BE566055A - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
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L'invention concerne la production de nouveaux composés utilisés pour relâcher les-muscles s'insérant sur les os, ci-anrès dénommés "mussicles du sauelette".
La contracture est une contraction excessive, involontaire non contrôlée, d'un ou de plusieurs musclesdu squelette, qui est la caractéristique principale de beaucoup de maladies courantes.
Les manifestations de la contracture ont une gravité qui varie, des affections passagères bénignes et localisées, tellesque les entorses et les foulures, aux affections plus sérieuses, telles que les dorsalgies chroniques (lumbago), les arthrites rhumatis- males et la. Spondylite rhumatismale, et aux impotences très sévères des maladies nerveuses telles que la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson,la paralysie cérébrale et autres.
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On sait, que la méphénésine relâche, chez les animaux, la contracture provoquée expérimentalement, c'est-àdire produit un relâchement des muscles du squelette, par un mécanisme comprenant la dépression des circuits synaptiques du système nerveux central. L'activité de ce composé est si faible, et sa durée d'action si courte ou'il n'est pas possible de l'utiliser cliniquement pour le relâchement
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de la contracture. De plus, il est bien connu que l'aclyainis- tration de ce produit provoque des effets secondaires indésirables, tels que excitation initiale, salivation, nausée et vomissement. Il y a certains autres composés, cités dans la littérature,dont on indique qu'ils sont aptesà relâcher les muscles du squelette.
Ces composés comprennent les 2-amino-benzoxazole, 2-amino-5-chlorobenzothiazole, et 2-amino
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-6-méthylbenzothiazo1e. Cependant, ces composés produisent aussi les effets secondaires indésirables mentionnés ci- dessus, mme à des doses insuffisantes pour produire le relâ- chement des muscles. Récemment on a trouvé oue le 2-amino-5- chlorobenzoxazole est un relâchement des muscles du squelette @ remarquable, sans aucun effet secondaire nuisible important, pour des doses actives.
Conformément à l'invention, on prépare un pro- duit relâchant les muscles du squelette comprenant le 2- amino-5-bromobenzoxazole, le 2-amino-6-bromobenzoxazole; le
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2-amino-6-chlorobénzoxazole ou le 2-IDino-5-chloro-6-bromo- benzoxazole, ou un sel de ces composés. L'invention fournit aussi une préparation médicale pour le relâchement de la contracture comprenant les dits 2-amino-benzoyazole substitués ou un de leurs sels ainsi qu'un véhicule pharmaceutique.
On a trouvé que les compositions obtenues selon l'invention produisent le relâchement des muscles du squelette par un mécanisme comportant la dépression des circuits synaptiques du système nerveux central. Comparés à la méphé-
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nésine, les présents composés sont au moins quatre fois plus actifs en ce qui concerne la production du relâchement lorsqu'on les administre par voie buccale, ont une marge de sécurité étendue entre la dose efficace et la dose mortelle et ne provoquent pas d'effets secondaires importants, comprenant excitation initiale, nausée ou vomissement. En plus de ce qui précède, les compositions suivant l'invention possèdent,d'autres propriétés précieuses.
Ainsi, le 2-amino- 5-chloro-6-brornobenzoxazole, toutes conditions ,égales, peut produire un utile relâchement des muscles du squelette pendant une durée bien plus longue oue les autres dérivés
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du benzoxazole. Par exemple, on a trouvé OU,, il Derriiettait un utile relâchement des muscles du squelette pendant une durée. au moins douze fois plus longue qu'une dose comparable de
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2-ronino-5-chlorobenzoxazole. Le 2-cnTùino-5-broTùobenzo>azole et le 2-amin.o-6-chlorobenzoa.azole possèdent aussi des propriétés a.nti-con.vulsivantes oui se manifestent par leur aptitude marquée à empêcher ou maîtriser les convulsions, qui seraient normalement fatales, provoquées par la strychni-
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ne ou le pentylènetétrazole.
Le z-arnino-6.-hrornobenzoazole possède aussi des propriétés anti¯-convul sivantes et la possibilité de potentialiser l'activité dépressive des barbituriques.
Les dérivés de 2-,amino- benzoxazole possèdent des Dropriétés basiques qui leur permettent de former des sels d'addition avec les acides. Aussi ces dérivés peuvent être employés soit sous forme de base, soit sous forme de sel.
