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L'invention concerne la production de nouveaux composés utilisés pour relâcher les-muscles s'insérant sur les os, ci-anrès dénommés "mussicles du sauelette".
La contracture est une contraction excessive, involontaire non contrôlée, d'un ou de plusieurs musclesdu squelette, qui est la caractéristique principale de beaucoup de maladies courantes.
Les manifestations de la contracture ont une gravité qui varie, des affections passagères bénignes et localisées, tellesque les entorses et les foulures, aux affections plus sérieuses, telles que les dorsalgies chroniques (lumbago), les arthrites rhumatis- males et la. Spondylite rhumatismale, et aux impotences très sévères des maladies nerveuses telles que la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson,la paralysie cérébrale et autres.
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On sait, que la méphénésine relâche, chez les animaux, la contracture provoquée expérimentalement, c'est-àdire produit un relâchement des muscles du squelette, par un mécanisme comprenant la dépression des circuits synaptiques du système nerveux central. L'activité de ce composé est si faible, et sa durée d'action si courte ou'il n'est pas possible de l'utiliser cliniquement pour le relâchement
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de la contracture. De plus, il est bien connu que l'aclyainis- tration de ce produit provoque des effets secondaires indésirables, tels que excitation initiale, salivation, nausée et vomissement. Il y a certains autres composés, cités dans la littérature,dont on indique qu'ils sont aptesà relâcher les muscles du squelette.
Ces composés comprennent les 2-amino-benzoxazole, 2-amino-5-chlorobenzothiazole, et 2-amino
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-6-méthylbenzothiazo1e. Cependant, ces composés produisent aussi les effets secondaires indésirables mentionnés ci- dessus, mme à des doses insuffisantes pour produire le relâ- chement des muscles. Récemment on a trouvé oue le 2-amino-5- chlorobenzoxazole est un relâchement des muscles du squelette @ remarquable, sans aucun effet secondaire nuisible important, pour des doses actives.
Conformément à l'invention, on prépare un pro- duit relâchant les muscles du squelette comprenant le 2- amino-5-bromobenzoxazole, le 2-amino-6-bromobenzoxazole; le
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2-amino-6-chlorobénzoxazole ou le 2-IDino-5-chloro-6-bromo- benzoxazole, ou un sel de ces composés. L'invention fournit aussi une préparation médicale pour le relâchement de la contracture comprenant les dits 2-amino-benzoyazole substitués ou un de leurs sels ainsi qu'un véhicule pharmaceutique.
On a trouvé que les compositions obtenues selon l'invention produisent le relâchement des muscles du squelette par un mécanisme comportant la dépression des circuits synaptiques du système nerveux central. Comparés à la méphé-
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nésine, les présents composés sont au moins quatre fois plus actifs en ce qui concerne la production du relâchement lorsqu'on les administre par voie buccale, ont une marge de sécurité étendue entre la dose efficace et la dose mortelle et ne provoquent pas d'effets secondaires importants, comprenant excitation initiale, nausée ou vomissement. En plus de ce qui précède, les compositions suivant l'invention possèdent,d'autres propriétés précieuses.
Ainsi, le 2-amino- 5-chloro-6-brornobenzoxazole, toutes conditions ,égales, peut produire un utile relâchement des muscles du squelette pendant une durée bien plus longue oue les autres dérivés
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du benzoxazole. Par exemple, on a trouvé OU,, il Derriiettait un utile relâchement des muscles du squelette pendant une durée. au moins douze fois plus longue qu'une dose comparable de
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2-ronino-5-chlorobenzoxazole. Le 2-cnTùino-5-broTùobenzo>azole et le 2-amin.o-6-chlorobenzoa.azole possèdent aussi des propriétés a.nti-con.vulsivantes oui se manifestent par leur aptitude marquée à empêcher ou maîtriser les convulsions, qui seraient normalement fatales, provoquées par la strychni-
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ne ou le pentylènetétrazole.
Le z-arnino-6.-hrornobenzoazole possède aussi des propriétés anti¯-convul sivantes et la possibilité de potentialiser l'activité dépressive des barbituriques.
Les dérivés de 2-,amino- benzoxazole possèdent des Dropriétés basiques qui leur permettent de former des sels d'addition avec les acides. Aussi ces dérivés peuvent être employés soit sous forme de base, soit sous forme de sel.
¯L'acide formant le sel peut être n'importe ouel acide organique
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ou minéral produisant un sel pharmaceutique acceutable, Dar exemple acides ch7¯orhyârir.t2c, brorahyaricme, iodhydrique nitrique, sulfurique, phosphorique et autres; acétioue, propioninu, canroïque, stéarique et autres acides de cette série et ana.oues; maléique, protonique, fumar3¯aue, oléiqup, ci trique, tartrique, lactique, benzoicue, naphtoique, salie-rlioue, méthane sulfonique,
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camphosulfonique et analogues.
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Si l'on utilise un sel, le sel sera acceptalile '9harmacologiQuement, et toute toxicité ou autre effet indésirable qui peut être apporté nar le cation bsÍl}ue ou l' anion acide, suivant les cas, doit être oris en considération, comme il est' bien connu. Les sels 7Wharmaceutirues utilisables ne doivent pas être pratiquement nlus toxi(11Jf'f que J e com- posé lui-même et doivent pouvoir être incorporas dans des
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Milieux pharmaceutiques liquides ou solides pour 1-z pr4nà-,ra.tion dê compositions utilisables en thérc,.-L)euticue.
Pour administrer la composition, le composé substitué de 2-amino-berizoxazole est dispersé dans une Quantité notable d'un véhicule oharmacologiquement a.ccentable. Par les mots "véhicule Dharmacologiquement acceptable!!, on entend, bien entendu, un milieu stérile, du type usuellement ffippioV0 nour administration des remèdes, dans leouel le composé de benzozazole peut être incorporé en une dispersion stable, homog'ène e:- qui peut être ad.1{1,inistré par les voies habituelles de l'ad,1>4;iistriation interne sans inconvénients pour le patient et sans -pour son intégrité ohysique. Le véhicule peut prendre un grand nombre de forces diverses
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suivant la forme de la préparation ésire n01J.r l'administration' interne.
Pour l'injection perentér21e le véhicule peut être de l'eau stérilisée avec réglage approprié du pH pour assurer la
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dissolution du composé de benzoxazole. Par exemple le composé qui n'est pas sous forme de sel est pratiquement insoluble dans l'eau, alors que les sels ont des solubilités variées, et dans certains cas, la solubilité d'un sel n'est pas suffisante pour obtenir la concentration désirée. Dans ce cas, le pH peut être à
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nouveau réglé. Comme indiqué, la for'ne préférée d-4ad-fcintstration de la composition suivant l'invention est la voie buccale, et le formulation pour voie buccale Dent avoir la forme d'une suspension, d'une poudre pouvant être mise en suspension dans un milieu liqui-
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de, d'un comprimé ou d'une capsule.
