KR20230069941A - 리비톨 치료 - Google Patents
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Abstract
질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법 및 연관 조성물이 제공된다. 유효량의 리비톨이 투여됨으로써, α-DG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키고/시키거나 해당 질환 또는 장애를 치료한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 10일에 출원된 미국 가출원 제63/076,761호의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
지대근 이영양증 2i형(Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2i, LGMD2i)(또한, LGMD R9로도 알려짐)(Straub 등, Neuromuscular Disorders 28 (2018) 702-710)은 FKRP의 유전자의 부분적 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 디스트로글리칸병증이다. 이는 가장 흔한 형태의 디스트로글리칸병증이며, 주로 중추 신경계(CNS)의 경미한 관여가 있거나 없는 근병증 표현형으로 나타난다. 주로 근육 쇠약증증으로서의 질환 발병 연령은 가장 일반적으로 10 내지 20세이다. 그러나, 제1 질환 증상은 10세 미만 및 40세 초과의 대상체에서도 발생할 수 있다. 초기 증상은 주로 경미한 종아리 및 허벅지 비대증을 동반하는 사지 근육 쇠약증이다. 질환이 진행됨에 따라, 환자는 고관절 굴곡 및 내전, 무릎 굴곡 및 발목 배측 굴곡의 쇠약증을 나타낸다. 증상은 점진적 근육 변성, 섬유 소진, 침윤 및 근육 조직에서의 섬유증과 지방의 축적과 함께 악화된다. 환자는 결국 보행 기능을 상실한다. 근육 쇠약증은 또한 다양한 중증도의 횡격막을 포함하며, 이는 많은 환자에서 호흡 부전으로 이어진다. 심장 근육은 가장 중증이고 빈번한 발현인 확장성 심근병증에 영향을 받는다. 현재 이에 대한 질병 조절 또는 근치 요법은 없다. LGMD2i 이외에, 알파 디스트로글리칸(αDG)의 비정상적인 글리코실화와 연관된 다른 근육 이영양증은, 예를 들어, 지대근 이영양증 2M형, 지대근 이영양증 2U형, 후쿠야마 선천성 근육 이영양증(FCMD), 근육-눈-뇌(Muscle-Eye-Brain, MEB) 질환, 및 워커-워버그(Walker-Warburg) 증후군(WWS)(Montenaro 및 Carbonetto, Neuron, 2003, Vol. 37, 193-196)을 포함한다.
건강한 근육 세포에서, 알파 디스트로글리칸(αDG)의 단백질 상의 당 사슬은 이전에 인간에서 알려지지 않은 오탄당 알코올인 리비톨-포스페이트의 일렬 구조를 함유한다. 유전자 후쿠틴(fukutin)(FKTN), 후쿠틴 관련 단백질(FKRP), 및 이소프레노이드 합성효소 도메인 함유 단백질(ISPD)은 이러한 구조의 합성을 위한 필수 효소를 암호화한다. ISPD 대사에 의해 리비톨-5-포스페이트는 후쿠틴 및 FKRP의 기질인 CDP-리비톨로 변환된다. 후속하여, 후쿠틴은 αDG의 당 사슬 상으로 제1 리비톨-포스페이트를 전달한 다음, 후속 리비톨-포스페이트를 전달하는 FKRP를 전달한다.
US 2018/0169036 A1은 음용수에 리비톨을 투여함으로써 후쿠틴 관련 단백질(FKRP) 유전자의 돌연변이와 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 치료 효과를 달성하기 위한 리비톨의 연속적 또는 적어도 매일 투여에 대한 필요성은 오탄당 알코올 유사 리비톨의 예상되는 짧은 반감기와 일치한다. 예를 들어, 밀접하게 관련된 오탄당 D-리보오스는 토끼에서 짧은 반감기, 14 내지 24분을 갖는다(Alzoubi 등, 2018).
따라서, 인간에서 리비톨을 사용하는 치료 방법에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아 있다.
본 개시는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 개시는 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위한, 리비톨을 포함하는 조성물뿐만 아니라 리비톨을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법에 따른 치료에 대한 질환 및 장애는 FKRP 관련 알파-디스트로글리칸병증 또는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)과 같은 근육 이영양증을 포함하는 후쿠틴 관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관된 질환 및 장애를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 유효량의 리비톨을 투여하는 단계를 포함하며, 이는 αDG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키고/하거나 질환 또는 장애를 치료한다.
일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은, 적어도 약 0.5 그램 (g)/일, 적어도 약 1 g/일, 적어도 약 2 g/일, 적어도 약 3 g/일, 적어도 약 4 g/일, 적어도 약 5 g/일, 적어도 약 7.5 g/일, 적어도 약 10 g/일, 적어도 약 12.5 g/일, 적어도 약 15 g/일, 적어도 약 20 g/일, 적어도 약 25 g/일, 적어도 약 30 g/일, 적어도 약 35 g/일, 적어도 약 40 g/일, 적어도 약 45 g/일, 적어도 약 50 g/일, 적어도 약 55 g/일, 적어도 약 60 g/일, 적어도 약 70 g/일, 적어도 약 80 g/일, 적어도 약 90 g/일, 적어도 약 100 g/일, 적어도 약 110 g/일, 적어도 약 120 g/일, 적어도 약 130 g/일, 적어도 약 140 g/일, 적어도 약 150 g/일, 적어도 약 160 g/일, 적어도 약 170 g/일, 적어도 약 180 g/일, 적어도 약 190 g/일, 적어도 약 200 g/일, 또는 적어도 약 210 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 최대 약 0.5 g/일, 최대 약 1 g/일, 최대 약 2 g/일, 최대 약 3 g/일, 최대 약 4 g/일, 최대 약 5 g/일, 최대 약 7.5 g/일, 최대 약 10 g/일, 최대 약 12.5 g/일, 최대 약 15 g/일, 최대 약 20 g/일, 최대 약 25 g/일, 최대 약 30 g/일, 최대 약 35 g/일, 최대 약 40 g/일, 최대 약 45 g/일, 최대 약 50 g/일, 최대 약 55 g/일, 최대 약 60 g/일, 최대 약 70 g/일, 최대 약 80 g/일, 최대 약 90 g/일, 최대 약 100 g/일, 최대 약 110 g/일, 최대 약 120 g/일, 최대 약 130 g/일, 최대 약 140 g/일, 최대 약 150 g/일, 최대 약 160 g/일, 최대 약 170 g/일, 최대 약 180 g/일, 최대 약 190 g/일, 최대 약 200 g/일, 또는 최대 약 210 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 약 0.5 g/일, 약 1 g/일, 약 1.5 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 약 5 g/일, 약 6 g/일, 약 7.5 g/일, 약 10 g/일, 약 12 g/일, 약 12.5 g/일, 약 15 g/일, 약 20 g/일, 약 25 g/일, 약 30 g/일, 약 32 g/일, 약 35 g/일, 약 40 g/일, 약 45 g/일, 약 50 g/일, 약 55 g/일, 약 60 g/일, 약 70 g/일, 약 80 g/일, 약 90 g/일, 약 100 g/일, 약 110 g/일, 약 120 g/일, 약 130 g/일, 약 140 g/일, 약 150 g/일, 약 160 g/일, 약 170 g/일, 약 180 g/일, 약 190 g/일, 약 200 g/일, 또는 약 210 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 약 0.5 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 1.5 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 3 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 6 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 10 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 12 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 15 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 24 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 25 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 30 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 32 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 35 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 40 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 45 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 50 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 55 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 약 60 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 적어도 1주, 2주, 4주 또는 그 이상 동안 리비톨의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은, 적어도 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월 또는 그 이상 동안 리비톨의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 6개월 이상 동안과 같이, 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 근육 이영양증이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 FKRP-관련 알파-디스트로글리칸병증이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 후쿠틴(FKRP)-관련 알파-디스트로글리칸병증이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 지대근 이영양증 2M형(LGMD2M)이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 지대근 이영양증 2U형(LGMD2U)이다.
일부 구현예에서, FKTN 관련 알파-디스트로글리칸병증은 후쿠야마 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이소프레노이드 합성효소 도메인 함유 단백질(ISPD) 관련 알파-디스트로글리칸병증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 근육 안구 뇌 질환(MEB)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 선천성 근육 이영양증(CMD)이다.
일부 구현예에서, 리비톨의 최대 관찰 농도(C최대)는 약 밀리리터 당 50 마이크로그램(μg/mL) 내지 약 2500 μg/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 밀리리터 당 약 100 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 8000 (μg·h)/mL 또는 밀리리터 당 약 350 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 8000 (μg·h)/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 밀리리터 당 적어도 약 100 마이크로그램[(μg·h)/mL] 또는 밀리리터 당 약 100 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 700 (μg·h)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 밀리리터 당 적어도 약 182 마이크로그램[(μg·h)/mL] 또는 밀리리터 당 약 182 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 700 (μg·h)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 밀리리터 당 적어도 약 200 마이크로그램[(μg·h)/mL] 또는 밀리리터 당 약 200 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 700 (μg·h)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 밀리리터 당 적어도 약 700 마이크로그램[(μg·h)/mL] 또는 밀리리터 당 약 500 마이크로그램[(μg·h)/mL] 내지 약 700 (μg·h)/mL이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 아동이다.