¯L'acide formant le sel peut être n'importe ouel acide organique
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ou minéral produisant un sel pharmaceutique acceutable, Dar exemple acides ch7¯orhyârir.t2c, brorahyaricme, iodhydrique nitrique, sulfurique, phosphorique et autres; acétioue, propioninu, canroïque, stéarique et autres acides de cette série et ana.oues; maléique, protonique, fumar3¯aue, oléiqup, ci trique, tartrique, lactique, benzoicue, naphtoique, salie-rlioue, méthane sulfonique,
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camphosulfonique et analogues.
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Si l'on utilise un sel, le sel sera acceptalile '9harmacologiQuement, et toute toxicité ou autre effet indésirable qui peut être apporté nar le cation bsÍl}ue ou l' anion acide, suivant les cas, doit être oris en considération, comme il est' bien connu. Les sels 7Wharmaceutirues utilisables ne doivent pas être pratiquement nlus toxi(11Jf'f que J e com- posé lui-même et doivent pouvoir être incorporas dans des
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Milieux pharmaceutiques liquides ou solides pour 1-z pr4nà-,ra.tion dê compositions utilisables en thérc,.-L)euticue.
Pour administrer la composition, le composé substitué de 2-amino-berizoxazole est dispersé dans une Quantité notable d'un véhicule oharmacologiquement a.ccentable. Par les mots "véhicule Dharmacologiquement acceptable!!, on entend, bien entendu, un milieu stérile, du type usuellement ffippioV0 nour administration des remèdes, dans leouel le composé de benzozazole peut être incorporé en une dispersion stable, homog'ène e:- qui peut être ad.1{1,inistré par les voies habituelles de l'ad,1>4;iistriation interne sans inconvénients pour le patient et sans -pour son intégrité ohysique. Le véhicule peut prendre un grand nombre de forces diverses
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suivant la forme de la préparation ésire n01J.r l'administration' interne.
Pour l'injection perentér21e le véhicule peut être de l'eau stérilisée avec réglage approprié du pH pour assurer la
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dissolution du composé de benzoxazole. Par exemple le composé qui n'est pas sous forme de sel est pratiquement insoluble dans l'eau, alors que les sels ont des solubilités variées, et dans certains cas, la solubilité d'un sel n'est pas suffisante pour obtenir la concentration désirée. Dans ce cas, le pH peut être à
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nouveau réglé. Comme indiqué, la for'ne préférée d-4ad-fcintstration de la composition suivant l'invention est la voie buccale, et le formulation pour voie buccale Dent avoir la forme d'une suspension, d'une poudre pouvant être mise en suspension dans un milieu liqui-
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de, d'un comprimé ou d'une capsule.
Pour -orA--oarer les comxo-
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sitions pour adhiinistration per os, on peut l,,11-)loyer ri' importe lequel des véhicules aharillc.CeLltlcl7('; usuels oui compren- 1.1. gélatine, dans le cas des capsules; i-leiu S'tn:Cl.J7¯ les '1:1G015, huiles, alcools, a(J'Pl1ts de dispersion et autres dans le cas des sus:,Jensiol1s; amidons, sucres, kaolin, sels,
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lubrifiants,. liants et autres dans le cas des poudres et .
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comprimes. Les comprimes représentent 1a forme :La o1¯us avantageuse pour 1 voie buccale.
La. <;ui<mtµ,t4 du composa de benzoxazole administrée
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et la. concentration du compose de benzoxazole, dans la composi-
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tion peuvent quelque peu varier, suivant la gravité de la COl1trr.cti.ire' et suivant la nature de l'affection à traiter. En ce oui con-
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cerne l'administration, la quantité du compose de benzoxazole
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adriiinistré peut être comprise entre aussi peu aue environ 2 mil,1.i-xraifli,ies dur k de 1Joids, et autant eue 100 niil.l,1-.rx"<i<oes nar kg, de 1')rt:f8rence, dans le cas de,,,, }:lu111::>:Lns, entre environ 5 et environ 10 inilligrarnmes de compose de benzoxazole 3,1.r dloJ?;ra11trlle de poids. Dans la C0YIJ.!')osi tion, la concentration du composa d e benzoxazole doit être d'au moills environ 1% en 1Joids-, de 'nréférence au moins 2%.
La concentration du compose de benzoxazole peut varier largement au-dessus de ces chiffres., suivant la. forme 'crise '08.1' la c#rrposition,. et dans certains cas, i ?. concentration du composé de benzoxazole neuf atteindra environ =â0-90;1.
