pendant 8 heures à reflux. Après refroidissement on sépare avec succion et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther, on lave la solution étherée plusieurs fois avec de la soude caustique à   5%   et ensuite avec de l'eau. Après séchage et enlèvement du solvant on distille sous vide et l'on obtient 71,5 g 
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 de 1-(Lcl -hydroxypropop)-2-éthoxy-5-propénylbenzène, qui cristal- lise après repos de peu de temps. P.E.5   196-200 C;   P.F.: 56-57 C. 



   On introduit 28,5 g de p-toluène-sulfochlorure tout en re- froidissant et en agitant dans 100 cm3 de pyridine. Tout en re- froidissant bien on ajoute 23,6 g de 1-(w-hydroxypropoxy)-2-   éthoxy-5-propénylbenzéne   et on agite encore pendant deux heures à la température ordinaire. Puis on chasse dans une large mesure la pyridine sous vide, on décompose le résidu avec de la glace et on reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée. On lave la solu- tion étherée plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique dilué et pour finir avec de l'eau. Après séchage sur du chlorure de cal- cium on chasse l'éther, finalement sous vide, et l'on obtient 

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 25,5 g d'ester p-toluène-sulfonique de 1-(w-hydroxyporopxy)-2- éthoxy-5-propénylbenzène, lequel est utilisé par la suite sans purification. 



   On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 25,5 g d'ester toluène-sulfonique brut de 1-( w-hydroxypropoxy)-2-éthoxy-5- propénylbenzène et 16 g de ss-phényléthylamine avec 200 cm3 de trichloréthylène. Après refroidissement on travaille suivant le mode opératoire indiqué à l'exemple 2 et l'on obtient 13 g de 
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 chlorhydrate de 1 LJ -(/3 -phényléthyl)-aminopropox%-2-éthoxy-5- propénylbenzène. Point de fusion (après recristallisation à par- tir d'ester acétique):138 C. Point de fusion de l'acétate : 102-103 C. 



  Exemple 5. 



   On dissout 5,8 g de sodium dans 300 cm3 d'alcool et, après addition de 44,5 g de   1-hydroxy-2-éthoxy-5-propénylbenzène,   de 34,4 g de chloracétyl-n-butylamide et de 1 g d'iodure de sodium, on chauffe à reflux pendant 8 heures. Ensuite on élimine le sol- vant par traitement du mélange de réaction à la vapeur d'eau. 



  Après refroidissement on reprend dans de l'éther et on lave la solution étherée plusieurs fois avec de la soude caustique à   5%,   puis avec de l'eau. Après séchage avec du chlorure de calcium on chasse le solvant et on recristallise le résidu solide à partir d'alcool à 50% On obtient 29 g de n-butylamide d'acide 2-éthoxy- 5-propényl-phénoxyacétique fondant à 97-98 C. 



   A une suspension de 3,1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cm3 d'éther sec on ajoute goutte à goutte une solution de 29 g de n-butylamide d'acide 2-éthoxy-5-propényl-phénoxyacéti- que dans 100 cm3 d'éther sec, suite à quoi il se produit une ébul- lition. Après achèvement de la réaction on chauffe encore pendant deux heures à reflux. Après avoir écarté l'excès d'hydrure de lithium-aluminium par addition de 20 em3 d'acétate d'éthyle, on décompose par addition goutte à goutte de 12 cm3 de soude causti- 

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 que à 20% On sépare alors avec succion les sels qui ont précipi- té et on agite le filtrat étheré avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux qui ont précipité sont séparés avec succion et lavés avec un peu d'eau froide.

   On obtient 18,2 g de chlorhy- 
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 drate de 1-((,iJ -n-butylaminoéthoxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène qui, après recristallisation à partir d'un mélange chloroforme- éther de pétrole, fond à 103 C. Point de fusion de l'acétate :   54-55 C.   



  Exemple 6. 



   Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 on fait 
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 réagir du 1-hydroxy-2-éthoxy-5-ProPénylbenzène avec du 1,2-dibro- moéthane et l'on obtient le 1-w -bromoéthoxy)-2-éthoxy-5-propé-   nylbenzène   bouillant à 170-180 C sous 10 mm 
On chauffe à reflux pendant trois jours 3 g de 1-(w-bromo   éthoxy)-2-éthoxy-5-propénylbenzène   et 6 g de n-butylamine avec 50 cm3 de benzène. Après refroidissement on traite le mélange de réaction suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 et l'on obtient 3 g du chlorhydrate de 1-( w-n-butylaminoéthoxy)-2- éthoxy-5-propénylbenzène décrit à l'exemple 5, fondant à 103 C. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