Pour -orA--oarer les comxo-
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sitions pour adhiinistration per os, on peut l,,11-)loyer ri' importe lequel des véhicules aharillc.CeLltlcl7('; usuels oui compren- 1.1. gélatine, dans le cas des capsules; i-leiu S'tn:Cl.J7¯ les '1:1G015, huiles, alcools, a(J'Pl1ts de dispersion et autres dans le cas des sus:,Jensiol1s; amidons, sucres, kaolin, sels,
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lubrifiants,. liants et autres dans le cas des poudres et .
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comprimes. Les comprimes représentent 1a forme :La o1¯us avantageuse pour 1 voie buccale.
La. <;ui<mtµ,t4 du composa de benzoxazole administrée
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et la. concentration du compose de benzoxazole, dans la composi-
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tion peuvent quelque peu varier, suivant la gravité de la COl1trr.cti.ire' et suivant la nature de l'affection à traiter. En ce oui con-
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cerne l'administration, la quantité du compose de benzoxazole
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adriiinistré peut être comprise entre aussi peu aue environ 2 mil,1.i-xraifli,ies dur k de 1Joids, et autant eue 100 niil.l,1-.rx"<i<oes nar kg, de 1')rt:f8rence, dans le cas de,,,, }:lu111::>:Lns, entre environ 5 et environ 10 inilligrarnmes de compose de benzoxazole 3,1.r dloJ?;ra11trlle de poids. Dans la C0YIJ.!')osi tion, la concentration du composa d e benzoxazole doit être d'au moills environ 1% en 1Joids-, de 'nréférence au moins 2%.
La concentration du compose de benzoxazole peut varier largement au-dessus de ces chiffres., suivant la. forme 'crise '08.1' la c#rrposition,. et dans certains cas, i ?. concentration du composé de benzoxazole neuf atteindra environ =â0-90;1.
La quantité du compose de benzoxazole par uriit4 éJ,e a forme de dosage peut aussi varier beaucoup suivant la grivit4. de la contracture et suivant la nature de ].'éofîection 8, traiter, comme déjà 1i1d1.011Fe. En ,génr21, la composition 'car imitX de dosage contient, au moins, environ 25 ;niJ¯1¯i;r: .:rv es du compose de benzoxazole et, dans certains cas, tels que pour 1-oe-s cornposi.tions pour le traitement des gros enimau- domestiquas, comme les chevaux, la quantit4 1)['1,1' unit:3 de dosage ,)eui; atteindre us qu' à environ 10.000 millira.e'e.^¯-s. Dans le cas des Drodl1.i ts destinés à. l'aèJJ11inistratiol1 huInai.ne, la quantité
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est généralement comprise entre environ 100 et environ 1. 000 milligrammes de composé de benzoxazole par unité de dosage.
Le 2-amino-6-bromobenzoyazole et le 2-amino-5chloro-6-bromobenzoxazole peuvent être préparés par bromura- tion de 2-amino-benzoxazole ou 2-amino-5-chlorobenzoxaloe, respectivement, de préférence en solution dans un solvant organique liquide, tel que le méthanol, comme on le voit dans les exemples 1 et II suivants.
EXEMPLE I. -
Une solution de 193 g (1,43 mole ) de 2-aminobenzoxazole dans 1 litre de méthanol est refroidie à 10 C dans un bain de 239 g (1,49 mole ) de brome dans 600 cm3 de méthanol. On neutralise le mélange de réaction par l'ammoniaque et on le concentre dans le vide jusnu'à. ce que le produit commence à précipiter. Un verse alors le mélange dans 2 ,litres d'eau et on filtre le produit. Après recris- tallisatiôn à partir d'un mélange acétone-benzène en utilisant du charbon de bois, on obtient 227 g de 2-amino-6-bromobenzoxazole, de point de fusion 195-195,5 C.
La teneur en azote calculée pour CHBrNO est : N,13,15, celle trouvée est : N., 13,00.
On traite une solution de 2-amino-6-bromobenzoxazole, préparée cormne dans l'exemple I, dans l'éther, par de l'acide chlorhydrique, jusqu'à ce que la précipitation soit complète.
On recueille le solide obtenu par filtration et on le fait cristalliser hors d'un mélange de méthanol et d'éther pour donner le chlorhydrate de 2-amino-6-bromobenzoxazole.
Comme il est d'usage courant pour les recherches pharmacologioues, on utilise plusieurs espèces telles que les souris blanches, les rats, les hamsters et les chiens comme animaux d'essais 'pour évaluer l'aptitude d'une préparation pharmaceutique, comprenant le 2-amino-6-bromobenzoxazole, à relâcher les muscles du squelette. Le principal critère utilisé
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pour déterminer la présence du relâchement des muscles du squelette de ces animaux est l'inaptitude du sujet de l'essai à se retourner lorsqu'il est placé à plat sur son dos (perte du réflexe de redressement). Ceci est un point final convenable pour 1'observateur expérimental, mais est très au-delà de la quantité de relâchement musculaire usuellement désirée pour l'homme.
Dans tous les cas, la dose nécessaire pour fournir une perte importante du réflexe de redressement est bien audessous de la DL50 qui pour la souris blanche est de 300 mg
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de 2-a.!ino-6-bromobenzoxazole/kg (IP) et 390 mg/kg (PO), pour les rats, est de 400 mg/kg (PO) et 210 mg/kg (IP), et pour les hamsters, est de 900 mg/kg (PO).
Des injections intrapéri-
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tonéales de solutions de 2-amino-6-bro-nobenzoxazole, de 180 mg de 2-amino--6-bromobenzoxazole/kg chez des souris blanches donnent une perte de réflexe de redressement durant 88 minutes, des doses de 100 mg/kg (IP) chez des rats donnent une perte du réflexe de redressement durant 78 minutes; et des doses de 120 mg/kg (IV) chez des éhiens donnent une perte du réflexe de redressement durant 120 minutes.
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Pour évaluer les propriétés 'amti-convul sivantes, de la composition comprenant le 2-amino-6-bromohenzoxazole, on l'a essayée vis-à-vis de la strychnine et du pentylènetâtrazole. On a adminis- tré la composition à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg à divers sujets d'essais, et, cinq minutes après, on a administré au sujet le produit convulsivant en dose mortelle, 2 mg/kg dans la cas de la
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strychnine et 200 mg/kg dans lp cas du pentylènetétrazole. La strychnine a été administrée à des sujets d'essais ayant reçu 50 et 100 mm/kg de 2-zIJ1ino-6-broinolJenzoJ<azole, et le pentylenetétrazole 'a été administré à des sujets dressais ayant reçu 200 mg/kg de 2-a:mino--6bromobenzoxazole.
