JP2022534511A - リビトールを製造するための組成物および方法 - Google Patents

リビトールを製造するための組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022534511A
JP2022534511A JP2021570728A JP2021570728A JP2022534511A JP 2022534511 A JP2022534511 A JP 2022534511A JP 2021570728 A JP2021570728 A JP 2021570728A JP 2021570728 A JP2021570728 A JP 2021570728A JP 2022534511 A JP2022534511 A JP 2022534511A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ribitol
composition
ppm
less
reaction mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021570728A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020243190A5 (ja
Inventor
エル． マクレンドン，ジョージ
ウィルヘルムス テオドルス グルーターズ，バス
ロン ルー，キー
Original Assignee
ザ シャーロット メクレンバーグ ホスピタル オーソリティー ディー／ビー／エー アトリウム ヘルス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ シャーロット メクレンバーグ ホスピタル オーソリティー ディー／ビー／エー アトリウム ヘルス filed Critical ザ シャーロット メクレンバーグ ホスピタル オーソリティー ディー／ビー／エー アトリウム ヘルス
Publication of JP2022534511A publication Critical patent/JP2022534511A/ja
Publication of JPWO2020243190A5 publication Critical patent/JPWO2020243190A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本開示は、実質的に純粋なリビトールを含む組成物、リビトールの医薬組成物、およびリビトールを製造する方法を記載する。本方法は、還元剤（例えば、水素化ホウ素）とリボース（例えば、Ｄ－リボース）とを任意選択で攪拌しながら合わせて、第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを任意選択で攪拌しながら接触させて、第２の反応混合物を形成し、それによりリビトールを形成することと、を含み得る。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／８５３，３１６号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、リビトールを製造するための組成物および方法、ならびに高純度および／または低濃度の不純物を有するリビトールを含むリビトールを含む組成物に関する。
Ｄ－リボースのリビトールへの還元は、接触水素化プロセスによることが文献に最も頻繁に記載されている。ラネーニッケルが好まれる触媒であるが、白金担持炭素のおよびルテニウム担持炭素も実行可能な代替物であることが見出されている。水、アルコール、およびそれらの混合物が溶媒系として使用される。この手法の欠点は、触媒が高価であること、および触媒から残留金属を低レベルにパージする必要があることである。
水素化は、移動水素化によっても行うことができる。Ｄ－リボースのリビトールへの変換について利用可能な特定の文献はないようであるが、移動水素化条件に供した後に、様々な同等の糖がそれらの還元された誘導体を首尾よく送達することが報告されている。ルテニウムリガンド錯体は、水素供与体として作用する第２級アルコール（２－プロパノール、２－ブタノールなど）にほぼ独占的である。この手法のあり得る欠点は、接触水素化プロセスについて記載したものと同じである。
水を溶媒として使用してリビトールを生成するための還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用することも知られている。水素化ホウ素ナトリウムは、比較的安価で効果的な試薬であり、これは金属触媒プロセスよりも優れている。しかしながら、水性混合物から開始する堅牢でかつスケール整可能な単離手順の開発は、リビトールの親水性を考慮すると非常に困難である。
本開示の第１の態様は、リビトールを製造する方法に関する。本方法は、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを任意選択で攪拌しながら合わせて、第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを任意選択で攪拌しながら接触させて、第２の反応混合物を形成し、それによりリビトールを形成することと、を含んでもよい。
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載の方法に従って調製されたリビトールに関する。
本開示の別の態様は、少なくとも９０％の純度を有するリビトールに関する。いくつかの実施形態では、リビトールは、約５０００ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／もしくはそれらの塩、約２０，０００ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および／もしくはその陰イオン性誘導体、約５，０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、ならびに／または約３，０００ｐｐｍ未満のホウ素を含む。
本開示の別の態様は、実質的に純粋なリビトールを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ－アラビトール、および／またはそれらの任意の組み合わせを実質的に含まない。本組成物は、医薬組成物または単位剤形であってもよい。
一実施形態に関して記載された本開示の態様は、異なる実施形態であるがそれに関して具体的に記載されていない実施形態に組み込まれてもよいことに留意されたい。すなわち、任意の実施形態のすべての実施形態および／または特徴は、任意の方法および／または組み合わせで、組み合わせることができる。本出願人は、任意の出願時の請求項を補正して、出願時にそのような様式で特許請求されていなくとも、任意の他の請求項に従属させ、かつ／または任意の他の請求項の特徴に組み込むことができる権利を含む、任意の出願時の請求項を変更し、かつ／またはそれに応じて任意の新しい請求項を提出する権利を留保する。本開示のこれらおよび他の目的および／または態様は、以下に記載の明細書に詳細に説明されている。本開示のさらなる特徴、利点、および詳細は、図および以下の好ましい実施形態の詳細な説明を読むことから当業者によって理解され、そのような説明は本開示の単なる例示である。
リビトールの新規合成方法に関する本開示の第１の態様のフローチャート概略図である。
リビトール合成の既知の手法の欠点は、変換が不完全であること、スケール調整の困難性、ならびに患者への投与にとって安全でない有毒な副産物および残留触媒金属の存在である。
本発明者らは、収率および純度の両方で医薬用途に好適なリビトールへの実行可能な経路を開発した。広範な実験により、本発明者らは、水中で水素化ホウ素ナトリウムを使用してＤ－リボースをリビトールに変換することは高収率で達成することができるが、リビトールの水への溶解性により、大量の貧溶媒を添加した後であっても生成物の結晶化が妨げられることを認識した。さらに、強酸または無機酸、例えば塩酸で反応をクエンチすることにより、製品が医薬品としての使用に好適でなくなり得る。
医薬品の製造に好適な収率および純度でリビトールを製造するリビトールへの新規の合成経路が本明細書に開示される。開示された方法は、（ｉ）有機溶媒、例えば、アルコールの使用、（ｉｉ）有機酸の使用、（ｉｉｉ）弱酸の使用、および／または（ｉｖ）有機溶媒からのリビトールの再結晶のうちの１つ以上を含んでもよい。いくつかの場合では、指定された不純物が所定の閾値未満である。
開示された方法は、自発的に結晶化すること、スケール調整が容易であること、および高純度リビトールが高収率であることを含む、多くの利点を有する。開示された組成物は、有利には、医薬組成物の調製、ならびに高収率および／または高純度が望ましい他の用途に使用され得る。実質的に純粋なリビトールは、医薬品グレードの組成物の調製に望ましい。使用される純粋なリビトールは、有利には、以下であってもよい：（ｉ）毒性を有し得る不純物を含まない、（ｉｉ）毒性を有し得る残留金属を含まない、（ｉｉｉ）面倒で時間のかかる手順なしで、スケール調整可能なプロセスを使用して合成される。
薬理学的治療用にグラム量での投与が許容される高収率かつ高純度のリビトールを生成するための方法が必要である。そのような方法では、不純物を形成することなく、リボースからリビトールへの高い変換レベルが得られなければならない。
したがって、高純度のリビトール組成物、および金属触媒または水性溶媒の使用を必要としないそのようなリビトールを製造するためのプロセスが必要である。本開示は、この必要性を満たすことに関する。
本開示の実施形態が示されている添付の図面を参照して、以下に、本開示をより十分に説明する。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分かつ完全であり、本開示の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
本開示の説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形ａ、ａｎ、およびｔｈｅは、文脈が別段で明記しない限り、複数形も含むことが意図される。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義される用語は、本明細書で明示的に定義されていない限り、本出願および関連技術の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、理想的な意味または過度に型通りの意味で解釈されるべきではないとさらに理解される。本明細書の開示の説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、開示を限定することを意図していない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。用語が矛盾する場合は、本明細書が優先される。