일부 구현예에서, 전술한 구현예 중 어느 하나의 방법은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 항정 상태 AUC(0-24) 수준을 달성하는 데 효과적인 투여량으로 리비톨을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 최대 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량은 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은, 매일 적어도 0.5 그램(g/일), 적어도 1 g/일, 적어도 2 g/일, 적어도 3 g/일, 적어도 4 g/일, 적어도 5 g/일, 적어도 7.5 g/일, 적어도 10 g/일, 적어도 12.5 g/일, 적어도 15 g/일, 적어도 20 g/일, 적어도 25 g/일, 적어도 30 g/일, 적어도 35 g/일, 적어도 40 g/일, 적어도 45 g/일, 적어도 50 g/일, 적어도 55 g/일, 또는 적어도 60 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 최대 0.5 g/일, 최대 1 g/일, 최대 2 g/일, 최대 3 g/일, 최대 4 g/일, 최대 5 g/일, 최대 7.5 g/일, 최대 10 g/일, 최대 12.5 g/일, 또는 최대 15 g/일, 최대 20 g/일, 최대 25 g/일, 최대 30 g/일, 최대 35 g/일, 최대 40 g/일, 최대 45 g/일, 최대 50 g/일, 최대 55 g/일, 또는 최대 60 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 0.5 g/일, 1 g/일, 1.5 g/일, 2 g/일, 3 g/일, 4 g/일, 5 g/일, 6 g/일, 7.5 g/일, 10 g/일, 12 g/일, 12.5 g/일, 15 g/일, 20 g/일, 25 g/일, 30 g/일, 35 g/일, 40 g/일, 45 g/일, 50 g/일, 55 g/일, 또는, 60 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 0.5 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1.5 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 3 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 6 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 10 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 12 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 15 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 20 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 25 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 30 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 35 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 40 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 45 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 50 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 55 g/일로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 60 g/일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은, 적어도 1주, 2주, 또는 4주 동안 리비톨의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은, 적어도 1개월, 2개월, 또는 4개월 동안 리비톨의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 근육 이영양증이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 FKRP-관련 알파디스트로글리칸병증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)이다. 일부 구현예에서, 근육 이영양증은 후쿠틴(FKRP)-관련 알파-디스트로글리칸병증이다. 일부 구현예에서, FKTN 관련 알파-디스트로글리칸병증은 후쿠야마 증후군이다.
일부 구현예에서, 리비톨의 최대 관찰 농도(C최대)는 50 내지 약 2500 μg/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 350 (μgh)/mL 내지 8000 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 100 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 200 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 700 (μgh)/mL이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 아동이다.
일부 구현예에서, 방법은 α-DG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 다른 양태는 리비톨 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 고형분, 선택적으로 정제, 캡슐 또는 분말이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 용액이다. 일부 구현예에서, 담체는 물, 실질적으로 순수한 물, 또는 식염수이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 밀리리터 당 약 0.05 그램(g/mL) 내지 약 10 g/mL의 리비톨을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 전술한 약학적 조성물 및 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 약 0.5 g 내지 약 210 g의 리비톨을 포함하는 단위 투여량에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 약 12 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 약 24 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 0.5 g 내지 60 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 0.5 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 1.5 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 3 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 6 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 9 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 12 g의 리비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 15 g의 리비톨을 포함한다.
일부 구현예에서, 단위 투여량의 리비톨은 물에 용해된다.
또 다른 양태에서, 100 (μgh)/mL 내지 8000 (μgh)/mL의 리비톨에 대한 항정 상태 AUC(0-24) 수준을 달성하는 데 효과적인 양의 리비톨을 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 100 (μgh)/mL 또는 약 100 (μgh)/mL 내지 약 700 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182 (μgh)/mL 또는 약 182 (μgh)/mL 내지 약 700 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 200 (μgh)/mL 또는 약 200 (μgh)/mL 내지 약 700 (μgh)/mL이다. 일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 700 (μgh)/mL 또는 약 500 (μgh)/mL 내지 약 700 (μgh)/mL이다.
일부 구현예에서, 단위 투여량은 고형분으로서, 선택적으로 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 액체로서 제형화되되, 선택적으로 리비톨은 물에 용해된다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 구현예 중 어느 하나의 약학적 조성물 또는 단위 투여량에 관한 것이다.
도 1은 FKRP 돌연변이 세포 중 αDG의 리비톨-유도 기능적 글리코실화에 대한 모델의 다이어그램이다. "*" = μ-DG의 코어 M3 상의 제1 리비톨-5-포스페이트는 CDP-리비톨을 공여자 기질로 사용하여 후쿠틴에 의해 전달됨; CTP = 시티딘 트리포스페이트; D-글루쿠론산(GlcA); 자일리톨(Xyl); N-아세틸-D-갈락토사민(GalNAc); N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc); D-만노오스(Man)(출처: Cataldi 등, 2018)
도 2는 P448L FKRP 돌연변이 마우스에서 리비톨 치료 후 1개월차에서의 마트리글리칸의 검출을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다.
도 3a는 6개월 동안 리비톨 치료 후, 마트리글리칸에서의 발현을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다. 도 3b는 상이한 투여량 범위에 대한, 경골 전근(3개 세트에서의 제1 막대), 횡격막(3개 세트에서의 제2 막대), 및 심장(3개 세트에서의 제3 막대) 근육에 대한 IIH6 항체 염색(존재하는 aDG 글리코실화)에 대해 양성인 섬유의 백분율을 나타낸다. 도 3c는 상이한 투여량에 대한 aDG의 글리코실화를 나타내는, IIH6 항체로 프로브된 웨스턴 블롯이다. 하부 패널은 액틴 항체로 프로브된 로딩 대조군이다. 도 3d는 도 3c의 정량화이며, C57 야생형 대조군 마우스는 100% aDG 글리코실화를 나타내는 데 사용되고, 치료군 값은 야생형 염색의 백분율이다.
도 4a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448L FKRP 돌연변이 마우스에 대한 트레드밀 탈진 달리기 거리 시험 결과를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 4b는 6개월의 리비톨 치료 후 P448L FKRP 돌연변이 마우스에 대한 트레드밀 탈진 달리기 시간 시험 결과를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 피크 흡기 흐름을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 피크 호기 흐름을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5c는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 흡기-종료 일시 중지를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5d는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 호흡량을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5e는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 만료 부피를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5f는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 호기-종료 일시 중지를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 6은 6개월의 리비톨 치료 후 혈청 크레아틴 키나아제 수준을 도시하는 그래프이다.
도 7a는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 체중(g)을 도시하는 그래프이다.
도 7b는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 거리(m) 트레드밀 탈진 시험 결과를 도시하는 그래프이다.
도 7c는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 시간(초) 트레드밀 탈진 시험 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 1년의 리비톨 또는 식염수 치료 후 L276I FKRP 돌연변이 마우스에서의 마트리글리칸 발현을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다.
도 9는 1개월의 치료 후 리비톨 치료(+) 및 미치료(-) C57/BL/6J 마우스로부터의 심장, 횡격막(Diaph.) 및 경골(TA) 조직의 용해물 중 알파-디스트로글리칸(αDG), 베타-디스트로글리칸(β-DG) 및 GAPDH의 단백질 발현을 도시하는 웨스턴 블롯이다.
도 10은 수컷 및 암컷 CD-1 마우스에게 리비톨 0.3 또는 1.0 g/kg을 경구 투여한 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다. mpk mg/kg; h = 시간.
도 11a는 연구 1일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 300 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 11b는 연구 3일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 1000 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 11c는 연구 16일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 300 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 12는 수컷 및 암컷 CD-1 마우스에게 리비톨 10, 30, 또는 100 mg/kg을 IV 투여한 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 13은 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨의 IV 주사 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 14는 L276I FKRP 돌연변이 마우스에서 리비톨의 1년 경구 투여 후 크레아틴 키나아제 활성 측정치를 도시한다. C57은 야생형 마우스 대조군이다. 식염수는 미치료 L276I FKRP 돌연변이 마우스를 나타낸다.
도 15는 IIH6 항체가 특이적으로 마트리글리칸(적색 막 염색)을 검출하는 면역조직화학을 나타낸다.
도 16은 3개월의 치료 후 모든 코호트에 대한 글리코실화된 aDG의 수준을 나타낸다.
도 17은 90일의 치료 후 코호트 1(6 g QD) 및 코호트 2(6 g BID)에 대한 크레아틴 키나아제의 평균 수준을 나타낸다.
도 2는 P448L FKRP 돌연변이 마우스에서 리비톨 치료 후 1개월차에서의 마트리글리칸의 검출을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다.
도 3a는 6개월 동안 리비톨 치료 후, 마트리글리칸에서의 발현을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다. 도 3b는 상이한 투여량 범위에 대한, 경골 전근(3개 세트에서의 제1 막대), 횡격막(3개 세트에서의 제2 막대), 및 심장(3개 세트에서의 제3 막대) 근육에 대한 IIH6 항체 염색(존재하는 aDG 글리코실화)에 대해 양성인 섬유의 백분율을 나타낸다. 도 3c는 상이한 투여량에 대한 aDG의 글리코실화를 나타내는, IIH6 항체로 프로브된 웨스턴 블롯이다. 하부 패널은 액틴 항체로 프로브된 로딩 대조군이다. 도 3d는 도 3c의 정량화이며, C57 야생형 대조군 마우스는 100% aDG 글리코실화를 나타내는 데 사용되고, 치료군 값은 야생형 염색의 백분율이다.
도 4a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448L FKRP 돌연변이 마우스에 대한 트레드밀 탈진 달리기 거리 시험 결과를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 4b는 6개월의 리비톨 치료 후 P448L FKRP 돌연변이 마우스에 대한 트레드밀 탈진 달리기 시간 시험 결과를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 피크 흡기 흐름을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5a는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 피크 호기 흐름을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5c는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 흡기-종료 일시 중지를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5d는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 호흡량을 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5e는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 만료 부피를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 5f는 6개월의 리비톨 치료 후 P448K FKRP 돌연변이 마우스에서 전신 체적변동기록 파라미터 호기-종료 일시 중지를 나타내는 그래프를 도시한다. 통계적 유의성은 비쌍식 t 검정을 사용하여 평가되었다. * P ≤ 0.05
도 6은 6개월의 리비톨 치료 후 혈청 크레아틴 키나아제 수준을 도시하는 그래프이다.
도 7a는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 체중(g)을 도시하는 그래프이다.
도 7b는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 거리(m) 트레드밀 탈진 시험 결과를 도시하는 그래프이다.
도 7c는 1년 동안 리비톨 또는 식염수로 치료한 L276I FKRP 돌연변이 마우스에 대한 총 시간(초) 트레드밀 탈진 시험 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 1년의 리비톨 또는 식염수 치료 후 L276I FKRP 돌연변이 마우스에서의 마트리글리칸 발현을 도시하는 일련의 면역형광 염색 이미지이다.