Avec les sujets d'essais traités à la strychnine, 70% de ceux ayant reçu 50 due 2-amino-6-bromobenzoxa.zole mou- rurent, alors que 40% de ceux ayant reçu 100 mg/kg du produit moururent. Il faut 345-500 mg/kg de méphénésine (que l'on considère
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comme étant un bon anticonvulsivant) pour produire une protection comparable des sujets d'essais qui ont reçu des doses mortelles de strychnine. Avec les sujets traités au pentylènetétrazole, 40% de ceux ayant reçu 200 mg/kg de 2-amino-6-bromobenzoxazole moururent. 60% des sujets ayant reçu 350 mg/kg de méphénésine au lieu de 2-amino-6-bromobezoxazole moururent après avoir reçu des doses mortelles de pentylènetétrazole.
On a détermine l'aptitude de la même préparation à potentialiser les effets déoresseurs des barbituriques.
On a administré aux sujets des doses sous hypnogènes d'hexobarbital sodique par voie intra-péritonéale. On laisse s'écouler queloues minutes pour la disparition des légers effets dépresseurs éventuels de cette dose de barbiturique. A ce moment, les sujets d'essai reçoivent alors des injections intrapéritonéales du produit conformé à l'invention. On a trouvé que des doses de 50 mg/kg produisent un(- dépression utile mise en évidence par une perte du réflexe de redressement pendantau moins vLnt minutes. Cette dose du produit n'a pas d'effet mesurable ar elle-même.
Ainsi., dans les conditions de l'essai, des doses de barbiturique et du produit de l'invention qui n'ont pas d'activité utile en elles-mêmes peuvent être combinées pour présenter un effet utile défini. Il faut des doses de jméphénésine de 150 mg/kg pour présenter un effet potentialisant analogue.
En se référant ci-dessus à l'administration per os (PO) aux sujets d'essai, on avait donné à la composition la forme d'une suspension à 2% de 2-amino-6-bromobeznoxazole dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène-glycol 300, 0,5% de carboxyméthyl-cellulose sodique et le reste d'eau. On a effectué les injections intrapéritonéales (I P) et intraveineuses(I V) avec une solution à 2% du composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour dissoudre le composé et donner un pH d'environ 1,5.
EXEMPLE II.-
A une solution de 251 g (1,5 mole) de 2-amino-5-
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chloro-benzoxazole dans 2000 cm3 de méthanol refroidi à 10 C, on ajoute lentement en agitant une solution froide de 250 g (1,56 mole) de brome dans 450 cm3 de méthanol. Lorsque l'addition est terminée, on coiitinue l'agitation pendant une heure et demie tout en maintenant la température à 10-15 C.
Le mélange acide est neutralisé car l'addition de 300 cm3 d'ammoinauoue concentrée, et dilue avec 2000 cm3 d'eau. Le solide précipité est recueilli 'car filtration et: recristallisé à partir de méthanol après traitement au charbon de bois pour donner des cristaux blancs de 2m-amino-5-cholor-6bromobenzoxazole, de point de fusion 237-239 C
La teneur en azote calculéepour C7H4Br C1N2O est N: Il,3; celle trouvée: 11,3.
L'injection par voie intrapéritonéale et intraveineuse d'une solution à. 2% de ce composé dans de l'eau stéri- lisée contenant suffisamment diacide chlorhydrique pour solubiliser le composé et donnant un pH d'environ 1,5 a pour résultat une perte du réflexe de redressement pour les sujets dressai pendant plus de 24 heures à des doses comprises entre 100 et 180 mg/kg.
Une dose comparable de 2-amino-5-chlorobenzoxazole provoque une perte du réflexe de redressement de 140 minutes. Des préparations pour voie buccale, sous forme de capsules contenant le composé sec, ou sous forme d'une suspension du composé à 2% dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène glycol 300, 0,5% de carboxy- méthylcellulose sodique, et le reste d'eau, ont été administrées en manifestant une D L50 comprise entre 400 et 800 mg/kg suivant ]--'espèce qui sert de sujet dressai. Dans chaque cas, cependant, la dose donnant un relâchement important des muscles du squelette se manifestant par la perte du réflexe de redressement est notablement inférieure à ce niveau.
Quelle que soit la voie d'administration, la durée d'action de ce composé est notablement plus longue que celle du 2-amino-5-chloro-benzoxaole.
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On peut préparer le 2-amino-6-chlorobenzoxazole par chloruration du 2-amino-benzoxazole comme on le montre dans l'exemple ci-après.
On refroidit à 10 C dans un bain de glace une solution de 192 g(1,43 mole ) de 2-amino-benzoxazole dans 1 litre de méthanol, et on fait passer du chlore gazeux dans la solution refroidie jusqu'à ce que 1,5 mole de chlore ait été absorbée.
On neutralise le mélange de réaction avec NH40H, et on le concentre sous vide jusqu'à ce que le produit commence à précipiter. On verse alors le mélange dans 2 1. d'eau. On recueille le nroduit et on le' purifie par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de benzène pour donner le 2-amino-6-chlorobenzoxazole, de point de fusion 184-5 C.
N calculé pour C7H5C1 N20 = 16,62; celui trouvé : 16,2 EXEMPLE III.-
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On peut aussi préparer les 2-runino-5-bromobenzoxazole, z--amino-6-eh.larobenzoxazole, 2--aamino-5-chloro-b-bromobenzoxazole, et 2-amino-6-bromobenzoxazole en faisant réagir les 2-amino-4-bromophénol, 2-amino-5-chlorophénol, 2-arnino-4-chloro-5-bromophénol, ou 2-admo-5-bromophénol, respectivement, avec le bromure de cyanogè- ne, de préférence en solution dans un solvant organique liquide, tel que le méthanol, comme le montre l'exemple IV ci-après.
EXEMPLE IV. -
On, traite une solution de bromure de cyanogène dans l'alcool méthylique, préparée à partir de 294,4 g de brome et 90,2 g de cyanure de sodium, avec une solution de 345 g de 2-amino-4bromophénol dans 1200 cm3 d'alcool méthylique. Après agitation pendant une heure et demie, on neutralise le mélange de réaction à
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1-lammoniaque et on le verse dans 5 litres d'eau. On filtre le produit brut et on le sècheà l'air. Après plusieurs recristallisations à partir de benzène-acétone en utilisant du charbon de bois et fina-
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lement du benzène, on obtient le z-araino-5-bromobenzoxazole, de
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point de fusion 1"0^l$0, SCo '
La teneur en azote calculée pour C7H5Br N20 est N = 13,15; celle trouvée est N = 12,91.
L'injection par voie intrapéritonéale d'une solution. à 2% de ce composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour .solubiliser le composé et donnant un pH d' environ 1,5 provoque une perte du réflexe de redressement du sujet d'essai comprise entre 51 et 120 minutes pour des doses de 100- 180 mg/kg de poids. Des préparations pour voie buccale sous forme d'une sûspension à 2% du composé dans une solution aqueuse consistant en 8,6% de polyéthylène-glycol 300, 0,5% de carboxy-méthyl-cellulose sodique et le reste d'eau ont été administrées donnant une D L50 comprise entre 700 et 810 mg/kg suivant l'espèce ayant servi de sujet d'essai.