本明細書で使用される場合、および／または、とは、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意かつすべての可能な組み合わせ、および代替（または）で解釈される場合の組み合わせの欠如を指し、それらを包含する。
文脈が別段で示していない限り、本明細書に記載の本開示の様々な特徴を任意の組み合わせで使用することができることが特に意図されている。さらに、本開示はまた、本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせを除外または省略することができることを企図している。例示するために、複合体が成分Ａ、Ｂ、およびＣを含むと明細書が述べている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣのいずれかまたはそれらの組み合わせを省略し、免責することができることが特に意図されている。
本明細書で使用される場合、から本質的なるという移行句（および文法的変形）は、記載された材料または工程、および特許請求の範囲に記載の発明の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさないものを含む。Ｉｎ ｒｅ Ｈｅｒｚ，５３７ Ｆ．２ｄ ５４９，５５１－５２，１９０ Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．４６１，４６３（ＣＣＰＡ １９７６）（原本中の強調部分）を参照のこと。ＭＰＥＰ§２１１１．０３も参照のこと。したがって、本明細書で使用される場合、から本質的になるという用語は、含むと同等であると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、その用語の例、例示的変形、および文法的変形は、本明細書で論じられる非限定的な例および／または変形の実施形態を指すことを意図し、本明細書で論じられる１つ以上の実施形態が１つ以上の他の実施形態と比較して好ましいことを示すことを意図しないことも理解される。
量または濃度などの測定可能な値を指す場合に本明細書で使用される「約」という用語は、指定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、さらには±０．１％の変動および指定された値を包含することを意味する。例えば、Ｘが測定可能な値である場合の約Ｘは、Ｘ、およびＸの±１０％、±５％、±１％、±０．５％、さらに±０．１％の変動を含むことを意味する。測定可能な値について本出願明細書で提供される範囲には、任意の他の範囲および／またはその中の個々の値を含まれてもよい。
本明細書で使用される場合、増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）、増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅｓ）、増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）、増加する（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）、上昇する（ｅｎｈａｎｃｅ）という用語、および同様の用語は、本文中に別段で明記されていない限り、指定されたパラメータの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の上昇を示す。
本明細書で使用される場合、減少する（ｒｅｄｕｃｅ）、減少する（ｒｅｄｕｃｅｓ）、減少した（ｒｅｄｕｃｅｄ）、減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）という用語、および同様の用語は、本文内に別段で特に示されていない限り、指定されたパラメータの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の低下を指す。
本開示の実施形態は、リビトールを製造するための方法に関する。本方法は、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせて第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを接触させて第２の反応混合物を形成し、それによりリビトールを形成することと、を含んでもよい。Ｄ－リボースは、第１の反応混合物においてリビトールに還元され得る。還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを攪拌しながら合わせてもよく、かつ／または第１の反応混合物を酸性クエンチング剤とを攪拌しながら接触させてもよい。
本明細書で使用される「接触させる（ｃｏｎｔａｃｔ）」、「接触させる（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」、「接触した（ｃｏｎｔａｃｔｅｄ）」、およびそれらの文法的変形は、２つ以上の材料（例えば、組成物、化合物、溶媒など）を一緒にして混合物を形成することを指す。２つ以上の材料の接触は、材料のうちの一方または両方を入れる、添加する、合わせる、注ぐ、噴霧する、混合する、流動させる、注入するなどを行い、それらを一緒にして混合物を形成することによって実施してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを接触させることは、第１の反応混合物に酸性クエンチング剤を添加することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は、溶媒（例えば、有機溶媒）を含んでもよい。溶媒は、Ｄ－リボースと比較して、約１または２～約３、４、５、６、７、８、９または１０の相対体積（例えば、Ｌ／ｋｇまたはｍＬ／ｇ）で存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｄ－リボースと比較して、約１または２～約３の相対体積で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｄ－リボースと比較して、約１または２～約１０の相対体積（例えば、Ｌ／ｋｇまたはｍＬ／ｇ）で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｄ－リボースと比較して、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の相対体積（例えば、Ｌ／ｋｇまたはｍＬ／ｇ）で存在する。第２の反応混合物は、溶媒（例えば、有機溶媒）を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、第１および／または第２の反応混合物は、非水性であるか、または水を含まない。いくつかの実施形態では、第１の反応混合物および第２の反応混合物は、非水性であるか、または水を含まない。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態によるリビトールを製造する方法は、非水性組成物を用いて実施される。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の反応混合物は、有機溶媒を含む。例示的な有機溶媒には、エタノール、メタノール、プロパノール（例えば、１－プロパノール、２－プロパノール）、エチレンジアミン、水：ピリジン：メタノール（１：１：１）、および／またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１－プロパノールである。
例示的な還元性水素化ホウ素には、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ４）２）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、および／またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）である。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、液体形態で、すなわち溶液で提供される。還元剤に好適な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコール）、ジエチレングリコールのジメチルエーテル、トリエチレングリコールのジメチルエーテル、無水エーテル、ジグリムメタノール、メタノールを含む混合溶媒（例えば、少量のメタノールを含むエーテル中のニトロ、クロロ、またはアミド基）、ジエチルエーテル、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素リチウムは、固体形態である。いくつかの実施形態では、液体および固体の両方の水素化ホウ素リチウムを１つ以上の反応混合物において使用してもよい。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムである。いくつかの実施形態では、還元性水素化アルミニウムは、水素化アルミニウムリチウムである。
いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせる前に、Ｄ－リボースは、Ｄ－リボースおよび有機溶媒（例えば、アルコール溶媒）を含む組成物中に存在してもよい。組成物は、有機溶媒に懸濁されたＤ－リボースを含む懸濁液であってもよい。
いくつかの実施形態では、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを接触させることは、Ｄ－リボースに対して化学量論以下の量の酸性クエンチング剤を添加すること、例えば、０．５モル当量の酸性クエンチング剤を添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、Ｄ－リボースに対して約０．３～約０．６モル当量の量であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、Ｄ－リボースに対して約０．３または０．４～約０．５または０．６モル当量の量であってもよい。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、Ｄ－リボースに対して約０．３、０．４、０．５、または０．６モル当量の量であってもよい。いくつかの実施形態では、第１の反応混合物と酸性クエンチング剤とを接触させることは、固体または液体の酸性クエンチング剤を第１の反応混合物と接触させることを含んでもよい。