------------------------------ 1.- Procédé de préparation d'alcoylaminoalcoxybenzènes secon- daires de formule : EMI8.3 dans laquelle R représente un reste alcoxy ou aralcoxy, R' un reste alcoyle non saturé éventuellement halogéné en position 4, 5 ou 6, R'' un reste alcoylène droit ou ramifié à 2-5 atomes de carbone et R''' un reste alcoyle ou cycloalcoyle saturé ou non saturé, un reste alcoyle substitué par un cycloalcoyle, ou un <Desc/Clms Page number 9> reste aralcoyle substitué éventuellement dans le noyau aryle, caractérisé en ce que l'on introduit par des méthodes connues en soi le reste monoalcoylaminoalcoyle cité, éventuellement substi- tué, dans des 1-hydroxy-2-alcoxy- ou respectivement -2-aralcoyl- oxybenzènes qui portent en position 4, 5 ou 6 un reste alcoyle non saturé éventuellement halogéné.

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir les hydroxybenzènes adéquatement substitués avec des esters réactifs comme par exemple des esters d'hydraci- des halogénés, d'acides alcoyl- ou arylsulfoniques, de monoalcoyl- aminoalcools dont le groupe aminé secondaire est avantageusement protégé par un groupe acyle, carbalcoxy ou sulfonamido, de préfé- rence en présence d'agents fixateurs d'acide, et en ce que, si c'est nécessaire, on hydrolyse les produits de réaction obtenus en les amines secondaires libres.

3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, au lieu des esters réactifs de monoalcoylaminoalcools on utilise des esters d'aminoalcools primaires correspondants acylés sur l'azote, et en ce que l'on réduit ensuite les acyl- aminoalcoxybenzènes obtenus au moyen d'hydrures métalliques com- plexes en les monoalcoylaminoalcoxybenzènes secondaires.

4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir les hydroxybenzènes adéquatement substitués avec des esters réactifs de monoalcoylamides d'acides hydroxy- alcane-carboxyliques ou autres dérivés appropriés d'acides carbo- xyliques qui se laissent convertir en ces monoalcoylamides d'aci- de carboxyliques, de préférence en présence d'agents fixateurs d'acide, en ce que l'on prépare ensuite le cas échéant le groupe monoalcoylamide d'acide carboxylique et en ce que l'on convertit celui-ci au moyen d'hydrures métalliques complexes en groupe monoalcoylamino.

5. - Procédé suivant les revendications 1 et 4, caractérisé <Desc/Clms Page number 10> en ce qu'au lieu des esters réactifs de dérivés d'acides hydroxy- alcane-carboxyliques on fait réagir des dérivés d'acides carboxy- liques aliphatiques non saturés correspondants avec les hydroxy- benzènes substitués en présence de catalyseurs.

6. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare par des modes opératoires connus en soi des aminoalcoyléthers primaires de 1-hydroxy-2-alcoxy- ou aralcoxy- benzènes qui portent en outre en position 4, 5 ou 6 un groupe alcoyle non saturé éventuellement halogéné, et en ce qu'ensuite on effectue une monoalcoylation sur l'azote de manière à que la chaîne latérale non saturée ne soit pas modifiée.

7.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des esters réactifs, comme par exemple des esters d'hydracides halogénés, d'acides alcoyl- ou arylsulfoni- ques de 1-(hydroxyalcoxy)-benzènes qui portent en position 2 un groupe alcoxy ou aralcoxy et en outre en position 4,5 ou 6 un groupe alcoyle non saturé éventuellement halogéné, par des modes opératoires connus en soi avec des alcoyl-, cycloalcoyl-, cyclo- alcoylalcoylamines saturées ou non saturées ou éventuellement des aralcoylamines substituées dans le noyau aryl, avantageuse- ment en présence d'agents fixateurs d'acide.

8. - Procédé suivant les revendications 1 et 7, caractérisé en ce qu'au lieu des arylamines primaires on utilise des arylsul- fonamides ou bases de Schiff qui en proviennent et on hydrolyse ensuite les produits de réaction obtenus en amines secondaires.

9.- Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on convertit les amines secondaires obtenues en leurs sels avec des acides minéraux ou organiques non toxiques.

10.- Alcoylaminoalcoxybenzènes secondaires de formule : EMI10.1 <Desc/Clms Page number 11> dans laquelle R représente un reste alcoxy ou aralcoxy, R' un reste alcoyle non saturé éventuellement halogéné, en position 4, 5 ou 6, R'' un reste alcoylène droit ou ramifié à 2-5 atomes de carbone et R''' un reste alcoyle ou cycloalcoyle saturé ou non saturé, un reste alcoyle substitué par un cycloalcoyle, ou un reste aralcoyle substitué éventuellement dans le noyau aryle.