도 9는 1개월의 치료 후 리비톨 치료(+) 및 미치료(-) C57/BL/6J 마우스로부터의 심장, 횡격막(Diaph.) 및 경골(TA) 조직의 용해물 중 알파-디스트로글리칸(αDG), 베타-디스트로글리칸(β-DG) 및 GAPDH의 단백질 발현을 도시하는 웨스턴 블롯이다.
도 10은 수컷 및 암컷 CD-1 마우스에게 리비톨 0.3 또는 1.0 g/kg을 경구 투여한 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다. mpk mg/kg; h = 시간.
도 11a는 연구 1일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 300 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 11b는 연구 3일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 1000 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 11c는 연구 16일차에 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨을 300 mg/kg으로 경구 투여한 후의 평균 혈장 농도 대 시간을 도시하는 그래프이다.
도 12는 수컷 및 암컷 CD-1 마우스에게 리비톨 10, 30, 또는 100 mg/kg을 IV 투여한 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 13은 수컷 및 암컷 바마 미니피그에게 리비톨의 IV 주사 후 평균 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 14는 L276I FKRP 돌연변이 마우스에서 리비톨의 1년 경구 투여 후 크레아틴 키나아제 활성 측정치를 도시한다. C57은 야생형 마우스 대조군이다. 식염수는 미치료 L276I FKRP 돌연변이 마우스를 나타낸다.
도 15는 IIH6 항체가 특이적으로 마트리글리칸(적색 막 염색)을 검출하는 면역조직화학을 나타낸다.
도 16은 3개월의 치료 후 모든 코호트에 대한 글리코실화된 aDG의 수준을 나타낸다.
도 17은 90일의 치료 후 코호트 1(6 g QD) 및 코호트 2(6 g BID)에 대한 크레아틴 키나아제의 평균 수준을 나타낸다.
아도니톨 또는 (2R,3s,4S)-펜탄-1,2,3,4,5-펜톨로도 알려진 리비톨은 다음의 화학 구조 및 152.15 g/mol의 분자량을 갖는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 용어(기술적 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는, 사전에서 정의된 용어와 같은 용어는 본 출원 및 관련 기술의 맥락에서 이들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에서 명시적으로 정의되지 않는 한 이상화되거나 지나치게 공식적인 의미로 해석되어서는 안 된다는 것이 또한 이해될 것이다. 본 설명에 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며 이를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 통합된다. 용어 간 충돌이 발생하는 경우, 본 명세서가 우선권을 갖는다.
본 발명 및 첨부된 청구범위의 설명에 사용되는 단수 형태 "일", "하나" 및 "한"은 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
투여량(예를 들어, 지방산의 양) 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용되는 용어 "약"은 해당 양의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지, 바람직하게는 인간과 같은 포유동물을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 환자는 인간 성인이다. 일부 구현예에서, 환자는 인간 소아이다. 환자가 치료되는 연령은 진단 연령에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, LGMD2i는 종종 2세 또는 5세에 나타나지만 9세까지는 진단되지 않을 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 환자는 2 내지 5세 연령의 인간 소아이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 환자는 5 내지 12세 연령의 인간 소아이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 환자는 12 내지 18세 연령의 인간 소아이다.
본원에서 사용되는 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한 환자의 병태의 개선(예를 들어, 하나 이상의 증상의 감소 또는 완화), 치유 등을 포함하여, 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 이점을 부여하는 임의의 유형의 작용 또는 투여를 지칭한다.
용어 "유효량"은 원하는 생화학적 또는 생리학적 효과를 갖기에 충분한 제제(예를 들어, 리비톨)의 양을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 병태, 질환 또는 장애를 개선하고/하거나 원하는 이익 또는 목표(예를 들어, 크레아틴 키나아제 수준 감소, 알파-디스트로글리칸(αDG) 수준 증가, 운동 조절 증가 및/또는 피로 감소)를 달성하기에 충분한 제제(예를 들어,리비톨)의 양을 지칭한다. 당업자는, 일부 이점이 대상체에게 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 치유적일 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. αDG 또는 글리코실화된 αDG를 참조하는 경우, 용어 "양"은 일차 항체를 검출하는 데 사용되는 이차 항체에 상응하는 파장으로부터 수득된 신호의 검출에 의해 정량화된 단백질의 정량화된 양을 지칭한다.
용어 "향상", "향상시키다", "향상된" 또는 "향상하는"은 특정 파라미터의 증가(예를 들어, 적어도 약 1.1배, 1.25배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 8배, 10배, 12배 또는 심지어 50배 또는 그 이상의 증가), 및/또는 특정 활성의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 35%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 증가를 지칭한다.
용어 "억제", "억제시키다", "억제된" 또는 "억제하는"은 특정 파라미터의 감소(예를 들어, 적어도 약 1.1배, 1.25배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 8배, 10배, 12배 또는 심지어 50배 또는 그 이상의 감소), 및/또는 특정 활성의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 35%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 감소 또는 감퇴를 지칭한다. 이들 용어는 기준 또는 대조군에 대해 상대적인 것으로 의도된다.
전술한 용어는 기준 또는 대조군에 대한 것이다. 예를 들어, 대상체에게 리비톨, CDP-리비톨, 리보오스 및/또는 리불로오스를 투여함으로써 대상체에서 αDG의 글리코실화를 향상시키는 방법에서, 해당 향상은 리비톨, CDP-리비톨, 리보오스 및/또는 리불로오스의 투여가 없는 대상체(예를 들어, 대조군 대상체)에서의 글리코실화의 양에 상대적인 것이다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "~의 예방"(및 이의 문법적 변형)은 대상체에서 질환, 장애 및/또는 임상 증상(들)의 발병 및/또는 진행의 예방 및/또는 지연 및/또는 본원에 개시된 방법의 부재 시 발생할 질환, 장애 및/또는 임상 증상의 발병 및/또는 진행의 중증도의 감소를 지칭한다. 예방은, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 임상 증상(들)의 완전한 부재일 수 있다. 예방은 또한, 대상체에서 질환, 장애 및/또는 임상 증상(들)의 발생 및/또는 발병 및/또는 진행의 중증도가 리비톨의 투여 없이 발생하는 것보다 작은 부분적 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 "예방에 효과적인" 양은 대상체에서 질환, 장애 및/또는 임상 증상을 (본원에서 정의된 바와 같이) 예방하기에 충분한 양이다. 당업자는, 일부 이점이 대상체에게 제공되는 한, 예방의 수준이 완전할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기술된 활성 화합물은 투여를 위해 공지된 기술에 따라 약학적 담체에서 제형화될 수 있다. 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (제21판, 2005)을 참조한다. 약학적 제형의 제조에서, 활성 화합물은 일반적으로, 특히, 허용 가능한 담체와 혼합된다. 담체는, 물론 제형 내의 임의의 다른 성분과 양립할 수 있는 의미에서 허용 가능해야 하며, 대상체에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고형분 또는 액체, 또는 둘 모두의 형태일 수 있고, 바람직하게는 중량 기준 0.01 또는 0.5% 내지 95% 또는 99%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 투여량 제형, 예를 들어 정제로서 화합물과 함께 제형화된다. 하나 이상의 활성 화합물은 본원에 개시된 제형에 혼입될 수 있으며, 이는 성분을 혼합하는 것을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분을 포함하는 공지된 기술 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 개시에 따른 조성물의 "약학적으로 허용 가능한" 성분, 예컨대 당, 담체, 부형제 또는 희석제는 (i) 의도된 목적에 적합하지 않은 조성물을 만들지 않고 본 개시의 조성물과 조합될 수 있다는 점에서 조성물의 다른 성분과 상용 가능한 성분이고, (ii)는 과도한 부작용(예컨대, 독성, 자극, 및 알레르기 반응) 없이 본원에 제공된 바와 같이 대상체에게 사용하기에 적합하다. 부작용은 그 위험이 조성물에 의해 제공되는 혜택을 능가하는 경우 "과도"하다. 약학적으로 허용 가능한 성분의 비제한적인 예는 식염수 용액, 물, 유화액, 예컨대 오일/물 유화액, 마이크로유화액 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 표준 약학적 담체 중 어느 하나를 포함한다.
본원에서 사용되는 "즉시 방출 투여량"은 즉각적인 생체이용률을 위해 제형화된 조성물, 예컨대 활성 성분(예를 들어, 리비톨) 또는 경구 투여용 분말 또는 제어 방출 부형제(예를 들어, 중합체 또는 마이크로캡슐)를 포함하지 않는 정제, 캡슐, 또는 다른 고형분 제형을 포함하는 용액 또는 현탁액을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "조절 방출 투여량" 또는 "연장 방출 투여량"은 원하는 속도의 활성 성분(예를 들어, 리비톨)의 방출을 위해 제형화된 조성물을 지칭한다. 예시적인 조절 방출 투여량은 중합체 기반 방출 제어 시스템, 마이크로-캡슐 기반 방출 제어 시스템, 삼투압 조절 방출 경구 전달 시스템(OROS), 또는 이들의 임의의 조합, 예컨대, 유효량의 리비톨 및/또는 리보오스가 로딩된 가교 중합체 매트릭스로서 제형화된 활성 성분을 포함할 수 있다. 방출 제어 투여량은 바람직한 속도로 중합체로부터 및/또는 중합체 내에서 리비톨을 방출할 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은, 대안적(또는)으로 해석될 때의 조합의 결여뿐만 아니라, 연관된 열거된 아이템 중 하나 이상의 어느 것 및 모든 가능한 조합을 지칭하고 이를 포함한다.
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 다양한 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있도록 구체적으로 의도된다. 또한, 본 개시는, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음을 또한 고려한다. 예시하자면, 만일 본 명세서에서, 어떠한 복합체가 성분 A, B 및 C를 포함한다고 진술한다면, 구체적으로 이는 A, B 또는 C 중 어느 하나, 또는 이들의 조합이 생략되고 부인될 수 있는 것으로 의도된다.