例示的な酸性クエンチング剤には、クエン酸、ギ酸、酢酸、イソフタル酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、シュウ酸、プロピオン酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｃ１～５カルボン酸もしくはジカルボン酸、および／またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、有機カルボン酸である。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、トリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、ｐＫａが０より大きい、０．２５より大きい、０．５より大きい、１より大きい、または２より大きい酸である。いくつかの実施形態では、酸性クエンチング剤は、ｐＫａが０未満、０．２５未満、０．５未満、１未満、または２未満の酸である。
いくつかの実施形態では、水素化ホウ素リチウムとＤ－リボースとを合わせて第１の反応混合物を形成し、第１の反応混合物をクエン酸と接触させて、リビトールを形成する。
いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることは、還元性水素化ホウ素の総量を、１回以上（例えば、１、２、３、４、５回以上）に分けて、一定期間にわたってＤ－リボースに添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、少なくとも２回に分けてＤ－リボースに添加される。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、約５分～約２００分の期間にわたってＤ－リボースに添加されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００分間～約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００分間にわたってＤ－リボースに添加されてもよい。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素は、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００分間の期間にわたってＤ－リボースに添加されてもよい。
いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることは、約５℃～約３５℃の温度で実施されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることは、約５℃、１０℃、または１５℃～約２０℃、３０℃、または３５℃の温度で実施されてもよい。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることは、約５℃、１０℃、１５℃、２０℃、３０℃、または３５℃の温度で実施されてもよい。いくつかの実施形態では、還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることは、冷却条件下で実施されてもよい。
本開示の実施形態によるリビトールを製造する方法は、第１の反応混合物を攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第１の反応混合物を約１時間～約３０時間攪拌することを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、第１の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４時間～約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０時間攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第１の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０時間攪拌することを含んでもよい。
本開示の実施形態によるリビトールを製造する方法は、第２の反応混合物を攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１時間～約３０時間攪拌することを任意選択で含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４時間～約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０時間攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０時間攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約５℃～約３５℃の温度で攪拌することを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約５℃、１０℃、または１５℃～約２０℃、３０℃、または３５℃の温度で攪拌することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約５℃、１０℃、１５℃、２０℃、３０℃、または３５℃の温度で攪拌することを含んでもよい。
本開示の実施形態によるリビトールを製造する方法は、第２の反応混合物を加熱することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約４０℃～約６５℃の温度に加熱することを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約４０℃、４５℃、または５０℃～約５５℃、６０℃、または６５℃の温度に加熱することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、または６５℃の温度に加熱することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１分間～約３０分間加熱することを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４分間～１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分間加熱することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の反応混合物を約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０分間加熱することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の反応混合物を加熱することは、第２の反応混合物を攪拌しながら行ってもよい。
いくつかの実施形態では、リビトールを製造する方法は、第２の反応混合物からリビトールを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、自発的に結晶化させてもよい。いくつかの実施形態では、リビトールは、酸クエンチ後に自発的に結晶化させてもよい。
いくつかの実施形態では、第２の反応混合物は、約１～約５の相対体積の有機溶媒（例えば、メタノール）を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第２の反応混合物は、約１または２～約３、４、または５の相対体積の有機溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の反応混合物は、約１、２、３、４、または５の相対体積の有機溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の反応混合物は、約１～約５の相対体積の有機溶媒（例えば、メタノール）中で実施される酸クエンチを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、酸クエンチは、約１または２～約３、４、または５の相対体積の有機溶媒中で実施される。
本開示の実施形態によるリビトールを製造する方法は、第２の反応混合物からリビトールを単離して、単離されたリビトールを得ることを含んでもよい。本明細書で使用される「単離する」およびその文法的変形は、例えば、第２の反応混合物からリビトールを分離するなど、１つ以上の成分から１つの成分を少なくとも部分的に分離または除去することを指す。混合物から化合物を単離する方法は当該技術分野で既知であり、濾過、蒸発などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リビトールを単離することは、混合物（例えば、第２の反応混合物）からリビトールを濾過すること、および／またはリビトールが存在する混合物から溶媒を蒸発させることを含む。
いくつかの実施形態では、リビトールを製造する方法は、単離されたリビトールを洗浄溶媒で洗浄することを含む。例示的な洗浄溶媒には、エタノール、メタノール、プロパノール（例えば、１－プロパノール、２－プロパノール）、および／またはそれらの任意の組み合わせなどの有機溶媒が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、洗浄溶媒は、１－プロパノールである。いくつかの実施形態では、リビトールを製造する方法は、本明細書に記載されるものなどを含むがこれに限定されない有機溶媒を用いて、単離されたリビトールを再結晶化させることを含む。
いくつかの実施形態によれば、本開示の方法は、水素化ホウ素リチウムとＤ－リボースとを合わせて第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物とクエン酸を含む酸性クエンチング剤とを接触させて第２の反応混合物を形成し、それによりリビトールを形成することと、を含む。リビトールは、１－プロパノールを含む洗浄溶媒で洗浄されてもよい。