Cependant, dans chaque cas, la dose donnant un re- lâchement important des muscles du squelette, se manifestant par la perte du réflexe de redressement, était bien au-dessous de ces chiffres.'
On a évalué les propriétés anti-convulsivantes de ce composé en faisant des essais contre la strychnine et le pentylène- tétrazole. On a administré le composé, sous forme d'une solution à 2% dans de l'eau stérilisée acidifiée; à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg à diverses espèces de sujets d'essai. Cinq minutes après, on a administré le convulsivant à dose mortelle, 2 mg/kg pour la strychnine et 200 mg/kg pour le pentylène-tétrazole.
On a administré la strychnine aux espèces de sujets d'essai ayant reçu 50 et 100 mg/kg du 2-amino-5-bromo-benzoxazole et on a administré le pentylènetétrazole aux sujets d'essai ayant reçu 200 mg/kg du composé de benzoxazole. Avec les sujets d'essai traités, à la strychnine, seulement la moitié de ceux ayant reçu 50 mg/kg du composé de benzoxazole moururent, alors que seule- ment 30% de ceux ayant reçu 100 mg/kg du composé de benzoxazole moururent.. Il faut 345-500 mg/kg de méphénésine pour produire une protection comparable des sujets d'essai ayant reçu des doses mor-
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telles de strychnine. Avec les sujets traités au pentylènetétrazole, 60% de ceux ayant reçu 200 mg/kg du composé de benzoxazole mouru- rent.
Il faut 350 mg/kg de méphénésine pour produire la même protection des sujets d'essai qui ont reçu des doses mortelles de pentylènetétrazole.
EXEMPLE V. -
On traite une solution de 2-amino-5-bromobenzoxazole, préparée comme dans l'exemple IV, dans l'éther, par l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la précipitation soit totale.
On recueille le solide obtenu par filtration et on le cristallise à partir d'un mélange de méthanol et éther pour donner le chlorhy- drate de 2-amino-5-bromobenzoxazole.
EXEMPLE VI.-
On traite une solution de bromure de cyanogène dans l'alcool méthylique, préparée à partir de 88 g (0,55 mole) de brome et 27 g (0,55 mole) de cyanure de sodium, par une solution de 111 g (0,5 mole) de 2-amino-4-chloro-5-bromophé- nol dans 400 cm3 d'alcool méthylique. Après agitation pendant 1 heure et demie, on neutralise le mélange de réaction par l'am- moniaque et on le verse dans 1 litre d'eau . On filtre le produit brut et on le sèche à l'air. Après plusieurs recristallisations à partir de benzène-acétone en utilisant du charbon de bois et finalement du benzène, on obtient du 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxa- zole, de point de fusion 237 C.
La,teneur en azote calculée pour C7H4Br Cl N20 est N = 11,32; celle trouvée est N = 11,32.
On peut aussi préparer les 2-amino-5-bromo-beznoxazle, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chloro-benzoxazole, et 2- amino-5-ehloro-6-bromobenzoxazole en chauffant les 2-hydroxy- 5-bromophényl-thiourée, 2-hydroxy-4-bromophényl-thiourée, 2- hydroxy-4-chloro-phényl-thiourée ou 2-hydroxy-5-chloro-4-bromo-phé- @ nylthiourée, respectivement, pour en enlever l'hydrogène sulfuré.
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L'enlèvement de l'hydrogène sulfuré, et donc la réaction, sont facilités par le maintien du milieu de réaction du côté alcalin de la neutralité, et/ou par l'introduction dans le milieu de réaction d'un composé métallique, tel que oxyde de plomb., chlorure cuivrique ou chlorure ferrique, formant un sulfure insoluble dans le milieu de réaction. Ce procédé de préparation est illustré par l'exemple ci-après.
EXEMPLE VII.-
On chauffe au reflux un mélange de 10 g (0,05 mole)
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de h-chloro-2-hydroxyphénylthiourée (105-183 A) 300 cm3 de méthanol et 33 g (0,15 mole) d'oxyde de plomb jaune, en agitant, pendant 3,5 heures. On enlève les sels de plomb par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide, au bain de vapeur, On obtient cinq grammes (60%) d'un solide orange. 'On dissout le produit dans du méthanol chaud, on le traite au charbon de bois et on filtre. L'évaporation du méthanol et la recristallisation du résidu à partir de ben--
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zène donne des cristaux blancs de 2-amino-6-ehlorobenzozazole, de point de fusion 184-185 C.
La teneur en azote calculée pour C7H5Cl N2O est de N = 16,6; celle trouvée est N = 16,4.
Des'injections intrapéritonéales d'une solution à 2% de ce composé dans de l'eau stérilisée contenant suffisamment. d'acide chlorhydrique pour solubiliser le composé et donnant un pH d'environ 1,5 provoquent.une perte du réflexe de redressement chez le sujet traité comprise entre 57 et 103 minutes à des doses de 50, 100 mg/kg de poids.
Des préparations pour voie buccale sous forme d'une suspension à 2% de ce composé dans une solution
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aqueuse consistant en ,6 de polyéthylène-glycàl 300, 0,5j de carboxyméthyl-cellulose sodique et le reste d'eau, ont été adminis- trées en donnant une DL50 comprise entre 200 et 1000 suivant la nature du sujet traité, et,dans chaque cas la dose donnant un relâchement important des muscles du squelette se manifestant par la perte du réflexe de redressement était bien au-dessous de
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ces chiffres.
Les propriétés anti-convulsivantes de ce composé ont été évaluées comme indiqué dans 1'exemple IV. Avec les sujets. d'essai ayant reçu 50 et 100 mg/kg du composé, 80% et 20%, respectivement, moururent à la suite d'administrations d'une dose, autrement mortelle, de strychnine; et avec les sujets qui avaient reçu 200 mg/kg du composé, seulement 10% moururent à la suite d'une dose de pentylènetétrazole, autrement mortelle.
EXEMPLE VIII.- " On traite une solution de 2-amino-6-chloro-benzoxazole, préparée comme dans l'exemple VII, dans l'éther, par l'acide chlorhydrique, comme dans l'exemple V, jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On recueille le solide obtenu par filtration et on le cristallise à partir d'un mélange de méthanol et éther et on obtient le chlorhydrate de 2-amino-6-chlorobenzoxazole.