또한, 본원에서 사용되는 용어, 예, 예시, 예시적인, 및 이의 문법적 변형은 본원에서 논의된 비제한적인 예 및/또는 변형 구현예를 지칭하는 것으로 의도되며, 하나 이상의 다른 구현예와 비교하여 본원에서 논의된 하나 이상의 구현예에 대한 선호도를 표시하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
본원에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 해당 문헌이 제시된 문장 및/또는 단락과 관련된 교시에 대해 그 전체가 참조로서 통합된다.
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 다양한 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있도록 구체적으로 의도된다.
또한, 본 개시는, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음을 또한 고려한다.
개시된 구현예는, 리비톨이 디스트로글리칸병증과 관련된 유전자에 결함을 갖는 세포 및 FKRP 돌연변이를 갖는 세포에서 알파-디스트로글리칸(αDG)의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시킬 수 있다는 예상치 못한 발견에 기초한다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시는 디스트로글리칸 관련 유전자의 결함이 있는 이를 필요로 하는 대상체에서 αDG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에서 αDG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키는 단계를 포함한다.
본 개시는 또한 대상체에서 리비톨 및/또는 CDP-리비톨 수준의 결함 또는 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 리비톨의 유효량을 투여함으로써, 대상체에서의 리비톨 및/또는 CDP-리비톨의 수준을 변화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 리비톨의 유효량의 투여는 대상체에서 근육 이영양증(예를 들어, LGMD2i)을 치료한다.
또한, 본 개시는 대상체에서 후쿠틴 관련 단백질(FKRP) 유전자에서의 돌연변이와 연관된 (예를 들어, 이로 인해 야기되거나 이로 인한) 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 리비톨을 투여함으로써, 대상체에서 후쿠틴 관련 단백질(FKRP) 유전자에서의 돌연변이와 연관된 후쿠틴 관련 단백질(FKRP) 유전자 장애의 돌연변이와 연관된 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, FKRP 유전자에서의 돌연변이와 연관된 장애는 LGMD2i이다.
또한, 본 개시는 돌연변이된 FKRP 유전자 및/또는 디스트로글리칸 관련 유전자에서의 돌연변이 및/또는 αDG의 글리코실화의 결함을 갖는 대상체에서 근육 쇠약증을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 유효량의 리비톨을 투여함으로써 근육 쇠약증을 치료하는 단계를 포함한다. 근육 쇠약증은 대상체에서, 골격근, 심장근 및/또는 호흡근의 약화 및 이의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 근육 쇠약증과 연관된 장애는, 결함에 대한 근본적인 원인에 대한 명확한 이해가 없는 상황을 포함하여, αDG의 글리코실화 결함과 연관될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 αDG의 회복 및/또는 이의 향상된 글리코실화가 유익하고/하거나 치료적인 근육 이영양증을 치료하는 방법을 제공한다. FKRP 유전자에서의 돌연변이 또는 기능 상실과 연관된 장애의 비제한적인 예는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)이다. FKRP의 특정 돌연변이는 워커-워버그 증후군(WWS) 및 선천성 근육 이영양증 1C형(MDC1C)과 연관된다. 본 개시의 방법은 또한 리비톨의 대사 및/또는 리비톨이 치료적으로 효과적인 임의의 질환 또는 장애와 연관된 임의의 질환 또는 장애에 사용될 수 있다.
본 개시의 방법은 αDG의 회복 및/또는 이의 향상된 글리코실화가 유익하고/하거나 치료적인 비근육 이영양증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 αDG의 비정상적인 글리코실화와 연관되거나 이에 의해 야기되는 다른 이영양증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 방법에 따라 치료될 수 있는 질환의 예는, 제한 없이, 후쿠야마 선천성 근육 이영양증(FCMD), 근육-안구-뇌(MEB) 질환, 워커-와버그 증후군(WWS), LGMD 2I/LGMD R9, - FKRP-관련 선천성 근육 이영양증 1C형(MCD1C), 지대근 이영양증 2M형(LGMD2M), 2U형(LGMD2U), 및 비유형 지대근 이영양증(LGMD)을 포함한다.
WWS, MEB 및 FCMD는 뇌 기형 및 근육 이영양증을 포함하는 공통적인 임상 소견을 갖는다(Martin, Nat Clin Pract Neurol., 2006; 2(4):222-230).
FCMD는 후쿠야마 증후군으로도 알려져 있으며, FCMD 또는 FKTN 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. 이러한 유전자는 추정 글리코실전이효소인 후쿠틴을 암호화한다. 후쿠야마 증후군 환자는 조기 발병(생후 8개월 이전) 전신 대칭 약화 및 근긴장 저하, 운동 발달 지연, 크레아틴 키나아제 활성 상승을 나타낸다. 일부 환자는 또한 정신 및 언어 지체, 발작, 안구 이상을 앓고 있다. 환자는 동일한 가족의 구성원에 대한 가변성을 포함하여, 가변적인 정도의 임상 증상을 나타낸다. Falsaperla 등, Ital J Pediatr. 2016; 42(1):78)를 참조한다.
MEB는 선천성 근육 이영양증, 구조적 안구 이상(일반적으로 선천성이며 중증 근시, 녹내장, 시신경 및 망막 형성저하증을 포함할 수 있음), 대뇌 기형, 중증 선천성 쇠약증, 보행 불능, 경직, 운동 기능 저하, 정신 지체를 특징으로 한다. 영향을 받은 각 기관의 중증도 등급은 매우 가변적이다. MEB는 상 염색체 열성 패턴으로 유전되고, 글리코실 전이효소인 POMGnT1을 코드화하는 1p34-p32에서의 유전자 내 돌연변이와 연관되지만, POMGnTI, FKRP, 후쿠틴, ISPD, TMEM5와 같은 상이한 유전자를 포함할 수 있다. Falsaperla 등, Ital J Pediatr. 2016; 42(1):78)를 참조한다.
WWS는 유전적으로 이질적이며, POMT1, POMT2, 및 덜 빈번하게 POMGnT1, FKRP, 후쿠틴 및 LARGE 유전자를 포함한다. 이는 상 염색체-열성 방식으로 유전된다. 증상 및 징후는 출생 시 나타내며, 때때로 출산 전에 검출될 수 있다. 영향을 받은 소아의 대부분은 생후 1년을 넘겨 생존하지 못한다. WWS는 전신 근긴장저하증, 중증 선천성 근육 이영양증, 뇌 기형(코블스톤 피질, 폐쇄성 수두증, 신경원성 이소증, 뇌량 무발생, 반구 융합, 및 백질 저수초화를 동반한 발달 지연 I형을 포함함), 정신 지체를 동반한 발달 지연을 나타낸다. 또한, 전방 안구 이상(백내장, 얕은 전방, 미세각막 및 소안구증, 수정체 결함) 및 후방 안구 이상(망막 박리 또는 이형성증, 시신경 및 황반 및 결장종의 형성 저하증 또는 위축증)을 포함하는 안구 이상이 존재할 수 있으며, 일부 환자는 안면 이상형태와 구순열 또는 구개 파열을 추가로 겪는다. 환자는 종종 크레아틴 키나아제 상승 및 α-디스트로글리칸 변화를 보인다. Vajsat 및 Schachter, Orphanet J Rare Dis., 2006; 1:29; Falsaperla 등, Ital J Pediatr. 2016; 42(1):78)를 참조한다.
MDC1C는 생후 첫 몇 주 내에 CMD 및 크레아틴 키나아제의 현저한 증가로 나타나지만, 뇌 영상에서 해당 환자는 정상적인 지능과 정상적인 뇌 구조를 보일 수 있다. 나중에, (젊은 성인 연령에서) MDC1C는 심장 침범, 중증 근육 비대 및 약화, 및 중증 호흡 부전을 포함하며 진행한다. MDC1C는 또한 상이한 유전자(FKRP, 후쿠틴, ISPD, GMPPB)를 포함하는 CMD/LGMD의 임상적 특징을 포함하며, 예를 들어, 뇌 침범 및 심근병증이 없는 조기 발병 약화 및 조기 발병 LGMD를 포함한다. Falsaperla 등, Ital J Pediatr. 2016; 42(1):78)를 참조한다.
알파-디스트로글리칸 관련 이영양증에 속하는 다른 유형의 CMD는 부분 메로신 결핍증(MCD1B)을 동반하는 선천성 근육 이영양증을 포함하며, 이는 글리코실화된 aDG 에피토프의 가변적 결핍 및 이차 라미닌 알파 2 결핍 및 근위 지대 약화, 특히 종아리에서의 근육 비대, 및 조기 호흡 부전뿐만 아니라, MEB 및/또는 WWS의 임상적 특징을 공유하고 정신 지체, 중증 전신 근육 약화, 및 크레아틴 키나아제의 증가된 수준을 나타낼 수 있는 LARGE 관련 CMD(MDC1D)를 나타낸다. Martin, Nat Clin Pract Neurol., 2006; 2(4):222-230; Falsaperla 등, Ital J Pediatr. 2016; 42(1):78)를 참조한다.
유전자 돌연변이와 임상 발현 간의 관계는 가변적이다. 따라서, 예를 들어, FKRP에서의 돌연변이는 초기에는 뇌 침범과 연관이 없었지만, FKRP V405L 및 A455D 돌연변이는 정신 지체, 소두증 및 소뇌 낭종을 포함하는 뇌 이상과 관련이 있었다. 이러한 유전자 중의 다른 돌연변이는 MEB 또는 WWS를 나타낸다. 대조적으로, 동형접합성 L276I 돌연변이는 LGMD2I를 야기하며, 이는 MDC1C보다 발현이 더 경미하다. 또한, 이러한 모든 장애는 이차 유전적 인자에 의해 조절될 가능성이 있다. Martin, Nat Clin Pract Neurol., 2006; 2(4):222-230을 참조한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 리비톨의 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공한다. 리비톨의 혈장 수준은, 항정상태 혈장 수준, AUC, Cmax 및 Cmin과 같은, 당업자에게 공지된 약동학(PK) 파라미터를 사용하여 표현될 수 있다. 본 개시 전체에 걸쳐, 약동학 파라미터는 특정 PK 파라미터(예컨대, 항정 상태 혈장 Cmax, 항정 상태 AUC 등)의 항정 상태 혈장 수준을 제공하는 측면에서 기술된다. 그러나, 본 개시는, 본원에서 표현되는 항정 상태 PK 파라미터가 환자 집단으로부터의 평균 값(예를 들어, 평균(mean) 값)인 구현예를 고려한다. 따라서, 약동학 파라미터에 대한 다음의 설명은 평균 항정 상태 PK 파라미터 값뿐만 아니라 개별 환자로부터의 값을 기술한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 PK 파라미터는 항정 상태 값으로 제공된다.