様々な実施形態では、本開示は、リビトールおよび任意選択で約０％～約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％の１つ以上の不純物を含む組成物を提供する。リビトール組成物中の総不純物は、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％未満であってもよい。
不純物のＤ－アラビトールは、約０％～約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％で存在してもよい。リビトール組成物中の総Ｄ－アラビトールは、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％未満であってもよい。
不純物のＤ－リボースは、約０％～約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％で存在してもよい。リビトール組成物中の総Ｄリボースは、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．５％未満であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、以下の閾値以下の元素不純物を有するリビトール組成物を提供する：Ｃｄ≦０．５ｐｐｍ；Ｐｂ≦０．５ｐｐｍ；Ａｓ≦１．５ｐｐｍ；Ｈｇ≦３ｐｐｍ；Ｃｏ≦５ｐｐｍ；Ｖ≦１０ｐｐｍ；Ｎｉ≦２０ｐｐｍ；ボロン≦１０００ｐｐｍ；リチウム≦５５ｐｐｍ。
本開示のリビトール組成物は、それぞれ１０ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、３０ｐｐｍ、４０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、６０ｐｐｍ、７０ｐｐｍ、８０ｐｐｍ、９０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、７５０ｐｐｍ、または１０００ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、またはホウ素を含んでよい。
本開示のリビトール（例えば、単離されたリビトール）は、約５０００ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リビトールは、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リビトールは、５００ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、５００ｐｐｍ未満のリチウムおよび／またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、再結晶化されたリビトールは、１０ｐｐｍ未満のリチウムおよび／またはその塩を含む。
本開示のリビトール（例えば、単離されたリビトール）は、約３０，０００ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リビトールは、約３０，０００、２５，０００、２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、約２０，０００ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、約４，０００ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む。
本開示のリビトール（例えば、単離されたリビトール）は、約１０，０００ｐｐｍ未満の有機溶媒および／または洗浄溶媒を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リビトールは、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の有機溶媒および／または洗浄溶媒を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、５，０００または３，０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、５，０００ｐｐｍ未満のプロパノール（例えば、１－プロパノール、２－プロパノール）を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、３，０００ｐｐｍ未満のメタノールを含む。
本開示のリビトール（例えば、単離されたリビトール）は、３，０００、２０００、１，５００、１，０００、５００、または１００ｐｐｍ未満のホウ素を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リビトールは、約３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満のホウ素を含む。いくつかの実施形態では、リビトールは、約１，０００ｐｐｍ未満のホウ素を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、リビトール（例えば、単離されたリビトール）を少なくとも約６０％の収率で提供する。例えば、いくつかの実施形態では、リビトールは、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、もしくはそれ以上の収率で得られ、かつ／または提供されてもよい。
本開示の方法は、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約１００％の純度を有するリビトール（例えば、単離されたリビトール）を提供してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、もしくは約１００％の純度を有するリビトールが得られ、かつ／または提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％の純度を有するリビトールが得られる。
以下、本開示の主題の代表的な実施形態が示されている添付の実施例を参照して、以下に、本主題をより十分に説明する。しかしながら、本開示の主題は、異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分かつ完全であり、本開示の主題の範囲を当業者に完全に伝えるように提供される。
「実質的に純粋なリビトール」という用語は、関連物質不純物などの不純物が完全に存在しないまたはほぼ完全に存在しないことを指す。例えば、リビトール組成物が実質的に純粋であると言う場合、検出できない不純物が存在するか、または単一の不純物が検出される場合、それが０．１重量％以下の量で存在するか、あるいは複数の不純物が検出される場合、それらが０．３重量％以下の量で凝集して存在する。
いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、７重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％より大きい濃度の任意の不純物を含まない。
いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、５重量％、７重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％より大きい濃度の複数の不純物を含まない。
「実質的に含まない」という用語は、リビトール組成物が、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ－アラビトール、および／またはそれらの任意の組み合わせを少なくとも約９９％含まないことを意味し得る。いくつかの実施形態では、リビトールの分析純度は、少なくとも９９．７％である。さらなる実施形態では、リビトール組成物は、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、およびＤ－アラビトールを完全に含まない。
いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ－アラビトール、および／またはそれらの任意の組み合わせを実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、ナトリウム塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、ホウ酸を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、トリフルオロ酢酸を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、Ｄ－アラビトールを実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、本開示は、実質的に純粋なリビトールを含む治療薬として使用するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ－アラビトール、および／またはそれらの任意の組み合わせを実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、本開示は、実質的に純粋なリビトールを含む治療薬として使用するための医薬組成物であって、該組成物が約０．１重量％より大きい濃度の不純物を含まない、医薬組成物を提供する。本開示はさらに、実質的に純粋なリビトールを含む治療薬として使用するための医薬組成物であって、該組成物が０．０１重量％より大きい濃度の不純物を含まない、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、実質的に純粋なリビトールを含む治療薬として使用するための医薬組成物であって、組成物中に存在する不純物の総量が約０．３重量％未満である、医薬組成物を提供する。本開示はさらに、実質的に純粋なリビトールを含む治療薬として使用するための医薬組成物であって、組成物中に存在する不純物の総量が約０．