La quantité du compose de benzoxazole par uriit4 éJ,e a forme de dosage peut aussi varier beaucoup suivant la grivit4. de la contracture et suivant la nature de ].'éofîection 8, traiter, comme déjà 1i1d1.011Fe. En ,génr21, la composition 'car imitX de dosage contient, au moins, environ 25 ;niJ¯1¯i;r: .:rv es du compose de benzoxazole et, dans certains cas, tels que pour 1-oe-s cornposi.tions pour le traitement des gros enimau- domestiquas, comme les chevaux, la quantit4 1)['1,1' unit:3 de dosage ,)eui; atteindre us qu' à environ 10.000 millira.e'e.^¯-s. Dans le cas des Drodl1.i ts destinés à. l'aèJJ11inistratiol1 huInai.ne, la quantité
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est généralement comprise entre environ 100 et environ 1. 000 milligrammes de composé de benzoxazole par unité de dosage.
Le 2-amino-6-bromobenzoyazole et le 2-amino-5chloro-6-bromobenzoxazole peuvent être préparés par bromura- tion de 2-amino-benzoxazole ou 2-amino-5-chlorobenzoxaloe, respectivement, de préférence en solution dans un solvant organique liquide, tel que le méthanol, comme on le voit dans les exemples 1 et II suivants.
EXEMPLE I. -
Une solution de 193 g (1,43 mole ) de 2-aminobenzoxazole dans 1 litre de méthanol est refroidie à 10 C dans un bain de 239 g (1,49 mole ) de brome dans 600 cm3 de méthanol. On neutralise le mélange de réaction par l'ammoniaque et on le concentre dans le vide jusnu'à. ce que le produit commence à précipiter. Un verse alors le mélange dans 2 ,litres d'eau et on filtre le produit. Après recris- tallisatiôn à partir d'un mélange acétone-benzène en utilisant du charbon de bois, on obtient 227 g de 2-amino-6-bromobenzoxazole, de point de fusion 195-195,5 C.
La teneur en azote calculée pour CHBrNO est : N,13,15, celle trouvée est : N., 13,00.
On traite une solution de 2-amino-6-bromobenzoxazole, préparée cormne dans l'exemple I, dans l'éther, par de l'acide chlorhydrique, jusqu'à ce que la précipitation soit complète.
On recueille le solide obtenu par filtration et on le fait cristalliser hors d'un mélange de méthanol et d'éther pour donner le chlorhydrate de 2-amino-6-bromobenzoxazole.
Comme il est d'usage courant pour les recherches pharmacologioues, on utilise plusieurs espèces telles que les souris blanches, les rats, les hamsters et les chiens comme animaux d'essais 'pour évaluer l'aptitude d'une préparation pharmaceutique, comprenant le 2-amino-6-bromobenzoxazole, à relâcher les muscles du squelette. Le principal critère utilisé
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pour déterminer la présence du relâchement des muscles du squelette de ces animaux est l'inaptitude du sujet de l'essai à se retourner lorsqu'il est placé à plat sur son dos (perte du réflexe de redressement). Ceci est un point final convenable pour 1'observateur expérimental, mais est très au-delà de la quantité de relâchement musculaire usuellement désirée pour l'homme.
Dans tous les cas, la dose nécessaire pour fournir une perte importante du réflexe de redressement est bien audessous de la DL50 qui pour la souris blanche est de 300 mg
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de 2-a.!ino-6-bromobenzoxazole/kg (IP) et 390 mg/kg (PO), pour les rats, est de 400 mg/kg (PO) et 210 mg/kg (IP), et pour les hamsters, est de 900 mg/kg (PO).
Des injections intrapéri-
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tonéales de solutions de 2-amino-6-bro-nobenzoxazole, de 180 mg de 2-amino--6-bromobenzoxazole/kg chez des souris blanches donnent une perte de réflexe de redressement durant 88 minutes, des doses de 100 mg/kg (IP) chez des rats donnent une perte du réflexe de redressement durant 78 minutes; et des doses de 120 mg/kg (IV) chez des éhiens donnent une perte du réflexe de redressement durant 120 minutes.
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Pour évaluer les propriétés 'amti-convul sivantes, de la composition comprenant le 2-amino-6-bromohenzoxazole, on l'a essayée vis-à-vis de la strychnine et du pentylènetâtrazole. On a adminis- tré la composition à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg à divers sujets d'essais, et, cinq minutes après, on a administré au sujet le produit convulsivant en dose mortelle, 2 mg/kg dans la cas de la
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strychnine et 200 mg/kg dans lp cas du pentylènetétrazole. La strychnine a été administrée à des sujets d'essais ayant reçu 50 et 100 mm/kg de 2-zIJ1ino-6-broinolJenzoJ<azole, et le pentylenetétrazole 'a été administré à des sujets dressais ayant reçu 200 mg/kg de 2-a:mino--6bromobenzoxazole.