추가의 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 근육 쇠약증의 발생을 치료하거나 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 리비톨을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 대상체의 일상 활성을 제한하거나 느리게 하는 근육 쇠약증, 예를 들어, 근육 쇠약증의 발생을 치료하거나 억제하는 단계를 포함한다.
본 개시는 αDG의 글리코실화 결함과 관련된 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 방법은 αDG의 글리코실화 결함과 관련된 장애를 가지거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 리비톨을 투여하는 단계를 포함한다. 대상체의 유전적 및 생화학적 분석이 원인 유전자 결함을 식별하지 못한 경우에도 대상체가 근육 쇠약증을 갖는 경우, 대상체는 αDG의 글리코실화 결함을 갖는 것으로 의심될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 개시는 근육 쇠약증과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 근육 쇠약증과 연관된 장애를 앓고 있거나 이러한 장애가 의심되는 대상체에게 유효량의 리비톨을 투여하는 단계를 포함한다. 근육 쇠약증은, 대상체가 유사한 성별, 연령, 및 다른 병태를 가진 정상적인 사람이 수행할 수 있을 것으로 예상되는 일상 활동을 수행할 수 없다는 것을 암시할 수 있다. 일례로, 계단을 오르거나, 달리기를 하거나, 장시간 동안 물체를 유지하는 능력의 상실 또는 결여가 있다.
FKRP 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된 αDG의 글리코실화 결함과 관련된 장애를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 방법은 FKRP 유전자에서의 돌연변이를 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 리비톨을 투여하는 단계를 포함한다. FKRP 유전자의 돌연변이는, 예를 들어, 대상체의 핵산의 유전자 분석에 의해 식별될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 활성 화합물 또는 제제는 리비톨일 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 개시의 방법은 리비톨 대신에 리비톨 유도체 또는 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 리비톨 유도체는, 예를 들어, 트리-아세틸화 리비톨; 퍼-아세틸화 리비톨, 리보오스; 포스포릴화 리비톨(예를 들어, 리보오스-5-P); 리비톨의 뉴클레오티드 형태(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 포스페이트 기 및 CDP-리비톨 또는 CDP-리비톨-OAc2와 같은 알디톨 부분으로서의 리비톨을 갖는 핵염기로서 시토신 또는 다른 염기를 갖는 뉴클레오티드-알디톨); 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 개시의 추가의 양태는 본원에 개시된 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에 있어서의 리비톨의 용도를 포함한다.
일부 구현예에서, 리비톨의 투여는, 척수강내 주사, 피하, 피부, 정맥내, 복강내, 근육내 주사, 동맥내, 종양내 또는 임의의 조직내 주사, 비강, 경구, 설하, 또는 흡입을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 리비톨은 고형 약학적 조성물, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 분말로서 제공된다. 약학적 조성물은 동결 건조될 수 있다. 대안적으로, 리비톨은 용액에서 액상 약학적 조성물로서 재구성하기 위한 고형분(예를 들어, 분말)으로서 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 캡슐화되거나 압축된 리비톨 조성물은 적절한 필름 코팅, 침식성 외층 조성물, 점막 접착성 외층 조성물, 또는 이의 임의의 조합으로 코팅될 수 있다.
일부 구현예에서, 침식성 외층 조성물은 셀룰로오스 중합체(예를 들어, HPMC, EC), 비닐피롤리돈계 중합체(예를 들어, PVP), 폴리에틸렌계 중합체(예를 들어, PEO, PEG), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 침식성 외층 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HMPC), 에틸 셀룰로오스, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 점막 접착성 외층 조성물은 탄수화물 중합체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 리비톨 조성물은 용액이다. 일부 구현예에서, 리비톨 조성물은 분말이다. 예를 들어, 리비톨은 봉지에 공급되는 경구 투여용 분말일 수 있다.
일부 구현예에서, 리비톨 조성물은 포도당, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(일부 구현예에서는 약 200 내지 약 500 범위의 분자량을 가질 수 있음), 글리세린, 물, 실질적으로 순수한 물, 식염수, 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 및/또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 리비톨은 개선된 전달, 흡수 등을 위해 임의의 물질과 혼합되거나 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 적어도 약 0.5 그램 (g)/일, 적어도 약 1 g/일, 적어도 약 2 g/일, 적어도 약 3 g/일, 적어도 약 4 g/일, 적어도 약 5 g/일, 적어도 약 7.5 g/일, 적어도 약 10 g/일, 적어도 약 12.5 g/일, 적어도 약 15 g/일, 적어도 약 20 g/일, 적어도 약 25 g/일, 적어도 약 30 g/일, 적어도 약 35 g/일, 적어도 약 40 g/일, 적어도 약 45 g/일, 적어도 약 50 g/일, 적어도 약 55 g/일, 적어도 약 60 g/일, 적어도 약 70 g/일, 적어도 약 80 g/일, 적어도 약 90 g/일, 적어도 약 100 g/일, 적어도 약 110 g/일, 적어도 약 120 g/일, 적어도 약 130 g/일, 적어도 약 140 g/일, 적어도 약 150 g/일, 적어도 약 160 g/일, 적어도 약 170 g/일, 적어도 약 180 g/일, 적어도 약 190 g/일, 적어도 약 200 g/일, 적어도 약 210 g/일 또는 이를 초과하는 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 최대 약 0.5 g/일, 최대 약 1 g/일, 최대 약 2 g/일, 최대 약 3 g/일, 최대 약 4 g/일, 최대 약 5 g/일, 최대 약 7.5 g/일, 최대 약 10 g/일, 최대 약 12.5 g/일, 최대 약 15 g/일, 최대 약 20 g/일, 최대 약 25 g/일, 최대 약 30 g/일, 최대 약 35 g/일, 최대 약 40 g/일, 최대 약 45 g/일, 최대 약 50 g/일, 최대 약 55 g/일, 최대 약 60 g/일, 최대 약 70 g/일, 최대 약 80 g/일, 최대 약 90 g/일, 최대 약 100 g/일, 최대 약 110 g/일, 최대 약 120 g/일, 최대 약 130 g/일, 최대 약 140 g/일, 최대 약 150 g/일, 최대 약 160 g/일, 최대 약 170 g/일, 최대 약 180 g/일, 최대 약 190 g/일, 최대 약 200 g/일, 최대 약 210 g/일 또는 이의 미만의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 0.5 g/일 내지 약 1 g/일, 약 1 g/일 내지 약 2 g/일, 약 2 g/일 내지 약 3 g/일, 약 3 g/일 내지 약 4 g/일, 약 4 g/일 내지 약 5 g/일, 약 5 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 10 g/일, 약 10 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 10 g/일 내지 약 15 g/일, 약 15 g/일 내지 약 20 g/일, 약 20 g/일 내지 약 25 g/일, 약 25 g/일 내지 약 30 g/일, 약 30 g/일 내지 약 35 g/일, 약 35 g/일 내지 약 40 g/일, 약 40 g/일 내지 약 45 g/일, 약 45 g/일 내지 약 50 g/일, 약 50 g/일 내지 약 55 g/일, 약 55 g/일 내지 약 60 g/일, 약 60 g/일 내지 약 65 g/일, 약 65 g/일 내지 약 70 g/일, 약 70 g/일 내지 약 75 g/일, 약 75 g/일 내지 약 80 g/일, 약 80 g/일 내지 약 85 g/일, 약 85 g/일 내지 약 90 g/일, 약 90 g/일 내지 약 95 g/일, 약 95 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 0.5 g/일 내지 약 2 g/일, 약 2 g/일 내지 약 4 g/일, 약 4 g/일 내지 약 7.5 g/일, 7.5 g/일 내지 12.5 g/일, 10 g/일 내지 15 g/일, 12 g/일 내지 22 g/일, 15 g/일 내지 25 g/일, 20 g/일 내지 30 g/일, 25 g/일 내지 35 g/일, 30 g/일 내지 40 g/일, 35 g/일 내지 45 g/일, 40 g/일 내지 50 g/일, 45 g/일 내지 55 g/일, 50 g/일 내지 60 g/일, 55 g/일 내지 65 g/일, 60 g/일 내지 70 g/일, 65 g/일 내지 75 g/일, 70 g/일 내지 80 g/일, 75 g/일 내지 85 g/일, 80 g/일 내지 약 90 g/일, 약 85 g/일 내지 약 95 g/일, 약 g/일 내지 90 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 0.5 g/일 내지 약 4 g/일, 약 4 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 10 g/일 내지 약 15 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 17.5 g/일, 약 15 g/일 내지 약 20 g/일, 약 17.5 g/일 내지 약 22.5 g/일, 약 20 g/일 내지 약 25 g/일, 약 22.5 g/일 내지 약 27.5 g/일, 약 25 g/일 내지 약 30 g/일, 약 27.5 g/일 내지 약 32.5 g/일, 또는 약 30 g/일 내지 약 35 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 약 0.5 g/일, 약 1 g/일, 약 1.5 g/일, 약 2 g/일, 약 3 g/일, 약 4 g/일, 약 5 g/일, 약 6 g/일, 약 7.5 g/일, 약 10 g/일, 약 12 g/일, 약 12.5 g/일, 또는 약 15 g/일의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 0.5 g/일 내지 약 1 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 1.5 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 2 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 3 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 4 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 5 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 6 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 10 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 12 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 15 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 20 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 25 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 30 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 40 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 50 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 60 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 70 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 80 g/일, 약 0.5 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 0.5 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 1 g/일 내지 약 1.5 g/일, 약 1 g/일 내지 약 2 g/일, 약 1 g/일 내지 약 3 g/일, 약 1 g/일 내지 약 4 g/일, 약 1 g/일 내지 약 5 g/일, 약 1 g/일 내지 약 6 g/일, 약 1 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 1 g/일 내지 약 10 g/일, 약 1 g/일 내지 약 12 g/일, 약 1 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 1 g/일 내지 약 15 g/일, 약 1 g/일 내지 약 20 g/일, 약 1 g/일 내지 약 25 g/일, 약 1 g/일 내지 약 30 g/일, 약 1 g/일 내지 약 40 g/일, 약 1 g/일 내지 약 50 g/일, 약 1 g/일 내지 약 60 g/일, 약 1 g/일 내지 약 70 g/일, 약 1 g/일 내지 약 80 g/일, 약 1 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 1 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 2 g/일 내지 약 3 g/일, 약 2 g/일 내지 약 4 g/일, 약 2 g/일 내지 약 5 g/일, 약 2 g/일 내지 약 6 g/일, 약 2 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 2 g/일 내지 약 10 g/일, 약 2 g/일 내지 약 12 g/일, 약 2 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 2 g/일 내지 약 15 g/일, 약 2 g/일 내지 약 20 g/일, 약 2 g/일 내지 약 25 g/일, 약 2 g/일 내지 약 30 g/일, 약 2 g/일 내지 약 35 g/일, 약 2 g/일 내지 약 40 g/일, 약 2 g/일 내지 약 50 g/일, 약 2 g/일 내지 약 60 g/일, 약 2 g/일 내지 약 70 g/일, 약 2 g/일 내지 약 80 g/일, 약 2 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 