０３重量％未満である、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物であって、該組成物が約５５０ｐｐｍ未満の残留リチウム量を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物は、約１００ｐｐｍ未満の残留リチウム量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物であって、該組成物が約２０，０００ｐｐｍ未満の残留クエン酸量を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物は、約３４００ｐｐｍ未満の残留クエン酸量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物であって、該組成物が約５，０００ｐｐｍ未満の残留メタノール量を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物は、約１８５０ｐｐｍ未満の残留メタノール量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物であって、該組成物が約５，０００ｐｐｍ未満の残留１－プロパノール量を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物は、約５００ｐｐｍ未満の残留１－プロパノール量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物であって、該組成物が約３，０００ｐｐｍ未満の残留ホウ素量を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療薬として使用するためのリビトールの医薬組成物は、約３００ｐｐｍ未満の残留ホウ素量を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書にさらに詳細に記載される賦形剤および担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、賦形剤は、薬学的に許容される。
賦形剤は、それらがリビトールと適合性であるように、すなわち、医薬組成物中のリビトールの分解がないか、またはごく僅かであるように選択される。分解は、標準試験で試験することができる。例えば、４０℃および相対湿度７５％で６か月間保管した後である。この文脈において、「ごく僅かな分解」という用語は、リビトール重量の５％未満、３％未満、または２％未満のリビトールの化学的分解を意味する。含有量および分解は、周知の分析方法により、例えばＨＰＬＣまたはＵＶ法を使用して決定することができる。
本開示による医薬組成物において、賦形剤は、１つ以上の希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および／またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。賦形剤は、同時に２つ以上の機能を有してもよく、例えば、希釈剤および結合剤として、もしくは結合剤および崩壊剤として、または希釈剤として、結合剤として、および崩壊剤として作用してもよい。
一般的な賦形剤には、マンニトール、アルファ化デンプン、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。
１つ以上の希釈剤（別の用語は充填剤である）は、医薬品活性成分の量が少なく、したがって最小の錠剤重量（例えば１００ｍｇ以上）および薬局方に従って満足のいく含有量均一性（例えば＜３％の標準偏差）を達成するゆえに添加される。一般的な希釈剤には、ラクトース、スクロース、および微結晶セルロースが含まれるが、これらに限定されない。本開示による医薬組成物に好適な１つ以上の希釈剤は、セルロース、特にセルロース粉末、二塩基性リン酸カルシウム、特に無水または二塩基性リン酸カルシウム二水和物、エリスリトール、マンニトール、デンプン、アルファ化デンプン、グリセリン、およびキシリトール（前述の物質の誘導体および水和物を含む）からなる群から選択される。希釈剤のアルファ化デンプンは、追加の結合剤特性を示す。
医薬組成物はまた、他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、流動促進剤、着色剤、溶解性向上剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補因子、乳化剤、可溶化剤、懸濁剤、およびそれらの混合物を含む。
当業者は、どのような他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を本発明による製剤に含め得るかを知っているであろう。適切な賦形剤は当業者に既知である（Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌによって出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版，２００５を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、適切な賦形剤には、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびそれらの混合物、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、およびそれらの混合物、コーティング剤、結合剤、ならびにゲル化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメトセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれるが、これらに限定されない。
ＰＥＧ－脂肪酸エステルには、最大８０００の分子量を有するものが含まれ、脂肪酸成分は、任意の好適な脂肪酸、例えば、ラウレート、ジラウレート、オレエート、ステアレート、グリセロールトリオレエート、ジオレート、グリセリルラウレート、グリセリルオレエート、パーム核油、水添ヒマシ油、ヒマシ油、コーンオイル、カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、フィトステロール、コレステロール、大豆ステロール、ソルビタンオレエート、ソルビタンラウレート、およびそれらの混合物から選択することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の粒剤、ペレット剤、粒子、またはミニ錠剤のうちの１つ以上を含む単位剤形である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１２ｇの実質的に非晶質または非晶質のリビトールを含む単位剤形である。
いくつかの実施形態では、実質的に純粋なリビトールの医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物の投与は、経口、口腔内、舌下、局所、非経口、または腸内であってもよい。本開示の組成物は、非経口投与に好適である。本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」には、一般に、血流、筋肉、または内臓への直接投与をもたらす、対象の組織の物理的破損を特徴とする任意の投与経路および組織の破損による医薬組成物の投与が含まれる。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織貫通非外科的創傷による組成物の適用などによる医薬組成物の投与が含まれるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、腫瘍内、滑液嚢内注射または注入、および腎臓透析注入技術を含むが、これらに限定されないことが企図される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物の非経口投与は、静脈内投与を含む。
非経口投与に好適な医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体と組み合わされた活性成分を含んでもよい。このような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売されてもよい。注射可能な製剤は、防腐剤を含むアンプルまたは複数回投与容器などの単位剤形で調製、包装、または販売されてもよい。非経口投与用の製剤には、懸濁剤、液剤、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤などが含まれるが、これらに限定されない。このような製剤は、懸濁剤、安定剤、または分散剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の追加の成分をさらに含んでもよい。非経口投与用の製剤の一実施形態では、活性成分は、再構成された組成物の非経口投与の前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で再構成するための乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。非経口製剤にはまた、賦形剤、例えば、塩、炭水化物、緩衝化剤（好ましくはｐＨ３～９）を含んでもよい水溶液が含まれるが、いくつかの用途では、それを滅菌の非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化してもよい。例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液での溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望の場合、好適に緩衝化することができる。有用である他の非経口投与可能な製剤には、微結晶形態の活性成分を含むものまたはリポソーム調製物中に活性成分を含むものが含まれる。非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
本開示の組成物は、医薬組成物に従来見出される他の補助成分をさらに含んでもよい。したがって、例えば、組成物は、追加の適合性のある薬学的に活性な材料、例えば、鎮痒剤、収斂剤、局所麻酔剤、もしくは抗炎症剤を含んでもよく、または本開示の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加の材料、例えば、染料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などを含んでもよい。しかしながら、そのような材料は、添加されたときに本開示の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨げてはならない。製剤は、滅菌することができ、所望の場合、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、香味料、および／または芳香物質などと混合することができ、これらは製剤の成分と有害に相互作用しない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、または約１２ｇの実質的に非晶質または非晶質のリビトールを含む単位剤形である。