Avec les sujets d'essais traités à la strychnine, 70% de ceux ayant reçu 50 due 2-amino-6-bromobenzoxa.zole mou- rurent, alors que 40% de ceux ayant reçu 100 mg/kg du produit moururent. Il faut 345-500 mg/kg de méphénésine (que l'on considère
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comme étant un bon anticonvulsivant) pour produire une protection comparable des sujets d'essais qui ont reçu des doses mortelles de strychnine. Avec les sujets traités au pentylènetétrazole, 40% de ceux ayant reçu 200 mg/kg de 2-amino-6-bromobenzoxazole moururent. 60% des sujets ayant reçu 350 mg/kg de méphénésine au lieu de 2-amino-6-bromobezoxazole moururent après avoir reçu des doses mortelles de pentylènetétrazole.
On a détermine l'aptitude de la même préparation à potentialiser les effets déoresseurs des barbituriques.
On a administré aux sujets des doses sous hypnogènes d'hexobarbital sodique par voie intra-péritonéale. On laisse s'écouler queloues minutes pour la disparition des légers effets dépresseurs éventuels de cette dose de barbiturique. A ce moment, les sujets d'essai reçoivent alors des injections intrapéritonéales du produit conformé à l'invention. On a trouvé que des doses de 50 mg/kg produisent un(- dépression utile mise en évidence par une perte du réflexe de redressement pendantau moins vLnt minutes. Cette dose du produit n'a pas d'effet mesurable ar elle-même.
Ainsi., dans les conditions de l'essai, des doses de barbiturique et du produit de l'invention qui n'ont pas d'activité utile en elles-mêmes peuvent être combinées pour présenter un effet utile défini. Il faut des doses de jméphénésine de 150 mg/kg pour présenter un effet potentialisant analogue.
En se référant ci-dessus à l'administration per os (PO) aux sujets d'essai, on avait donné à la composition la forme d'une suspension à 2% de 2-amino-6-bromobeznoxazole dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène-glycol 300, 0,5% de carboxyméthyl-cellulose sodique et le reste d'eau. On a effectué les injections intrapéritonéales (I P) et intraveineuses(I V) avec une solution à 2% du composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour dissoudre le composé et donner un pH d'environ 1,5.
EXEMPLE II.-
A une solution de 251 g (1,5 mole) de 2-amino-5-
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chloro-benzoxazole dans 2000 cm3 de méthanol refroidi à 10 C, on ajoute lentement en agitant une solution froide de 250 g (1,56 mole) de brome dans 450 cm3 de méthanol. Lorsque l'addition est terminée, on coiitinue l'agitation pendant une heure et demie tout en maintenant la température à 10-15 C.
Le mélange acide est neutralisé car l'addition de 300 cm3 d'ammoinauoue concentrée, et dilue avec 2000 cm3 d'eau. Le solide précipité est recueilli 'car filtration et: recristallisé à partir de méthanol après traitement au charbon de bois pour donner des cristaux blancs de 2m-amino-5-cholor-6bromobenzoxazole, de point de fusion 237-239 C
La teneur en azote calculéepour C7H4Br C1N2O est N: Il,3; celle trouvée: 11,3.
L'injection par voie intrapéritonéale et intraveineuse d'une solution à. 2% de ce composé dans de l'eau stéri- lisée contenant suffisamment diacide chlorhydrique pour solubiliser le composé et donnant un pH d'environ 1,5 a pour résultat une perte du réflexe de redressement pour les sujets dressai pendant plus de 24 heures à des doses comprises entre 100 et 180 mg/kg.
Une dose comparable de 2-amino-5-chlorobenzoxazole provoque une perte du réflexe de redressement de 140 minutes. Des préparations pour voie buccale, sous forme de capsules contenant le composé sec, ou sous forme d'une suspension du composé à 2% dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène glycol 300, 0,5% de carboxy- méthylcellulose sodique, et le reste d'eau, ont été administrées en manifestant une D L50 comprise entre 400 et 800 mg/kg suivant ]--'espèce qui sert de sujet dressai. Dans chaque cas, cependant, la dose donnant un relâchement important des muscles du squelette se manifestant par la perte du réflexe de redressement est notablement inférieure à ce niveau.