2 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 3 g/일 내지 약 4 g/일, 약 3 g/일 내지 약 5 g/일, 약 3 g/일 내지 약 6 g/일, 약 3 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 3 g/일 내지 약 10 g/일, 약 3 g/일 내지 약 12 g/일, 약 3 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 3 g/일 내지 약 15 g/일, 약 3 g/일 내지 약 20 g/일, 약 3 g/일 내지 약 25 g/일, 약 3 g/일 내지 약 30 g/일, 약 3 g/일 내지 약 35 g/일, 약 3 g/일 내지 약 40 g/일, 약 3 g/일 내지 약 50 g/일, 약 3 g/일 내지 약 60 g/일, 약 3 g/일 내지 약 70 g/일, 약 3 g/일 내지 약 80 g/일, 약 3 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 3 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 4 g/일 내지 약 5 g/일, 약 4 g/일 내지 약 6 g/일, 약 4 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 4 g/일 내지 약 10 g/일, 약 4 g/일 내지 약 12 g/일, 약 4 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 4 g/일 내지 약 15 g/일, 약 4 g/일 내지 약 20 g/일, 약 4 g/일 내지 약 25 g/일, 약 4 g/일 내지 약 30 g/일, 약 4 g/일 내지 약 35 g/일, 약 4 g/일 내지 약 40 g/일, 약 4 g/일 내지 약 50 g/일, 약 4 g/일 내지 약 60 g/일, 약 4 g/일 내지 약 70 g/일, 약 4 g/일 내지 약 80 g/일, 약 4 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 4 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 5 g/일 내지 약 6 g/일, 약 5 g/일 내지 약 7.5 g/일, 약 5 g/일 내지 약 10 g/일, 약 5 g/일 내지 약 12 g/일, 약 5 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 5 g/일 내지 약 15 g/일, 약 5 g/일 내지 약 20 g/일, 약 5 g/일 내지 약 30 g/일, 약 5 g/일 내지 약 40 g/일, 약 5 g/일 내지 약 50 g/일, 약 5 g/일 내지 약 60 g/일, 약 5 g/일 내지 약 70 g/일, 약 5 g/일 내지 약 80 g/일, 약 5 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 5 g/일 내지 약 100 g/day,, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 7.5 g/일 내지 약 10 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 12 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 15 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 20 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 30 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 40 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 50 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 60 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 70 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 80 g/일, 약 7.5 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 7.5 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 10 g/일 내지 약 12 g/일, 약 10 g/일 내지 약 12.5 g/일, 약 10 g/일 내지 약 15 g/일, 약 10 g/일 내지 약 20 g/일, 약 10 g/일 내지 약 25 g/일, 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 10 g/일 내지 약 40 g/일, 약 10 g/일 내지 약 50 g/일, 약 10 g/일 내지 약 60 g/일, 약 10 g/일 내지 약 70 g/일, 약 10 g/일 내지 약 80 g/일, 약 10 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 10 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 약 12.5 g/일 내지 약 15 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 20 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 25 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 30 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 35 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 40 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 50 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 60 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 70 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 80 g/일, 약 12.5 g/일 내지 약 90 g/일, 또는 약 12.5 g/일 내지 약 100 g/일, 또는 이들 범위 내의 임의의 유용한 범위의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 약 3 g 내지 약 12 g의 1일 2회(BID) 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 적어도 약 3 g BID의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 약 12 g BID의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회, 적어도 1일 4회, 적어도 1일 5회, 또는 적어도 1일 6회 투여된다. 바람직한 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 1일 2회("BID") 투여된다. 일부 구현예에서, 리비톨의 유효량은 약 12시간마다("Q12시간") 투여된다.
리비톨의 치료적 유효 투여량은 치료 중인 환자의 특성, 예를 들어, 연령, 체중, 체표면적, 및/또는 대사 효소의 발현 수준에 기초하여 조정될 수 있다. 성인에서의 리비톨에 대한 투여 요법의 예는 아래 표 1에 제시되어 있다. 12 내지 18세 소아에서의 리비톨에 대한 투여 요법의 예는 표 2에 제시되어 있다. 2 내지 5세 소아에서의 리비톨에 대한 투여 요법의 예는 표 3에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 5 내지 12세 소아는 표 2에 제시된 투여 요법으로 치료될 수 있다.
이론에 구속되고자 함이 없이, 표 1 내지 표 3에 나타낸 투여 요법은 환자를 0-24시간의 곡선 하 면적("AUC0-24")의 '유효한' 범위 내에 둘 것으로 예상된다. BID 투여 또는 Q12시간 간격으로 투여하는 것이 많은 경우에 바람직하지만, 하루에 1회 투여하는 것이 바람직하고, 심지어 보다 낮은 빈도가 가능하며, 때때로 이것이 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 17일, 3주, 25일, 4주, 5주, 또는 6주 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 18개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 또는 10년 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 적어도 6개월 동안과 같이, 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 리비톨의 최대 관찰 농도(C최대)는 약 50 μg/mL 내지 약 2500 μg/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨의 Cmax는 적어도 약 50 μg/mL, 적어도 약 75 μg/mL, 적어도 약 100 μg/mL, 적어도 약 150 μg/mL, 적어도 약 200 μg/mL, 적어도 약 300 μg/mL, 적어도 약 400 μg/mL, 적어도 약 500 μg/mL, 적어도 약 600 μg/mL, 적어도 약 700 μg/mL, 적어도 약 800 μg/mL, 적어도 약 900 μg/mL, 적어도 약 1000 μg/mL, 적어도 약 1100 μg/mL, 적어도 약 1200 μg/mL, 적어도 약 1300 μg/mL, 적어도 약 1400 μg/mL, 적어도 약 1500 μg/mL, 적어도 약 1600 μg/mL, 적어도 약 1700 μg/mL, 적어도 약 1800 μg/mL, 적어도 약 1900 μg/mL, 적어도 약 2000 μg/mL, 적어도 약 2100 μg/mL, 적어도 약 2200 μg/mL, 적어도 약 2300 μg/mL, 적어도 약 2400 μg/mL, 적어도 약 2500 μg/mL, 또는 그 이상이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 항정 상태에서의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24)은 약 100 (μg·h)/mL 내지 약 8000 (μg·h)/mL이다. 리비톨의 혈청 농도 및 혈장 농도는 서로 관련이 있으며, 이 중 하나가 항정 상태 AUC0-24를 생성하는 데 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는, 100 (μg·h)/mL, 적어도 약 200 (μg·h)/mL, 적어도 약 300 (μg·h)/mL, 적어도 약 400 (μg·h)/mL, 적어도 약 500 (μg·h)/mL, 적어도 약 600 (μg·h)/mL, 적어도 약 700 (μg·h)/mL, 적어도 약 800 (μg·h)/mL, 적어도 약 900 (μg·h)/mL, 적어도 약 1000 (μg·h)/mL, 적어도 약 1100 (μg·h)/mL, 적어도 약 1200 (μg·h)/mL, 적어도 약 1300 (μg·h)/mL, 적어도 약 1400 (μg·h)/mL, 적어도 약 1500 (μg·h)/mL, 적어도 약 1600 (μg·h)/mL, 적어도 약 1700 (μg·h)/mL, 적어도 약 1800 (μg·h)/mL, 적어도 약 1900 (μg·h)/mL, 적어도 약 2000 (μg·h)/mL, 적어도 약 2100 (μg·h)/mL, 적어도 약 2200 (μg·h)/mL, 적어도 약 2300 (μg·h)/mL, 적어도 약 2400 (μg·h)/mL, 적어도 약 2500 (μg·h)/mL, 적어도 약 2600 (μg·h)/mL, 적어도 약 2700 (μg·h)/mL, 적어도 약 2800 (μg·h)/mL, 적어도 약 2900 (μg·h)/mL, 적어도 약 3000 (μg·h)/mL, 적어도 약 3500 (μg·h)/mL, 적어도 약 4000 (μg·h)/mL, 적어도 약 4500 (μg·h)/mL, 적어도 약 5000 (μg·h)/mL, 적어도 약 5500 (μg·h)/mL, 적어도 약 6000 (μg·h)/mL, 적어도 약 6500 (μg·h)/mL, 적어도 약 7000 (μg·h)/mL, 적어도 약 7500 (μg·h)/mL, 또는 적어도 약 8000 (μg·h)/mL이다. 바람직한 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182(μg·h)/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 약 100 (μg·h)/mL, 약 200 (μg·h)/mL, 약 200 (μg·h)/mL 내지 약 300 (μg·h)/mL, 약 300 (μg·h)/mL 내지 약 400 (μg·h)/mL, 약 400 (μg·h)/mL 내지 약 500 (μg·h)/mL, 약 500 (μg·h)/mL 내지 약 600 (μg·h)/mL, 약 600 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL, 약 700 (μg·h)/mL 내지 약 800 (μg·h)/mL, 약 800 (μg·h)/mL 내지 약 900 (μg·h)/mL, 약 900 (μg·h)/mL 내지 약 1000 (μg·h)/mL, 약 1000 (μg·h)/mL 내지 약 1100 (μg·h)/mL, 약 1100 (μg·h)/mL 내지 약 1200 (μg·h)/mL, 약 1200 (μg·h)/mL 내지 약 1300 (μg·h)/mL, 약 1300 (μg·h)/mL 내지 약 1400 (μg·h)/mL, 약 1400 (μg·h)/mL 내지 약 1500 (μg·h)/mL, 약 1500 (μg·h)/mL 내지 약 1600 (μg·h)/mL, 약 1600 (μg·h)/mL 내지 약 1700 (μg·h)/mL, 약 1700 (μg·h)/mL 내지 약 1800 (μg·h)/mL, 약 1800 (μg·h)/mL 내지 약 1900 (μg·h)/mL, 약 1900 (μg·h)/mL 내지 약 2000 (μg·h)/mL, 약 2000 (μg·h)/mL 내지 약 2100 (μg·h)/mL, 약 2100 (μg·h)/mL 내지 약 2200 (μg·h)/mL, 약 2200 (μg·h)/mL 내지 약 2300 (μg·h)/mL, 약 2300 (μg·h)/mL 내지 약 2400 (μg·h)/mL, 약 2400 (μg·h)/mL 내지 약 2500 (μg·h)/mL, 약 2500 (μg·h)/mL 내지 약 2600 (μg·h)/mL, 약 2600 (μg·h)/mL 내지 약 2700 (μg·h)/mL, 약 2700 (μg·h)/mL 내지 약 2800 (μg·h)/mL, 약 2800 (μg·h)/mL 내지 약 2900 (μg·h)/mL, 약 2900 (μg·h)/mL 내지 약 3000 (μg·h)/mL, 약 3000 (μg·h)/mL 내지 약 3500 (μg·h)/mL, 약 3500 (μg·h)/mL 내지 약 4000 (μg·h)/mL, 약 4000 (μg·h)/mL 내지 약 4500 (μg·h)/mL, 약 4500 (μg·h)/mL 내지 약 5000 (μg·h)/mL, 약 5000 (μg·h)/mL 내지 약 5500 (μg·h)/mL, 약 5500 (μg·h)/mL, 내지 약 6000 (μg·h)/mL, 약 6000 (μg·h)/mL 내지 약 6500 (μg·h)/mL, 약 6500 (μg·h)/mL 내지 약 7000 (μg·h)/mL, 약 7000 (μg·h)/mL 내지 약 7500 (μg·h)/mL, 또는 약 7500 (μg·h)/mL 내지 약 8000 (μg·h)/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은 약 0.2 g/mL 내지 약 10 g/mL이다.