EXEMPLE IX. -
On peut utiliser la formule suivante pour préparer 8000 comprimés (0,65 g) contenant chacun 250 mg du.composé de benzoxazole:
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<tb>
<tb> compose <SEP> de <SEP> benzoxazole <SEP> .2000 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 800
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> dibasique <SEP> (U.S.p.) <SEP> 1527,2
<tb> amidon <SEP> (charge <SEP> et <SEP> agent <SEP> de <SEP> désintégration) <SEP> 799,3
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 56,7
<tb> solution <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> (180 <SEP> g <SEP> par <SEP> litre)
<tb>
EXEMPLE X.-
On peut utiliser la formule suivante pour préparer 1000
EMI14.2
capsules n03 c'bn-tenant chacune 100 mg du composé de. benzoxazole:
EMI14.3
<tb>
<tb> composé <SEP> de <SEP> benzoxazole <SEP> 100 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 150 <SEP> g
<tb> produit <SEP> de <SEP> charge <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
On peut aussi préparer les 2-amino-5-bromobenzoxazole,
EMI14.4
2-arrino-6-chloro-benzoxazol, 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, et 2-amino-6-bromo-benzox&zole en soumettant les 5-bromobenzoxazole,
<Desc/Clms Page number 15>
6-chlorobenzoxazole, 5-chloro-6-bromobenzoxazole ou 6-bromobenzoxa zole, respectivement,, à l'action d'un agent aminant pour aminer 1' atome de carbone en position 2. Dans ce cas, le benzoxazole non aminé indiqué peut contenir en position 2 un groupe Y, remplaçable par un groupe amine.
Si Y est un halogène ou SO2OH, on peut faire réagir le composé avec l'ammoniac pour amener la substitution dési- rée de 2-amino-benzoxazole, et si Y est l'hydrogène, on peut faire réagir le composé avec l'hydroxylamine. Ceci est illustré dans les exemples suivants.
EXEMPLE XI.-
On traite un mélange de 5,9 g (0,03 mole) de 5- bromobenzoxazole et 2g (0,03 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine par mie solution de 1,7 g (0,043 mole) de NaOH dans 25 cm3 d'H20.
On chauffe au bain de vapeur pendant 30 minutes puis on refroidit et on obtient des cristaux que l'on purifie par recristallisation à partir de méthanol aqueux pour donner du 2-amino-5-bromobenzoxa- zole.
EXEMPLE XII.-
On agite vigoureusement une bouillie de 2g de 2,6-dichloro benzoxazole dans 20 cm3 d'ammoniaque aqueuse à 28%, pendant environ une heure jusqu'à ce que tout le composé dichloré ait réagi. On re- cueille ensuite le 2-amino-6-chlorobenzoxazole solide par filtraion on le lave à l'eau. La cristallisation du produit solide hors de benzène donne le 2-amino-6-chlorobenzoxazole, de point de fusion 184-5 C.
REVENDICATIONS - - - - - - - - - - - - - -
1.- Composés utilisés pour relâcher les muscles s'insérant sur les os du squelette, caractérisés en ce qu'ils comprennent des 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino- 6-chlorobenzoxazole ou 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, ou un sel de ceux-ci.
2. - Composés en substance comme décrit avec référence aux exemples donnés ci-dessus.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The invention relates to the production of new compounds used to relax muscles inserting on bones, hereinafter referred to as "sauelette mussicles".
Contracture is an excessive, involuntary, uncontrolled contraction of one or more muscles in the skeleton, which is a hallmark of many common diseases.
The manifestations of contracture vary in severity, from benign and localized transient conditions, such as sprains and strains, to more serious conditions, such as chronic back pain (lumbago), rheumatic arthritis and la. Rheumatic spondylitis, and very severe impotence nerve diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, cerebral palsy and others.
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It is known that mephenesin relaxes, in animals, the contracture caused experimentally, that is to say produces a relaxation of the muscles of the skeleton, by a mechanism comprising the depression of the synaptic circuits of the central nervous system. The activity of this compound is so low, and its duration of action so short that it is not possible to use it clinically for sagging.
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contracture. In addition, it is well known that the aclyainination of this product causes unwanted side effects, such as initial excitement, salivation, nausea and vomiting. There are certain other compounds, cited in the literature, which are said to be able to relax skeletal muscles.
These compounds include 2-amino-benzoxazole, 2-amino-5-chlorobenzothiazole, and 2-amino
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-6-methylbenzothiazo1e. However, these compounds also produce the undesirable side effects mentioned above, even at doses insufficient to produce relaxation of the muscles. Recently it has been found that 2-amino-5-chlorobenzoxazole is a remarkable skeletal muscle relaxation, without any significant deleterious side effects, at active doses.
According to the invention, a skeletal muscle relaxant is prepared comprising 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole; the
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2-amino-6-chlorobenzoxazole or 2-IDino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, or a salt thereof. The invention also provides a medical preparation for the relaxation of contracture comprising the so-called substituted 2-amino-benzoyazole or a salt thereof as well as a pharmaceutical vehicle.
It has been found that the compositions obtained according to the invention produce the relaxation of the muscles of the skeleton by a mechanism comprising the depression of the synaptic circuits of the central nervous system. Compared to mephé
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nesin, the present compounds are at least four times more active in producing slack when administered orally, have a wide margin of safety between the effective dose and the lethal dose and do not cause effects. significant side effects, including initial excitement, nausea, or vomiting. In addition to the above, the compositions according to the invention possess other valuable properties.
Thus, 2-amino-5-chloro-6-brornobenzoxazole, all conditions being equal, can produce a useful relaxation of skeletal muscles for a much longer period of time than other derivatives.
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benzoxazole. For example, it has been found that it derives a useful relaxation of the skeletal muscles for a period of time. at least twelve times longer than a comparable dose of
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2-ronino-5-chlorobenzoxazole. 2-cnTùino-5-broTùobenzo> azole and 2-amin.o-6-chlorobenzoa.azole also possess a.nti-convulsant properties yes manifested by their marked ability to prevent or control convulsions, which are said to be normally fatal, caused by strychnia
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ne or pentylenetetrazole.
Z-Arnino-6.-hrornobenzoazole also has anti-convulsant properties and the possibility of potentiating the depressive activity of barbiturates.
The 2-, amino-benzoxazole derivatives have basic properties which allow them to form addition salts with acids. Also these derivatives can be used either in base form or in salt form.
¯The acid forming the salt can be any organic acid
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or a mineral producing an acceptable pharmaceutical salt, for example ch7¯orhyârir.t2c, brorahyaricme, nitric iodine, sulfuric, phosphoric acids and others; acetium, propionine, canroic, stearic and other acids of this series and ana.oues; maleic, protonic, fumar3¯aue, oleiqup, ci tric, tartaric, lactic, benzoicue, naphthoic, salie-rlioue, methane sulfonic,
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camphorsulfonate and the like.
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If a salt is used, the salt will be pharmacologically acceptable, and any toxicity or other undesirable effect which may be caused by the sodium cation or the acid anion, as the case may be, should be taken into consideration, as it should be. is' well known. The pharmaceutical salts which can be used must not be practically toxic (11Jf'f than the compound itself and must be capable of being incorporated into
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Liquid or solid pharmaceutical media for 1-z pr4nà-, ra.tion of compositions usable in thérc, .- L) eutic.