以下の実施例は、例示的な実施形態を提供する。以下の実施例の特定の態様は、実施形態の実施においてうまく機能することが本発明者らによって見出されたまたは企図された技術および手順に関して開示される。本開示および当該技術分野の一般的技術レベルに照らして、当業者は、以下の実施例が単に例示であることを意図し、多くの変更、修正、および改変を本開示の範囲から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。
実施例１：
Figure 2022534511000002
 一般手順
１．リアクターを不活性にし、ＩＮＴ２３９４（１．００当量）およびメタノール（２．５体積）を充填する。
２．リアクター内容物を適切な速度で攪拌し始める。
３．リアクター内容物を１０±５℃に冷却する。
４．水素化ホウ素リチウム（０．０３８当量）を充填し、温度を２０±１０℃に保つ。
５．気体の発生が停止し、内部温度が１０±５℃になるまで、リアクター内容物を攪拌する。
６．工程４および５に記載のように、水素化ホウ素リチウムをさらに９回に分けて充填する。
７．メタノール（０．５体積）でラインリンス（ｌｉｎｅ ｒｉｎｓｅ）を行う。
８．混合物を２０±５℃で少なくとも３時間攪拌する。
９．ＨＰＬＣによる変換を確認するために反応混合物をサンプリングする（仕様：ＨＰＬＣ変換：≧９７面積％ ＩＮＴ２３９５；ＩＰＣ－１Ａ）。
１０．クエン酸（０．４８当量）を充填し、リアクターを不活性にする。
１１．混合物を２０±５℃で４５±１５分間攪拌する。
１２．リアクター内容物を５５±５℃に加熱する。
１３．混合物を５５±５℃で１５±１０分間攪拌する。
１４．分解が得られたかどうかを確認する。
１５．ＣＵＮＯフィルターＦ１にメッシュ０．２μｍを有する好適なフィルターカートリッジを取り付ける。
１６．第２のリアクターおよびフィルターを好適な量のメタノールでリンスする。
１７．第２のリアクターの下部バルブを手動で分解し、清掃する。
１８．第１のリアクター内容物をＦ１を通して第２のリアクターに放出し、溶液を濾過する（リンス）。
１９．第２のリアクターの温度を５５±５℃に調整する。
２０．第１のリアクター、インラインフィルター、およびラインをメタノール（０．５体積）でリンスし、これを第２のリアクターに移す。
２１．リアクター内容物を２５±５℃に７５±１５分間冷却する。
２２．混合物を２５±５℃で少なくとも９０分間攪拌する。
２３．結晶化が起こったかどうかを確認する。
２４．リアクター内容物を０±５℃に４５±１５分間冷却する。
２５．混合物を０±５℃で少なくとも６０分間攪拌する。
２６．リアクター内容物をフィルターに放出し、懸濁液を濾過する。母液を新しいドラム（ｄｒｕｍ）に移す。
２７．リアクターに１－プロパノール（２．０体積）を充填する。
２８．リアクター内容物をフィルターに放出し（洗浄１）、母液を新しいドラムに移す。
２９．リアクターに１－プロパノール（２．０体積）を充填する。
３０．リアクター内容物をフィルターに放出し（洗浄２）、母液を新しいドラムに移す。
３１．リアクターに１－プロパノール（２．０体積）を充填する。
３２．リアクター内容物をフィルターに放出し（洗浄３）、母液を新しいドラムに移す。
３３．リアクターに１－プロパノール（２．０体積）を充填する。
３４．リアクター内容物をフィルターに放出し（洗浄４）、母液を新しいドラムに移す。
３５．フィルター上の内容物を真空および／または窒素フローで４０±５℃で少なくとも８時間乾燥させる。
３６．ＨＳＧＣによって溶媒を決定するためにフィルターケーキをサンプリングする（仕様：溶媒（ＨＳＧＣ）：１－プロパノール≦５０００ｐｐｍおよびメタノール≦３０００ｐｐｍ；ＩＰＣ－２Ａ）。
３７．ＩＮＴ２３９５（ＩＰＣ－３）の放出試験のためにフィルターケーキをサンプリングし、二重のＰＥ袋で裏打ちした１つ以上のＨＤＰＥドラムに生成物を移す。以下の仕様を満たす場合、材料を放出する：外観：レポート結果；ＨＰＬＣ純度：＞９７．０面積％；１Ｈ－ＮＭＲ同一性：共形構造、１Ｈ－ＮＭＲアッセイ；レポート結果、残留溶媒：レポート結果；残留クエン酸：≦２００００ｐｐｍ；残留元素：Ｂ≦１０００ｐｐｍ、Ｌｉ≦５００ｐｐｍ。
１．１８ｋｇ（７８％）のリビトールのバッチを回収した。外観は白い粉末であり、目視できる不純物はなかった。ＨＰＬＣ純度は９９．９面積％であった。１Ｈ－ＮＭＲは共形構造であった。１Ｈ－ＮＭＲアッセイは１００．７重量％であった。アラビトールは検出されなかった。リボースは検出されなかった。残留溶媒は、メタノールについて１８２０ｐｐｍ、１－プロパノールについて５００ｐｐｍ未満であった。残留クエン酸は３３２０ｐｐｍであった。残留元素は、Ｂについて２６８ｐｐｍであり、Ｌｉについて１００ｐｐｍであった。
本方法は、スクリーニングおよび結晶化の両方を容易にし、簡単に除去できる溶媒中での濃縮条件を使用するという追加の利点を伴って、完全な変換をもたらした。本方法の課題は、水素化ホウ素試薬の使用に起因する残留塩を除去することであった。開発した方法は、所望の生成物を高収率で提供し、かつ、すべての残留不純物を許容レベル内に十分にパージすることに成功したスケール調整可能なプロセスである。このプロセスは、非常に効率的であり、１ｋｇのデモンストレーションバッチを高収率（７８％）および優良純度（９９．９面積％）で首尾よく合成することができる。
上記は、本開示の例示であり、これを限定するものとして解釈されるべきではない。本開示のいくつかの例示的な実施形態を説明しているが、当業者は、本開示の新規の教示および利点から実質的に逸脱することなく、例示的な実施形態において多くの修正が可能であることを容易に理解するであろう。したがって、そのようなすべての修正は、特許請求の範囲で定義される本開示の範囲内に含まれることが意図されている。本開示は、以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲における同等物がこれに含まれる。

Claims (82)

  1. リビトールを製造する方法であって、
    還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを任意選択で攪拌しながら合わせて、第１の反応混合物を形成することと、
    前記第１の反応混合物を酸性クエンチング剤と任意選択で攪拌しながら接触させて、第２の反応混合物を形成し、それによりリビトールを形成することと、を含む、方法。
  2. 前記第１の反応混合物が、有機溶媒をさらに含み、任意選択で、前記有機溶媒が、Ｄ－リボースと比較して約１または２～約３、４、５、または１０の相対体積（例えば、Ｌ／ｋｇまたはｍＬ／ｇ）で存在する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記還元性水素化ホウ素が、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ４）２）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、および／またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記還元性水素化ホウ素が、水素化ホウ素リチウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせる前に、前記Ｄ－リボースが、Ｄ－リボースおよび有機溶媒を含む組成物中に存在する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記有機溶媒が、アルコール溶媒を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記アルコール溶媒が、メタノールを含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記アルコール溶媒が、エタノールを含む、請求項６に記載の方法。
  9. 水素化ホウ素リチウムとＤ－リボースとを合わせて、第１の反応混合物を形成することと、
    前記第１の反応混合物をクエン酸と接触させて、リビトールを形成することと、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることが、前記第１の反応混合物においてＤ－リボースをリビトールに還元することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第１の反応混合物と前記酸性クエンチング剤とを接触させることが、Ｄ－リボースに対して約０．３または０．４～約０．５または０．６モル当量の量の前記酸性クエンチング剤を添加することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１の反応混合物と前記酸性クエンチング剤とを接触させることが、固体または液体の酸性クエンチング剤を前記第１の反応混合物と接触させることを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記第１および／もしくは第２の反応混合物が、非水性であり、かつ／または前記リビトールを製造する方法が、非水性組成物を用いて実施される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記酸性クエンチング剤が、クエン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、シュウ酸、プロピオン酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｃ１～５カルボン酸もしくはジカルボン酸、および／またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記酸性クエンチング剤が、クエン酸を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記酸性クエンチング剤が、トリフルオロ酢酸を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記還元性水素化ホウ素が、水素化ホウ素リチウムを含み、前記酸性クエンチング剤が、クエン酸を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記酸性クエンチング剤が、有機カルボン酸である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第１および／または第２の反応混合物が、有機溶媒をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール（例えば、１－プロパノール、２－プロパノール）、および／またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記有機溶媒が、メタノールを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記有機溶媒が、エタノールを含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記有機溶媒が、１－プロパノールを含む、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記還元性水素化ホウ素とＤ－リボースとを合わせることが、任意選択で冷却条件下で、約５℃、１０℃、または１５℃～約２０℃、３０℃、または３５℃で実施される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記第１の反応混合物を、任意選択で約１、３、５、または１０時間～約１５、２０、または３０時間攪拌することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記第２の反応混合物を、任意選択で約１、３、５、もしくは１０時間～約１５、２０、もしくは３０時間、および／または約５℃、１０℃、もしくは１５℃～約２０℃、３０℃、もしくは３５℃の温度で攪拌することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記第２の反応混合物を、任意選択で攪拌しながら、約４０℃、４５℃、または５０℃～約５５℃、６０℃、または６５℃の温度に、約１、５、または１０分間～約１５、２０、または３０分間加熱することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記第２の反応混合物からリビトールを沈殿させることをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  29. リビトールが自発的に結晶化し、任意選択で、リビトールが酸クエンチ後に自発的に結晶化する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記第２の反応混合物が、約１もしくは２～約３、４、もしくは５の相対体積の有機溶媒（例えば、メタノール）を含み、かつ／または酸クエンチが、１もしくは２～約３、４もしくは５の相対体積の有機溶媒（例えば、メタノール）中で実施される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記第２の反応混合物からリビトールを単離して（例えば、濾過して）、単離されたリビトールを得ることをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記単離されたリビトールを洗浄溶媒で洗浄することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記洗浄溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール（例えば、１－プロパノール、２－プロパノール）、および／またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記洗浄溶媒が、１－プロパノールを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記単離されたリビトールを有機溶媒を用いて再結晶化させることをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記還元性水素化ホウ素が水素化ホウ素リチウムであり、前記酸性クエンチング剤がクエン酸であり、任意選択で、前記洗浄溶媒が１－プロパノールである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記単離されたリビトールが、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記単離されたリビトールが、約２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の前記酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記単離されたリビトールが、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の前記有機溶媒（例えば、メタノール）および／または洗浄溶媒を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記単離されたリビトールが、約３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満のホウ素を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記単離されたリビトールが、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の収率で得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記単離されたリビトールが、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または約１００％の純度で得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記還元性水素化ホウ素が、固体形態で提供される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記還元性水素化ホウ素が、液体形態で提供される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたリビトール。
  46. 少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または約１００％の純度を有するリビトール。
  47. 約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含む、請求項４６に記載のリビトール。
  48. 約２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む、請求項４６または４７に記載のリビトール。
  49. 約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載のリビトール。
  50. 約３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満のホウ素を含む、請求項４６～４９のいずれか一項に記載のリビトール。
  51. 実質的に純粋なリビトールを含む組成物。
  52. 前記組成物が、ニッケル、白金、パラジウム、ルテニウム、ナトリウム、ホウ酸、トリフルオロ酢酸、Ｄ－アラビトール、および／またはそれらの任意の組み合わせを実質的に含まない、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記組成物が、約０．１重量％未満の任意の１つの不純物を含む、請求項５１または５２に記載の組成物。
  54. 前記組成物が、約０．１重量％未満のＤ－アラビトールを含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記組成物が、約０．０５重量％未満のＤ－アラビトールを含む、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記組成物が、約０．０１重量％未満の任意の１つの不純物を含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 前記組成物が、約０．３重量％未満の総不純物を含む、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 前記組成物中に存在するリチウムの総量が、約５５０ｐｐｍ未満である、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 前記組成物中に存在するリチウムの総量が、約１００ｐｐｍ未満である、請求項５１～５８のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 前記組成物中に存在するリチウムの総量が、約１０ｐｐｍ未満である、請求項５１～５９のいずれか一項に記載の組成物。
  61. 前記組成物中に存在する不純物の総量が、約０．０３重量％未満である、請求項５１～６０のいずれか一項に記載の組成物。
  62. 前記組成物中に存在するトリフルオロ酢酸の総量が、約０．０３重量％未満である、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の組成物。
  63. 前記リビトールが、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．８％純粋、少なくとも９９．９％、または約１００％純粋である、請求項５１～６２のいずれか一項に記載の組成物。
  64. 純度９９．９％のリビトールを含む、請求項５１～６３のいずれか一項に記載の組成物。
  65. 前記単離されたリビトールが、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含む、請求項５１～６４のいずれか一項に記載の組成物。
  66. 前記単離されたリビトールが、約２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の前記酸性クエンチング剤および／またはその陰イオン性誘導体を含む、請求項５１～６５のいずれか一項に記載の組成物。
  67. 前記単離されたリビトールが、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満の前記有機溶媒を含む、請求項５１～６６のいずれか一項に記載の組成物。