Quelle que soit la voie d'administration, la durée d'action de ce composé est notablement plus longue que celle du 2-amino-5-chloro-benzoxaole.
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On peut préparer le 2-amino-6-chlorobenzoxazole par chloruration du 2-amino-benzoxazole comme on le montre dans l'exemple ci-après.
On refroidit à 10 C dans un bain de glace une solution de 192 g(1,43 mole ) de 2-amino-benzoxazole dans 1 litre de méthanol, et on fait passer du chlore gazeux dans la solution refroidie jusqu'à ce que 1,5 mole de chlore ait été absorbée.
On neutralise le mélange de réaction avec NH40H, et on le concentre sous vide jusqu'à ce que le produit commence à précipiter. On verse alors le mélange dans 2 1. d'eau. On recueille le nroduit et on le' purifie par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de benzène pour donner le 2-amino-6-chlorobenzoxazole, de point de fusion 184-5 C.
N calculé pour C7H5C1 N20 = 16,62; celui trouvé : 16,2 EXEMPLE III.-
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On peut aussi préparer les 2-runino-5-bromobenzoxazole, z--amino-6-eh.larobenzoxazole, 2--aamino-5-chloro-b-bromobenzoxazole, et 2-amino-6-bromobenzoxazole en faisant réagir les 2-amino-4-bromophénol, 2-amino-5-chlorophénol, 2-arnino-4-chloro-5-bromophénol, ou 2-admo-5-bromophénol, respectivement, avec le bromure de cyanogè- ne, de préférence en solution dans un solvant organique liquide, tel que le méthanol, comme le montre l'exemple IV ci-après.
EXEMPLE IV. -
On, traite une solution de bromure de cyanogène dans l'alcool méthylique, préparée à partir de 294,4 g de brome et 90,2 g de cyanure de sodium, avec une solution de 345 g de 2-amino-4bromophénol dans 1200 cm3 d'alcool méthylique. Après agitation pendant une heure et demie, on neutralise le mélange de réaction à
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1-lammoniaque et on le verse dans 5 litres d'eau. On filtre le produit brut et on le sècheà l'air. Après plusieurs recristallisations à partir de benzène-acétone en utilisant du charbon de bois et fina-
EMI10.4
lement du benzène, on obtient le z-araino-5-bromobenzoxazole, de
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point de fusion 1"0^l$0, SCo '
La teneur en azote calculée pour C7H5Br N20 est N = 13,15; celle trouvée est N = 12,91.
L'injection par voie intrapéritonéale d'une solution. à 2% de ce composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour .solubiliser le composé et donnant un pH d' environ 1,5 provoque une perte du réflexe de redressement du sujet d'essai comprise entre 51 et 120 minutes pour des doses de 100- 180 mg/kg de poids. Des préparations pour voie buccale sous forme d'une sûspension à 2% du composé dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène-glycol 300, 0,5% de carboxy-méthyl-cellulose sodique et le reste d'eau ont été administrées donnant une D L50 comprise entre 700 et 810 mg/kg suivant l'espèce ayant servi de sujet d'essai.
Cependant, dans chaque cas, la dose donnant un re- lâchement important des muscles du squelette, se manifestant par la perte du réflexe de redressement, était bien au-dessous de ces chiffres.'
On a évalué les propriétés anti-convulsivantes de ce composé en faisant des essais contre la strychnine et le pentylène- tétrazole. On a administré le composé, sous forme d'une solution à 2% dans de l'eau stérilisée acidifiée; à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg à diverses espèces de sujets d'essai. Cinq minutes après, on a administré le convulsivant à dose mortelle, 2 mg/kg pour la strychnine et 200 mg/kg pour le pentylène-tétrazole.
On a administré la strychnine aux espèces de sujets d'essai ayant reçu 50 et 100 mg/kg du 2-amino-5-bromo-benzoxazole et on a administré le pentylènetétrazole aux sujets d'essai ayant reçu 200 mg/kg du composé de benzoxazole. Avec les sujets d'essai traités, à la strychnine, seulement la moitié de ceux ayant reçu 50 mg/kg du composé de benzoxazole moururent, alors que seule- ment 30% de ceux ayant reçu 100 mg/kg du composé de benzoxazole moururent.. Il faut 345-500 mg/kg de méphénésine pour produire une protection comparable des sujets d'essai ayant reçu des doses mor-
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telles de strychnine. Avec les sujets traités au pentylènetétrazole, 60% de ceux ayant reçu 200 mg/kg du composé de benzoxazole mouru- rent.
Il faut 350 mg/kg de méphénésine pour produire la même protection des sujets d'essai qui ont reçu des doses mortelles de pentylènetétrazole.
EXEMPLE V. -
On traite une solution de 2-amino-5-bromobenzoxazole, préparée comme dans l'exemple IV, dans l'éther, par l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la précipitation soit totale.
On recueille le solide obtenu par filtration et on le cristallise à partir d'un mélange de méthanol et éther pour donner le chlorhy- drate de 2-amino-5-bromobenzoxazole.
EXEMPLE VI.-
On traite une solution de bromure de cyanogène dans l'alcool méthylique, préparée à partir de 88 g (0,55 mole) de brome et 27 g (0,55 mole) de cyanure de sodium, par une solution de 111 g (0,5 mole) de 2-amino-4-chloro-5-bromophé- nol dans 400 cm3 d'alcool méthylique. Après agitation pendant 1 heure et demie, on neutralise le mélange de réaction par l'am- moniaque et on le verse dans 1 litre d'eau . On filtre le produit brut et on le sèche à l'air. Après plusieurs recristallisations à partir de benzène-acétone en utilisant du charbon de bois et finalement du benzène, on obtient du 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxa- zole, de point de fusion 237 C.
La,teneur en azote calculée pour C7H4Br Cl N20 est N = 11,32; celle trouvée est N = 11,32.
On peut aussi préparer les 2-amino-5-bromo-beznoxazle, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chloro-benzoxazole, et 2- amino-5-ehloro-6-bromobenzoxazole en chauffant les 2-hydroxy- 5-bromophényl-thiourée, 2-hydroxy-4-bromophényl-thiourée, 2- hydroxy-4-chloro-phényl-thiourée ou 2-hydroxy-5-chloro-4-bromo-phé- @ nylthiourée, respectivement, pour en enlever l'hydrogène sulfuré.
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L'enlèvement de l'hydrogène sulfuré, et donc la réaction, sont facilités par le maintien du milieu de réaction du côté alcalin de la neutralité, et/ou par l'introduction dans le milieu de réaction d'un composé métallique, tel que oxyde de plomb., chlorure cuivrique ou chlorure ferrique, formant un sulfure insoluble dans le milieu de réaction. Ce procédé de préparation est illustré par l'exemple ci-après.
EXEMPLE VII.-
On chauffe au reflux un mélange de 10 g (0,05 mole)
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de h-chloro-2-hydroxyphénylthiourée (105-183 A) 300 cm3 de méthanol et 33 g (0,15 mole) d'oxyde de plomb jaune, en agitant, pendant 3,5 heures. On enlève les sels de plomb par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide, au bain de vapeur, On obtient cinq grammes (60%) d'un solide orange. 'On dissout le produit dans du méthanol chaud, on le traite au charbon de bois et on filtre. L'évaporation du méthanol et la recristallisation du résidu à partir de ben--
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zène donne des cristaux blancs de 2-amino-6-ehlorobenzozazole, de point de fusion 184-185 C.
La teneur en azote calculée pour C7H5Cl N2O est de N = 16,6; celle trouvée est N = 16,4.
Des'injections intrapéritonéales d'une solution à 2% de ce composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment. d'acide chlorhydrique pour solubiliser le composé et donnant un pH d'environ 1,5 provoquent.une perte du réflexe de redressement chez le sujet traité comprise entre 57 et 103 minutes à des doses de 50, 100 mg/kg de poids.
Des préparations pour voie buccale sous forme d'une suspension à 2% de ce composé dans une solution
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aqueuse consistant en ,6 de polyéthylène-glycàl 300, 0,5j de carboxyméthyl-cellulose sodique et le reste d'eau, ont été adminis- trées en donnant une DL50 comprise entre 200 et 1000 suivant la nature du sujet traité, et,dans chaque cas la dose donnant un relâchement important des muscles du squelette se manifestant par la perte du réflexe de redressement était bien au-dessous de
<Desc/Clms Page number 14>
ces chiffres.
Les propriétés anti-convulsivantes de ce composé ont été évaluées comme indiqué dans 1'exemple IV. Avec les sujets. d'essai ayant reçu 50 et 100 mg/kg du composé, 80% et 20%, respectivement, moururent à la suite d'administrations d'une dose, autrement mortelle, de strychnine; et avec les sujets qui avaient reçu 200 mg/kg du composé, seulement 10% moururent à la suite d'une dose de pentylènetétrazole, autrement mortelle.