To administer the composition, the substituted 2-amino-berizoxazole compound is dispersed in a significant amount of a pharmacologically accentuated vehicle. By the words "pharmacologically acceptable vehicle !!, is meant, of course, a sterile medium, usually of the type ffippioV0 for the administration of remedies, in which the benzozazole compound can be incorporated into a stable, homogeneous dispersion: - which can be ad1 {1, inistré by the usual routes of ad, 1> 4; internal iistriation without inconvenience to the patient and without -for his physical integrity. The vehicle can take a great number of various forces
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according to the form of the preparation required n01J.r internal administration.
For perenterous injection the vehicle may be sterilized water with appropriate pH adjustment to ensure
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dissolving the benzoxazole compound. For example the compound which is not in the form of a salt is practically insoluble in water, whereas the salts have various solubilities, and in some cases the solubility of a salt is not sufficient to obtain the concentration. desired. In this case, the pH may be
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new set. As indicated, the preferred form of the composition according to the invention is the oral route, and the formulation for the oral route Dent have the form of a suspension, a powder which can be suspended in a liquid environment
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of, a tablet or a capsule.
For -orA - oarer the comxo-
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sitions for oral administration, one can l ,, 11-) rent to any of the vehicles aharillc.CeLltlcl7 ('; usual yes including 1.1. gelatin, in the case of capsules; i-leiu S'tn: Cl. J7¯ les' 1: 1G015, oils, alcohols, a (J'Pl1ts of dispersion and others in the case of sus :, Jensiol1s; starches, sugars, kaolin, salts,
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lubricants ,. binders and others in the case of powders and.
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tablets. The tablets represent the form: The advantageous option for the oral route.
The. <; Ui <mtµ, t4 of the benzoxazole compound administered
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and the. concentration of the benzoxazole compound in the compound
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tion may vary somewhat, depending on the severity of the infection and the nature of the condition to be treated. In this yes con-
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identifies the administration, the amount of the benzoxazole compound
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The administration can be between as little as about 2 mil, 1.i-xraifli, ies dur k of 1 weight, and as much as 100 niil.l, 1-.rx "<i <oes nar kg, of 1 ') rt: f8rence, in the case of ,,,,}: lu111 ::>: Lns, between about 5 and about 10 mg of benzoxazole compound 3.1. r dloJ?; weight control. In the C0YIJ.! ') osi The concentration of the benzoxazole compound should be at least about 1% by weight, preferably at least 2%.
The concentration of the benzoxazole compound can vary widely above these figures., Depending on the. form 'crisis '08 .1' the c # rrposition ,. and in some cases i?. concentration of the new benzoxazole compound will reach approximately = â0-90; 1.
The amount of the benzoxazole compound per dose in dosage form can also vary widely depending on the type. contracture and depending on the nature of the section 8, treat, as already 1i1d1.011Fe. In, genr21, the composition 'because imitX dosage contains, at least, about 25; niJ¯1¯i; r:.: Rv es of the benzoxazole compound and, in some cases, such as for 1-oe-s cornposi .tions for the treatment of large domestic animals, such as horses, the amount of dosage 1) ['1.1' unit: 3) eui; reach us only at about 10,000 millira.e'e. ^ ¯-s. In the case of Drodl1.i ts intended for. aèJJ11inistratiol1 huInai.ne, the quantity
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is generally between about 100 and about 1,000 milligrams of benzoxazole compound per dosage unit.
2-Amino-6-bromobenzoyazole and 2-amino-5chloro-6-bromobenzoxazole can be prepared by bromination of 2-amino-benzoxazole or 2-amino-5-chlorobenzoxaloe, respectively, preferably in solution in a solvent. liquid organic, such as methanol, as seen in Examples 1 and II below.
EXAMPLE I. -
A solution of 193 g (1.43 mol) of 2-aminobenzoxazole in 1 liter of methanol is cooled to 10 ° C. in a bath of 239 g (1.49 mol) of bromine in 600 cm3 of methanol. The reaction mixture is neutralized with ammonia and concentrated in vacuo to the point. what the product begins to precipitate. Then pour the mixture into 2 liters of water and the product is filtered. After recrystallization from an acetone-benzene mixture using charcoal, 227 g of 2-amino-6-bromobenzoxazole are obtained, melting point 195-195.5 C.
The nitrogen content calculated for CHBrNO is: N, 13.15, that found is: N, 13.00.
A solution of 2-amino-6-bromobenzoxazole, prepared as in Example I, in ether, is treated with hydrochloric acid, until precipitation is complete.
The resulting solid is collected by filtration and crystallized out of a mixture of methanol and ether to give 2-amino-6-bromobenzoxazole hydrochloride.
As is common practice in pharmacological research, several species such as white mice, rats, hamsters and dogs are used as test animals to assess the suitability of a pharmaceutical preparation, including the 2 -amino-6-bromobenzoxazole, to relax the skeletal muscles. The main criterion used
<Desc / Clms Page number 7>
to determine the presence of relaxation of the skeletal muscles of these animals is the inability of the test subject to roll over when placed flat on his back (loss of righting reflex). This is a suitable end point for the experimental observer, but is far beyond the amount of muscle relaxation usually desired for humans.
In all cases, the dose necessary to provide a significant loss of the righting reflex is well below the LD50 which for the white mouse is 300 mg.
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of 2-a.! ino-6-bromobenzoxazole / kg (PI) and 390 mg / kg (PO), for rats, is 400 mg / kg (PO) and 210 mg / kg (PI), and for hamsters, is 900 mg / kg (PO).
Intraper injections
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tonal solutions of 2-amino-6-bro-nobenzoxazole, 180 mg of 2-amino - 6-bromobenzoxazole / kg in white mice give a loss of righting reflex for 88 minutes, doses of 100 mg / kg (PI) in rats give loss of righting reflex lasting 78 minutes; and doses of 120 mg / kg (IV) in ehiens result in loss of righting reflex lasting 120 minutes.
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In order to evaluate the anti-convulsive properties of the composition comprising 2-amino-6-bromohenzoxazole, it was tested against strychnine and pentylenetatrazole. The composition was administered in doses of 50, 100 and 200 mg / kg to various test subjects, and five minutes later the subject was administered the convulsant in a lethal dose, 2 mg / kg in the cell. case of
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strychnine and 200 mg / kg in the case of pentylenetetrazole. Strychnine was administered to test subjects given 50 and 100 mm / kg 2-zIJ1ino-6-broinolJenzoJ <azole, and pentylenetetrazole 'was administered to trained subjects given 200 mg / kg of 2- a: mino - 6bromobenzoxazole.
With the test subjects treated with strychnine, 70% of those given 50 due 2-amino-6-bromobenzoxa.zole died, while 40% of those given 100 mg / kg of the product died. It takes 345-500 mg / kg of mephenesin (which is considered
<Desc / Clms Page number 8>
as a good anticonvulsant) to produce comparable protection in test subjects who received lethal doses of strychnine. Of those treated with pentylenetetrazole, 40% of those receiving 200 mg / kg 2-amino-6-bromobenzoxazole died. 60% of subjects who received 350 mg / kg of mephenesin instead of 2-amino-6-bromobezoxazole died after receiving lethal doses of pentylenetetrazole.
The ability of the same preparation to potentiate the de-spilling effects of barbiturates was determined.
Subjects were administered hypnogenic doses of hexobarbital sodium intraperitoneally. Whatoues minutes are allowed to elapse for the possible slight depressant effects of this dose of barbiturate to disappear. At this time, the test subjects then receive intraperitoneal injections of the product according to the invention. Doses of 50 mg / kg have been found to produce a useful depression evidenced by loss of righting reflex for at least vlnt minutes. This dose of the product itself has no measurable effect.
Thus., Under the conditions of the test, doses of barbiturate and of the product of the invention which have no useful activity in themselves can be combined to exhibit a defined useful effect. Doses of mephenesin of 150 mg / kg are required to show a similar potentiating effect.
Referring above to oral administration (PO) to test subjects, the composition was given the form of a 2% suspension of 2-amino-6-bromobeznoxazole in an aqueous solution consisting of 8.6% polyethylene glycol 300, 0.5% sodium carboxymethyl cellulose and the rest of water. Both intraperitoneal (I P) and intravenous (IV) injections were performed with a 2% solution of the compound in sterilized water containing sufficient hydrochloric acid to dissolve the compound and give a pH of about 1.5.
EXAMPLE II.-
Has a solution of 251 g (1.5 moles) of 2-amino-5-
<Desc / Clms Page number 9>
chloro-benzoxazole in 2000 cm3 of methanol cooled to 10 C, slowly added with stirring a cold solution of 250 g (1.56 mol) of bromine in 450 cm3 of methanol. When the addition is complete, stirring is continued for an hour and a half while maintaining the temperature at 10-15 ° C.
The acidic mixture is neutralized because the addition of 300 cm3 of concentrated ammonia, and diluted with 2000 cm3 of water. The precipitated solid is collected by filtration and: recrystallized from methanol after treatment with charcoal to give white crystals of 2m-amino-5-cholor-6bromobenzoxazole, melting point 237-239 C
The nitrogen content calculated for C7H4Br C1N2O is N: II, 3; the one found: 11.3.
The intraperitoneal and intravenous injection of a solution to. 2% of this compound in sterilized water containing sufficient dihydrochloric acid to solubilize the compound and giving a pH of about 1.5 results in loss of righting reflex for trained subjects for more than 24 hours at doses of between 100 and 180 mg / kg.
A comparable dose of 2-amino-5-chlorobenzoxazole causes a loss of righting reflex of 140 minutes. Preparations for the oral route, in the form of capsules containing the dry compound, or in the form of a suspension of the compound at 2% in an aqueous solution consisting of 8.6% polyethylene glycol 300, 0.5% carboxymethylcellulose sodium, and the remainder of water, were administered showing an LD50 of between 400 and 800 mg / kg depending on the species which serves as the trained subject. In each case, however, the dose resulting in significant relaxation of the skeletal muscles manifested by loss of righting reflex is significantly less than this level.
Regardless of the route of administration, the duration of action of this compound is significantly longer than that of 2-amino-5-chloro-benzoxaole.
<Desc / Clms Page number 10>
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2-Amino-6-chlorobenzoxazole can be prepared by chlorination of 2-amino-benzoxazole as shown in the example below.
A solution of 192 g (1.43 moles) of 2-amino-benzoxazole in 1 liter of methanol is cooled to 10 ° C. in an ice bath, and chlorine gas is passed through the cooled solution until 1 , 5 moles of chlorine had been absorbed.
The reaction mixture is neutralized with NH4OH, and concentrated in vacuo until the product begins to precipitate. The mixture is then poured into 2 l of water. The product is collected and purified by recrystallization from a mixture of acetone and benzene to give 2-amino-6-chlorobenzoxazole, mp 184-5 C.
N calcd for C7H5Cl N20 = 16.62; the one found: 16.2 EXAMPLE III.-
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You can also prepare 2-runino-5-bromobenzoxazole, z - amino-6-eh.larobenzoxazole, 2 - aamino-5-chloro-b-bromobenzoxazole, and 2-amino-6-bromobenzoxazole by reacting the 2 -amino-4-bromophenol, 2-amino-5-chlorophenol, 2-amino-4-chloro-5-bromophenol, or 2-admo-5-bromophenol, respectively, with cyanogenic bromide, preferably in solution in a liquid organic solvent, such as methanol, as shown in Example IV below.
EXAMPLE IV. -
A solution of cyanogen bromide in methyl alcohol, prepared from 294.4 g of bromine and 90.2 g of sodium cyanide, is treated with a solution of 345 g of 2-amino-4bromophenol in 1200 cm3 methyl alcohol. After stirring for an hour and a half, the reaction mixture is neutralized with
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1-ammonia and poured into 5 liters of water. The crude product is filtered and air dried. After several recrystallizations from benzene-acetone using charcoal and fina-
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lement benzene, one obtains the z-araino-5-bromobenzoxazole, of
<Desc / Clms Page number 11>
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melting point 1 "0 ^ l $ 0, SCo '
The nitrogen content calculated for C7H5Br N20 is N = 13.15; that found is N = 12.91.
The intraperitoneal injection of a solution. at 2% of this compound in sterilized water containing sufficient hydrochloric acid to solubilize the compound and giving a pH of about 1.5 causes a loss of the righting reflex of the test subject of between 51 and 120 minutes for doses of 100-180 mg / kg body weight. Oral preparations in the form of a 2% surpension of the compound in an aqueous solution consisting of 8.6% polyethylene glycol 300, 0.5% sodium carboxy-methyl-cellulose and the remainder of water. were administered giving a D L50 between 700 and 810 mg / kg depending on the species used as test subject.
However, in each case the dose for significant relaxation of the skeletal muscles, manifested in loss of righting reflex, was well below these figures.
The anti-convulsant properties of this compound were evaluated by testing strychnine and pentylenetetrazole. The compound was administered as a 2% solution in sterilized acidified water; at doses of 50, 100 and 200 mg / kg to various species of test subjects. Five minutes later, the convulsant was administered at a lethal dose, 2 mg / kg for strychnine and 200 mg / kg for pentylene-tetrazole.
Strychnine was administered to test subject species given 50 and 100 mg / kg of 2-amino-5-bromo-benzoxazole and pentylenetetrazole was administered to test subjects given 200 mg / kg of compound. benzoxazole. With the test subjects treated with strychnine, only half of those given 50 mg / kg of the benzoxazole compound died, while only 30% of those given 100 mg / kg of the benzoxazole compound died. Mephenesin 345-500 mg / kg is required to produce comparable protection in test subjects given higher doses.
<Desc / Clms Page number 12>
such as strychnine. Of those treated with pentylenetetrazole, 60% of those given 200 mg / kg of the benzoxazole compound died.
Mephenesin 350 mg / kg is required to produce the same protection in test subjects who have received lethal doses of pentylenetetrazole.