일부 구현예에서, 리비톨의 치료적 유효량은, 적어도 약 0.01 g/mL, 적어도 약 0.05 g/mL, 적어도 약 0.1 g/mL, 적어도 약 0.2 g/mL, 적어도 약 0.3 g/mL, 적어도 약 0.4 g/mL, 적어도 약 0.5 g/mL, 적어도 약 0.6 g/mL, 적어도 약 0.7 g/mL, 적어도 약 0.8 g/mL, 적어도 약 0.9 g/mL, 적어도 약 1 g/mL, 적어도 약 2 g/mL, 적어도 약 3 g/mL, 적어도 약 4 g/mL, 적어도 약 5 g/mL, 적어도 약 6 g/mL, 적어도 약 7 g/mL, 적어도 약 8 g/mL, 적어도 약 9 g/mL, 또는 적어도 약 10 g/mL이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시는 약 0.5 g 내지 약 50 g의 리비톨을 포함할 수 있는 리비톨의 단위 투여량을 제공한다. 단위 투여량은 고형분 형태(예를 들어, 건조 분말 봉지) 또는 용액으로 제공될 수 있다. 투여 전, 단위 투여량은 물, 또는 다른 적절한 희석제로 희석될 수 있다. 용액의 농도는 약 20 mg/mL 내지 약 250 mg/mL일 수 있다. 일부 경우, 액체 용액 중의 단위 투여량은 약 25 mL, 약 50 mL, 약 75 mL, 또는 약 100 mL의 총 부피를 가질 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 리비톨의 단위 투여량은, 적어도 약 0.5 g, 적어도 약 1 g, 적어도 약 1.5 g, 적어도 약 2 g, 적어도 약 2.5 g, 적어도 약 3 g, 적어도 약 3.5 g, 적어도 약 4 g, 적어도 약 4.5 g, 적어도 약 5 g, 적어도 약 5.5 g, 적어도 약 6 g, 적어도 약 6.5 g, 적어도 약 7 g, 적어도 약 7.5 g, 적어도 약 8 g, 적어도 약 8.5 g, 적어도 약 9 g, 적어도 약 9.5 g, 적어도 약 10 g, 적어도 약 10.5 g, 적어도 약 11 g, 적어도 약 11.5 g, 적어도 약 12 g, 적어도 약 12.5 g, 적어도 약 13 g, 적어도 약 13.5 g, 적어도 약 14 g, 적어도 약 14.5 g, 적어도 약 15 g, 적어도 약 16 g, 적어도 약 18 g, 적어도 약 20 g, 적어도 약 22 g, 적어도 약 24 g, 적어도 약 26 g, 적어도 약 28 g, 적어도 약 30 g, 적어도 약 33 g, 적어도 약 36 g, 적어도 약 39 g, 적어도 약 42 g, 적어도 약 45 g, 적어도 약 47.5 g, or 적어도 약 50 g이다.
일 양태에서, 본 개시는, 예를 들어, 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 키트는 리비톨의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 키트는 임의의 수의 본 개시의 조성물 및/또는 제형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 키트는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함한다.
본원에 개시된 제형은 경구, 직장, 국소, 구강(예를 들어, 설하), 질, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 국소(기도 표면을 포함하는 피부 및 점막 표면 둘 모두), 및 경피 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 병태의 성질 및 중증도 및 사용되는 특정 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다.
본원에 기술된 치료 방법의 효능은 당업계에 알려져 있거나 본원에 기술된 임의의 적절한 종말점 또는 측정에 의해 평가될 수 있다. 따라서, 치료 효과는, αDG 수준, αDG 글리코실화 수준의 측정, αDG의 마트리글리칸 발현 수준 및 아미노 말단 단편 수준의 측정, 근육 손상의 마커(예를 들어, 크레아틴 키나아제(CK), 알돌라아제, 트로포닌)의 측정, 근육 기능의 측정(예를 들어, 보행 검사, 악력), 심장 기능의 측정(예를 들어, 심장초음파검사), 기도 성능 측정(예를 들어, 혈량측정), 및/또는 근육 변화를 평가하기 위한 방법 기반 이미징(예를 들어, 자기 공명 영상(MRI))의 측정을 포함하나 이에 한정되지 않는 바이오마커를 사용하여 평가된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 환자에서의 크레아틴 키나아제 수준의 감소를 초래할 수 있다. 크레아틴 키나아제는 골격근, 심근 및 뇌에 가장 많은 양으로 존재하는 세포 내 효소이며, 다른 내장 조직에서 이의 적은 양이 발생한다. 이는 일반적으로 근육 손상에 대한 마커로서 사용되며, 예를 들어, 인산크레아틴 및 ADP를 크레아틴 및 ATP로 변환하는 데 있어서의 NADPH 형성 속도를 측정함으로써, 혈액, 혈청 또는 혈장에서의 크레아틴 키나아제 수준이 검출될 수 있다. 크레아틴 키나아제의 일 단위는 pH 6.0에서 포스포크레아틴으로부터 분당 ADP로 1.0 밀리몰의 포스페이트를 전달하는 효소의 양으로 정의된다. Cabaniss, in Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 제3판. Boston: Butterworths; 1990 Chapter 32를 참조한다. 혈중 크레아틴 키나아제 활성을 측정하기 위한 분석 키트는 상업적으로 구매 가능하다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 치료-전 수준과 비교하여, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90% 또는 약 90% 초과의 크레아틴 키나아제 수준의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 환자의 크레아틴 키나아제 수준을 정상 범위로 복귀시키며, 이는 여성의 경우 약 26 내지 192 U/L이고 남성의 경우 약 39 내지 308 U/L이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 환자에서 αDG 수준의 증가를 초래한다(예를 들어, Crowe 등, J Neuromuscul Dis. 2016 May 27; 3(2): 247-260 참조). 환자의 αDG 수준은, 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 웨스턴 블롯팅 및 면역조직화학을 포함하는, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은, 치료-전 수준에 비해, 1.1-배 내지 약 2-배, 약 2-배 내지 약 3-배, 약 3-배 내지 약 4-배, 약 4-배 내지 약 5-배, 약 5-배 내지 약 6-배, 약 6-배 내지 약 7-배, 약 7-배 내지 약 8-배, 약 8-배 내지 약 9-배, 약 9-배 내지 약 10-배, 약 10-배 내지 약 15-배, 약 15-배 내지 약 20-배, 약 20-배 또는 약 25-배, 약 25-배 내지 약 30-배, 약 30-배 내지 약 40-배, 약 40-배 내지 약 50-배, 약 50-배 내지 약 60-배, 약 60-배 내지 약 70-배, 약 80-배 내지 약 90-배, 또는 약 90-배 내지 약 100-배의 αDG 수준의 증가를 초래한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 αDG의 글리코실화를 증가시킨다. 환자의 αDG의 글리코실화는, 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 웨스턴 블롯팅 및 면역조직화학을 포함하는, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은, 치료-전 수준에 비해, 1.1-배 내지 약 2-배, 약 2-배 내지 약 3-배, 약 3-배 내지 약 4-배, 약 4-배 내지 약 5-배, 약 5-배 내지 약 6-배, 약 6-배 내지 약 7-배, 약 7-배 내지 약 8-배, 약 8-배 내지 약 9-배, 약 9-배 내지 약 10-배, 약 10-배 내지 약 15-배, 약 15-배 내지 약 20-배, 약 20-배 또는 약 25-배, 약 25-배 내지 약 30-배, 약 30-배 내지 약 40-배, 약 40-배 내지 약 50-배, 약 50-배 내지 약 60-배, 약 60-배 내지 약 70-배, 약 80-배 내지 약 90-배, 또는 약 90-배 내지 약 100-배의 αDG의 글리코실화의 증가를 초래한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 환자에서의 글리칸 대 크레아틴의 비율을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 비율은 약 0.1 내지 약 0.2, 약 0.2 내지 약 0.3, 약 0.4 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.6, 약 0.6 내지 약 0.7, 또는 약 0.7 내지 약 0.8만큼 증가한다. 일부 구현예에서, 비율은 약 0.9의 정상 값으로 복귀한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 환자에서의 마트리글리칸을 증가시킨다. 마트리글리칸 수준은, 예를 들어, 웨스턴 블롯팅 및 면역조직화학을 포함하는, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은, 치료-전 수준에 비해, 1.1-배 내지 약 2-배, 약 2-배 내지 약 3-배, 약 3-배 내지 약 4-배, 약 4-배 내지 약 5-배, 약 5-배 내지 약 6-배, 약 6-배 내지 약 7-배, 약 7-배 내지 약 8-배, 약 8-배 내지 약 9-배, 약 9-배 내지 약 10-배, 약 10-배 내지 약 15-배, 약 15-배 내지 약 20-배, 약 20-배 내지 약 25-배, 약 25-배 내지 약 30-배, 약 30-배 내지 약 40-배, 약 40-배 내지 약 50-배, 약 50-배 내지 약 60-배, 약 60-배 내지 약 70-배, 약 80-배 내지 약 90-배, 또는 약 90-배 내지 약 100-배의 마트리글리칸 수준의 증가를 초래한다.