EXEMPLE VIII.- " On traite une solution de 2-amino-6-chloro-benzoxazole, préparée comme dans l'exemple VII, dans l'éther, par l'acide chlorhydrique, comme dans l'exemple V, jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On recueille le solide obtenu par filtration et on le cristallise à partir d'un mélange de méthanol et éther et on obtient le chlorhydrate de 2-amino-6-chlorobenzoxazole.
EXEMPLE IX. -
On peut utiliser la formule suivante pour préparer 8000 comprimés (0,65 g) contenant chacun 250 mg du.composé de benzoxazole:
EMI14.1
<tb>
<tb> compose <SEP> de <SEP> benzoxazole <SEP> .2000 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 800
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> dibasique <SEP> (U.S.p.) <SEP> 1527,2
<tb> amidon <SEP> (charge <SEP> et <SEP> agent <SEP> de <SEP> désintégration) <SEP> 799,3
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 56,7
<tb> solution <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> (180 <SEP> g <SEP> par <SEP> litre)
<tb>
EXEMPLE X.-
On peut utiliser la formule suivante pour préparer 1000
EMI14.2
capsules n03 c'bn-tenant chacune 100 mg du composé de. benzoxazole:
EMI14.3
<tb>
<tb> composé <SEP> de <SEP> benzoxazole <SEP> 100 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 150 <SEP> g
<tb> produit <SEP> de <SEP> charge <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
On peut aussi préparer les 2-amino-5-bromobenzoxazole,
EMI14.4
2-arrino-6-chloro-benzoxazol, 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, et 2-amino-6-bromo-benzox&zole en soumettant les 5-bromobenzoxazole,
<Desc/Clms Page number 15>
6-chlorobenzoxazole, 5-chloro-6-bromobenzoxazole ou 6-bromobenzoxa zole, respectivement,, à l'action d'un agent aminant pour aminer 1' atome de carbone en position 2. Dans ce cas, le benzoxazole non aminé indiqué peut contenir en position 2 un groupe Y, remplaçable par un groupe amine.
Si Y est un halogène ou SO2OH, on peut faire réagir le composé avec l'ammoniac pour amener la substitution dési- rée de 2-amino-benzoxazole, et si Y est l'hydrogène, on peut faire réagir le composé avec l'hydroxylamine. Ceci est illustré dans les exemples suivants.
EXEMPLE XI.-
On traite un mélange de 5,9 g (0,03 mole) de 5- bromobenzoxazole et 2g (0,03 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine par mie solution de 1,7 g (0,043 mole) de NaOH dans 25 cm3 d'H20.
On chauffe au bain de vapeur pendant 30 minutes puis on refroidit et on obtient des cristaux que l'on purifie par recristallisation à partir de méthanol aqueux pour donner du 2-amino-5-bromobenzoxa- zole.
EXEMPLE XII.-
On agite vigoureusement une bouillie de 2g de 2,6-dichloro benzoxazole dans 20 cm3 d'ammoniaque aqueuse à 28%, pendant environ une heure jusqu'à ce que tout le composé dichloré ait réagi. On re- cueille ensuite le 2-amino-6-chlorobenzoxazole solide par filtraion on le lave à l'eau. La cristallisation du produit solide hors de benzène donne le 2-amino-6-chlorobenzoxazole, de point de fusion 184-5 C.
REVENDICATIONS - - - - - - - - - - - - - -
1.- Composés utilisés pour relâcher les muscles s'insérant sur les os du squelette, caractérisés en ce qu'ils comprennent des 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino- 6-chlorobenzoxazole ou 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, ou un sel de ceux-ci.