EXAMPLE V. -
A solution of 2-amino-5-bromobenzoxazole, prepared as in Example IV, in ether, is treated with hydrochloric acid until the precipitation is complete.
The resulting solid is collected by filtration and crystallized from a mixture of methanol and ether to give 2-amino-5-bromobenzoxazole hydrochloride.
EXAMPLE VI.-
A solution of cyanogen bromide in methyl alcohol, prepared from 88 g (0.55 mol) of bromine and 27 g (0.55 mol) of sodium cyanide, is treated with a solution of 111 g (0 , 5 mol) of 2-amino-4-chloro-5-bromophenol in 400 cm3 of methyl alcohol. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is neutralized with ammonia and poured into 1 liter of water. The crude product is filtered and dried in air. After several recrystallizations from benzene-acetone using charcoal and finally benzene, 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole is obtained, melting point 237 C.
The nitrogen content calculated for C7H4Br Cl N20 is N = 11.32; that found is N = 11.32.
You can also prepare 2-amino-5-bromo-beznoxazle, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chloro-benzoxazole, and 2-amino-5-ehloro-6-bromobenzoxazole by heating the 2- hydroxy-5-bromophenyl-thiourea, 2-hydroxy-4-bromophenyl-thiourea, 2-hydroxy-4-chloro-phenyl-thiourea or 2-hydroxy-5-chloro-4-bromo-phenylthiourea, respectively, for removing the hydrogen sulfide from it.
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The removal of hydrogen sulfide, and therefore the reaction, is facilitated by maintaining the reaction medium on the alkaline side of neutrality, and / or by introducing into the reaction medium a metallic compound, such as lead oxide., cupric chloride or ferric chloride, forming an insoluble sulphide in the reaction medium. This preparation process is illustrated by the example below.
EXAMPLE VII.-
A mixture of 10 g (0.05 mol) is heated to reflux
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of h-chloro-2-hydroxyphenylthiourea (105-183 A) 300 cm3 of methanol and 33 g (0.15 mole) of yellow lead oxide, with stirring, for 3.5 hours. The lead salts are removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum, on a steam bath. Five grams (60%) of an orange solid are obtained. The product is dissolved in hot methanol, treated with charcoal and filtered. Evaporation of methanol and recrystallization of the residue from ben--
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zene gives white crystals of 2-amino-6-ehlorobenzozazole, melting point 184-185 C.
The nitrogen content calculated for C7H5Cl N2O is N = 16.6; that found is N = 16.4.
Intraperitoneal injections of a 2% solution of this compound in sterilized water containing sufficient. hydrochloric acid to solubilize the compound and giving a pH of about 1.5 cause a loss of the righting reflex in the treated subject of between 57 and 103 minutes at doses of 50, 100 mg / kg of weight.
Oral preparations in the form of a 2% suspension of this compound in a solution
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consisting of, 6 of polyethylene glycol 300, 0.5 d of sodium carboxymethyl cellulose and the remainder of water, were administered giving an LD 50 of between 200 and 1000 depending on the nature of the subject being treated, and, in in each case the dose resulting in significant relaxation of the skeletal muscles manifested by loss of righting reflex was well below
<Desc / Clms Page number 14>
this numbers.
The anti-convulsant properties of this compound were evaluated as indicated in Example IV. With the subjects. test receiving 50 and 100 mg / kg of the compound, 80% and 20%, respectively, died following administrations of an otherwise fatal dose of strychnine; and with those subjects who received 200 mg / kg of the compound, only 10% died from an otherwise fatal dose of pentylenetetrazole.
EXAMPLE VIII.- "A solution of 2-amino-6-chloro-benzoxazole, prepared as in Example VII, in ether, with hydrochloric acid, as in Example V, is treated until the precipitation is complete The solid obtained is collected by filtration and crystallized from a mixture of methanol and ether to give 2-amino-6-chlorobenzoxazole hydrochloride.
EXAMPLE IX. -
The following formula can be used to prepare 8000 tablets (0.65 g) each containing 250 mg of the benzoxazole compound:
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<tb>
<tb> consists of <SEP> of <SEP> benzoxazole <SEP>. 2000 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 800
<tb> <SEP> calcium <SEP> phosphate <SEP> dibasic <SEP> (U.S.p.) <SEP> 1527.2
<tb> starch <SEP> (load <SEP> and <SEP> agent <SEP> of <SEP> disintegration) <SEP> 799.3
<tb> <SEP> calcium <SEP> stearate <SEP> 56.7
<tb> <SEP> solution of <SEP> gelatin <SEP> (180 <SEP> g <SEP> per <SEP> liter)
<tb>
EXAMPLE X.-
The following formula can be used to prepare 1000
EMI14.2
capsules n03 c'bn-each holding 100 mg of the compound. benzoxazole:
EMI14.3
<tb>
<tb> composed <SEP> of <SEP> benzoxazole <SEP> 100 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 150 <SEP> g
<tb> <SEP> product <SEP> load <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
You can also prepare 2-amino-5-bromobenzoxazole,
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2-arrino-6-chloro-benzoxazol, 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, and 2-amino-6-bromo-benzox & zole by subjecting 5-bromobenzoxazole,
<Desc / Clms Page number 15>
6-chlorobenzoxazole, 5-chloro-6-bromobenzoxazole or 6-bromobenzoxazole, respectively, to the action of an aminating agent to aminate the carbon atom to position 2. In this case, the non-aminated benzoxazole indicated can contain in position 2 a group Y, replaceable by an amine group.
If Y is halogen or SO2OH, the compound can be reacted with ammonia to provide the desired substitution of 2-amino-benzoxazole, and if Y is hydrogen, the compound can be reacted with hydroxylamine. . This is illustrated in the following examples.
EXAMPLE XI.-
A mixture of 5.9 g (0.03 mole) of 5-bromobenzoxazole and 2 g (0.03 mole) of hydroxylamine hydrochloride is treated with a solution of 1.7 g (0.043 mole) of NaOH in 25 cm3 of 'H2O.
Heat in a steam bath for 30 minutes and then cool to give crystals which are purified by recrystallization from aqueous methanol to give 2-amino-5-bromobenzoxazole.
EXAMPLE XII.-
A slurry of 2 g of 2,6-dichloro benzoxazole in 20 cm3 of 28% aqueous ammonia is vigorously stirred for about an hour until all of the dichlorinated compound has reacted. The solid 2-amino-6-chlorobenzoxazole is then collected by filtration and washed with water. Crystallization of the solid product from benzene gives 2-amino-6-chlorobenzoxazole, mp 184-5 C.
CLAIMS - - - - - - - - - - - - - -
1.- Compounds used to relax the muscles inserting on the bones of the skeleton, characterized in that they include 2-amino-5-bromobenzoxazole, 2-amino-6-bromobenzoxazole, 2-amino-6-chlorobenzoxazole or 2-amino-5-chloro-6-bromobenzoxazole, or a salt thereof.
2. - Compounds in substance as described with reference to the examples given above.
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