  68. 前記単離されたリビトールが、約３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満のホウ素を含む、請求項５１～６７のいずれか一項に記載の組成物。
  69. 前記リビトールが、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の収率で得られる、請求項５１～６８のいずれか一項に記載の組成物。
  70. 前記リビトールが、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または約１００％の純度で得られる、請求項５１～６９のいずれか一項に記載の組成物。
  71. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたリビトールを含む組成物。
  72. 前記リビトールが、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または約１００％の純度を有する、請求項７１に記載の組成物。
  73. 前記組成物が、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、４００、３００、２００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満のリチウム、ナトリウム、および／またはそれらの塩を含む、請求項７２に記載の組成物。
  74. 前記組成物が、約２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、もしくは１０ｐｐｍ未満の酸性クエンチング剤および／または陰イオン性誘導体を含む、請求項７２または７３に記載の組成物。
  75. 前記組成物が、約５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の組成物。
  76. 前記組成物が、約３，０００、２，０００、１，５００、１，０００、５００、１００、または１０ｐｐｍ未満のホウ素を含む、請求項７２～７５のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記組成物が、実質的に純粋なリビトールおよび１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物である、請求項５１～７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記医薬組成物が、複数の粒剤、ペレット剤、粒子、またはミニ錠剤のうちの１つ以上を含む単位剤形である、請求項７７に記載の組成物。
  79. 前記単位剤形が、粒剤、ペレット剤、粒子、またはミニ錠剤である、請求項７８に記載の組成物。
  80. 前記単位剤形が、約１ｍｇ～約１２ｇの実質的に非晶質または非晶質のリビトールを含む、請求項７８または７７９に記載の組成物。
  81. 前記１つ以上の賦形剤が、１つ以上の希釈剤、１つ以上の結合剤、および／または１つ以上の崩壊剤を含む、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の組成物。
  82. 疾患または障害の治療に使用するための、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の組成物。
JP2021570728A 2019-05-28 2020-05-27 リビトールを製造するための組成物および方法 Pending JP2022534511A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962853316P 2019-05-28 2019-05-28
US62/853,316 2019-05-28
PCT/US2020/034732 WO2020243190A1 (en) 2019-05-28 2020-05-27 Compositions and methods of making ribitol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022534511A true JP2022534511A (ja) 2022-08-01
JPWO2020243190A5 JPWO2020243190A5 (ja) 2023-05-25

Family

ID=73552674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021570728A Pending JP2022534511A (ja) 2019-05-28 2020-05-27 リビトールを製造するための組成物および方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220227692A1 (ja)
EP (1) EP3976568A4 (ja)
JP (1) JP2022534511A (ja)
KR (1) KR20220041781A (ja)
CN (1) CN114269712A (ja)
AU (1) AU2020283556A1 (ja)
BR (1) BR112021023869A2 (ja)
CA (1) CA3142054A1 (ja)
IL (1) IL288495A (ja)
SG (1) SG11202113182XA (ja)
WO (1) WO2020243190A1 (ja)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11137285A (ja) * 1997-11-14 1999-05-25 Towa Chem Ind Co Ltd リビトールの製造方法
US7955489B2 (en) * 2006-02-08 2011-06-07 Dynamic Food Ingredients Corporation Methods for the electrolytic production of erythrose or erythritol
CN101050225A (zh) * 2007-05-11 2007-10-10 南开大学 一种由2－d－核糖合成2－l－核糖的新方法
KR102489453B1 (ko) * 2016-08-05 2023-01-16 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. 비강내 제약 분말 조성물
US10245235B2 (en) * 2016-12-16 2019-04-02 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Compositions and methods for treating muscular dystrophy and other disorders

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202113182XA (en) 2021-12-30
CN114269712A (zh) 2022-04-01
AU2020283556A1 (en) 2022-01-06
WO2020243190A1 (en) 2020-12-03
CA3142054A1 (en) 2020-12-03
EP3976568A4 (en) 2023-07-05
BR112021023869A2 (pt) 2022-02-08
IL288495A (en) 2022-01-01
EP3976568A1 (en) 2022-04-06
US20220227692A1 (en) 2022-07-21
KR20220041781A (ko) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021201339B2 (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
TW202432B (ja)
US20160355457A1 (en) Solid Forms Comprising(-)-O-Desmethylvenlafaxine And Uses Thereof
MX2013001533A (es) Forma cristalina de compuesto pirimido [6, 1-a] isoquinolin-4-ona.
CN115209894A (zh) 治疗apol-1依赖性局灶节段性肾小球硬化的方法
JP2014051517A (ja) デフェラシロックス（ｉｃｌ６７０ａ）の多形形態
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
EP1846359A1 (en) Inorganic acid salts of sibutramine
US20220002306A1 (en) Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof
WO2011091513A1 (en) Polymorphic forms of lubiprostone
JP2022534511A (ja) リビトールを製造するための組成物および方法
JP6384964B2 (ja) オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用
CN115252583B (zh) 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法
KR102281890B1 (ko) 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제
ZA200302520B (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230517

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230517

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20230531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230531

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240209

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240227

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240924