2. - Composés en substance comme décrit avec référence aux exemples donnés ci-dessus.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- 3. - Préparation médicinale pour relâcher la contracture caractérisée en ce qu'elle comprend des 2-amino-5-bromobenzoxazole, <Desc/Clms Page number 16> 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzoxazole ou 2- EMI16.1 amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole ou un sel de ceux-ci, ainsi qu'un véhicule pharmaceutique.4-- Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est un liquide.5.- Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est un solide.6'- Préparation suivant la revendication 5, caractérisée en ce au'elle est présentée sous forme de tablette.7'- Préparation suivant l'une quelconque des revendication, 3 à 6, caractérisée en ce que le 2-aminobenzoxazole substitué ou son sel est présent à raison d'au moins 1%, et de préférence 2% en poids de la préparation.8,- Préparation suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisée en ce que, par unité de la forme de dosage, elle contient au moins 25 milligrammes et de préférence de 100 à 1000 milligrammes de 2-amino-benzoxazole ou de son sel, par unité de dosage.9.- Procédé de préparation des 2-amino-5-bromobenzoxazole, EMI16.2 2-amino-6-chlorobenzoxazole, 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole . ou 2-arzino-6-bromobenzoxazole ou un sel acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on fait réagir les 2-arrsino-L-bromophénol, 2-amino-5-chlorophénol, 2-amino-4-chloro-5-brornophénol ou 2-amino-5-bromophénol, respectivement, avec du bromure de cyano- gène, 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique liquide du bromure de cyanogène et du phénol.11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la'réaction s'effectue dans de l'alcool méthylique. <Desc/Clms Page number 17>12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérise en ce qu'on neutralise le mélange de réaction après la réaction. EMI17.113.- Procédé de préparation de 2-amino-6-chloro- benzoxazole ou d'un sel acide de ce composé, caractérisé en ce qu'on chlore du 2-aminobenzoyazole.14.- Procédé de préparation de 2-amino-6-bromo- EMI17.2 benzoxazole ou de 2-&mino-5-chloro-6-bromobenzoxazole ou d'un sel acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on brome du 2ariinobenzoxazole ou du 2-aioino-5-chloro-benzoxazole, respecti- vement.15.- Procédé pour la préparation de 2-amino-5-bromobenzo- EMI17.3 xazoie, 2-a<.iino-6-brorfiobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzoxazole, ou 2-amino-5-chloro-6-bromol-)enzoxazole ou. d'un sel acide de ce composé caractérisé en ce ou'on chauffe des 2-hydroxy-5--bromomhFnlrlthiourée, 2-liyô.roxji-4-broinoph4nylthiouréae, 2-hydroxy-4-chlorophénylthiourée ou 2-hyôroJry-5-#hloro-4-iJromophônylthiourée, respective- ment, pour en enlever l'hydrogène sulfuré.16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on chauffe la -ohénylthiourée choisie dans un milieu liquide.17.- Procédé.suivant la revendication 15 ou 16, caractérisa en ce qu'on effectue la réaction en milieu alcalin.18.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en nrésence d'un'composé métallique formant un sulfure métallique insoluble dans le milieu de réaction. EMI17.419.- Procédé de préparation de 2-a.rnino-5-bromobenzoxazole, 2-arnino-6-brornobenzoxazole, 2-anlino-6-chlorobenzomazole ou 2-amino- 5-chloro-6-bromobenzoxazole ou un sel acide de ces composés caractérisé en ce au' on soumet les 5-bromobenzoxazole,6-bromobezno- EMI17.5 :azole, 6-chlorobenzoxazole ou 5-chloro-6-bromobenzoxa.zole, respec- tivement, à l'action d'un agent aminant pour aminer l'atome de <Desc/Clms Page number 18> carbone en position 2. EMI18.1 20.- Procédé de préparation de 2-arrino-5-bromobenzoxa.zole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzoxazole ou 2-amino- 5-chloro-6-bromobenzoxazole ou un sel acide de ces composés caracté- risé en ce qu'on amine l'atome de carbone en position 2 des 5-bro- mobenzoxazole, 6-bromobenzoxazole, 6-chlorobenzoxazole ou 5-chloro- 6-bromobenzoxazole, respectivement, ayant, en position 2, un groupe Y remplaçable par un groupe amine.21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé @ en ce que Y est un halogène ou un groupe SO2OH, et le composé de benzoxazole initial est mis en réaction avec l'ammoniaque.22. - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que Y est de l'hydrogène, et le composé de benzoxazole initial est mis en réaction avec l'hydroxylamine.23.- Procédé de préparation des 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzbxazole ou 2-amino- EMI18.2 5-chloro-6,bromobenzoxazole, ou d'un sel acide de ceux-ci en substan- ce comme décrit ci-dessus.24.- Les 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzoxazole ou 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, ou un sel acide de ceux-ci, préparés par un procédé suivant lune quelconque des revendications 9 à 23.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1288607B (de) * | 1961-07-14 | 1969-02-06 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolderivaten |
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|---|---|---|---|---|
| DE1288607B (de) * | 1961-07-14 | 1969-02-06 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolderivaten |
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