본원에 기술된 치료 방법은 또한 근육 피로 및 운동 기능, 일상생활 활동(Activities of Daily Living, ADL)과 같은 질환 증상을 사용하여 평가될 수 있다.
근육 피로를 평가하기 위한 예시적인 척도는 Berard 등, Neuromuscular Disorders 15 (2005) 463-470에 기술되어 있다. 이러한 척도는 3개 단위의 32개 항목으로 구성된다: 기립 자세 및 이동, 축 및 근위 운동 기능, 및 원위 운동 기능.
ADL 점수는 기술되어 있으며, 예를 들어, Pettinato 등, Cerebellum(2021) 20:596-605을 참조한다. 예시적인 ADL 점수는 9개의 도메인(발성, 삼킴, 자체 섭취 능력, 옷입기, 앉기, 걷기, 낙상 빈도, 자기위생 및 방광 기능)을 포함하며, 이들 각각은 0(정상 기능) 내지 4(중증 기능 장애)의 척도로 측정된다. 이러한 척도에 대해, 최대 전체 점수는 36으로서 이는 매우 중증인 기능 장애를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 안구 또는 뇌의 구조적 이상의 정상화를 초래한다. 이러한 변화는, 예를 들어, CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 평가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은, 각각 사전에 결정된 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 캐킷, 봉지, 스틱 팩, 캔디, 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 유화액으로서 제공될 수 있다. 이러한 제형은 활성 화합물과 적절한 담체(전술한 바와 같은 하나 이상의 부속 성분을 함유할 수 있음)를 연결하는 단계를 포함하는 임의의 적절한 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 대체적으로, 본원에 개시된 제형은 활성 화합물을 액체 또는 미분화된 고형 담체, 또는 둘 다와 균일하게 그리고 밀접하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 활성 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 선택적으로 하나 이상의 부속 성분으로 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제/분산제(들)와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을 적절한 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 결합제로 습윤된 분말화된 화합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 제형은, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸스와 같은 향이 있는 염기에 활성 화합물을 포함하는 캔디; 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 염기에 화합물을 포함하는 파스티유를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 개시의 제형은, 활성 화합물(들)의 멸균 수성 및 비수성 주사 용액을 포함하며, 이러한 제제는 바람직하게는 의도된 수용자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 해당 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 항산화제, 완충제, 박테리오스타트 및 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 현탁액은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다. 제형은 단위/투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 일 양태에서, 활성 화합물(들) 또는 이의 염을 포함하는 주사 가능한, 안정한, 멸균 조성물이 밀봉된 용기 내의 단위 투여량 형태로 제공된다. 화합물 또는 염은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체와 재구성되어, 대상체 내로의 주사에 적합한 액체 조성물을 형성할 수 있는 동결건조물 형태로 제공된다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 10 mg 내지 약 10 그램의 화합물 또는 염을 포함한다. 화합물 또는 염이 실질적으로 수-불용성인 경우, 생리학적으로 허용 가능한 충분한 양의 유화제가 수성 담체에서 화합물 또는 염을 유화하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 이러한 유용한 유화제 중 하나는 포스파티딜 콜린이다.
활성 화합물(들) 이외에, 약학적 조성물은 pH 조절 첨가제와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH 조절제는 산, 예컨대 염산, 염기 또는 완충제, 예컨대 젖산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산나트륨, 구연산 나트륨, 붕산나트륨, 또는 글루콘산나트륨을 포함한다. 또한, 조성물은 미생물 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 미생물 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알코올을 포함한다. 미생물 보존제는 제형이 다회투여 사용을 위해 설계된 바이알에 저장될 때 일반적으로 사용된다. 물론, 기술된 바와 같이, 본 개시의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 동결 건조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 치료적 제제는 리비톨일 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 개시의 방법은 리비톨 대신에 리비톨 유도체 또는 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 리비톨 유도체는, 예를 들어, 트리-아세틸화 리비톨; 퍼-아세틸화 리비톨, 리보오스; 포스포릴화 리비톨(예를 들어, 리보오스-5-P); 리비톨의 뉴클레오티드 형태(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 포스페이트 기 및 CDP-리비톨 또는 CDP-리비톨-OAc2와 같은 알디톨 부분으로서의 리비톨을 갖는 핵염기로서 시토신 또는 다른 염기를 갖는 뉴클레오티드-알디톨); 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 후쿠틴(FKRP)의 결함과 연관된다. 추가의 구현예에서, 대상체는 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴(FKTN), 후쿠틴-관련 단백질(FKRP), 또는 이소프레노이드 합성효소 도메인-함유 단백질(ISPD)을 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시의 치료적 제제는, 예를 들어, 경미한 종아리 및 허벅지 비대증을 동반하는 지대근 근육 쇠약증; 고관절 굴곡 및 내전 감소; 무릎 굴곡 및 발목 배측 굴곡 감소; 진행성 근육 변성; 섬유 소진; 마트리글리칸 발현 감소; 근육 조직에서의 섬유증 및/또는 지방의 침윤 및 축적; 보행기능 상실을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환의 하나 이상의 증상을 개선 및/또는 예방할 수 있다. 근육 쇠약증은 다양한 중증도의 횡격막을 포함할 수 있으며, 이는 많은 환자에서 호흡 부전으로 이어진다. 심장 근육은 가장 중증이고 빈번한 발현인 확장성 심근병증에 영향을 받는다.
번호가 매겨진 구현예
본 개시는 다음의 번호가 매겨진 구현예를 제공한다.
조항 1.
유효량의 리비톨을 포함하는 투여량, 선택적으로 즉시 방출 용량 및/또는 비-연장 방출 용량의 투여량을 투여하는 단계을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 리비톨.
조항 2.
조항 1의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 투여량은 매일 최대 4회 투여되는, 리비톨.
조항 3.
조항 2의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 투여량은 매일 최대 2회 투여되는, 리비톨.
조항 4.
조항 1의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 투여량은 매일 3회 투여되는, 리비톨.
조항 5.
조항 3의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 투여량은 매일 2회 투여되는, 리비톨.
조항 6.
조항 3의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 투여량은 매일 1회 투여되는, 리비톨.
조항 7.
조항 1 내지 5 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 적어도 0.5 그램/일(g/일), 적어도 1 g/일, 적어도 2 g/일, 적어도 3 g/일, 적어도 4 g/일, 적어도 5 g/일, 적어도 7.5 g/일, 적어도 10 g/일, 적어도 12.5 g/일, 또는 적어도 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 8.
조항 1 내지 6 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 최대 0.5 g/일, 최대 1 g/일, 최대 2 g/일, 최대 3 g/일, 최대 4 g/일, 최대 5 g/일, 최대 7.5 g/일, 최대 10 g/일, 최대 12.5 g/일, 또는 최대 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 9.
조항 1 내지 5 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 0.5 g/일, 1 g/일, 1.5 g/일, 2 g/일, 3 g/일, 4 g/일, 5 g/일, 6 g/일, 7.5 g/일, 10 g/일, 12 g/일, 12.5 g/일, 또는 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 10.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 0.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 11.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 1.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 12.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 3 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 13.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 6 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 14.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 10 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 15.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 12 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 16.
조항 8의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 17.
조항 1 내지 16 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 적어도 1주, 2주, 또는 4주 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 18.
조항 1 내지 16 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 적어도 1개월, 2개월, 또는 4개월 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 19.
조항 1 내지 16 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는, 리비톨.
조항 20.
조항 1 내지 19 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 질환 또는 장애는 후쿠틴 관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관되는, 리비톨.
조항 21.
조항 1 내지 20 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 포유동물은 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는, 리비톨.
조항 22.
조항 1 내지 21 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 질환 또는 장애는 근육 이영양증인, 리비톨.
조항 23.
조항 22의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 근육 이영양증은 FKRP-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 리비톨.
조항 24.
조항 23의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 질환 또는 장애는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)인, 리비톨.
조항 25.
조항 22의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 근육 이영양증은 후쿠틴(FKRP)-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 리비톨.
조항 26.
조항 22의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 근육 이영양증은 ISPD-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 리비톨.
조항 27.
조항 25의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, FKTN-관련 알파-디스트로글리칸병증은 후쿠야마 증후군인, 리비톨.
조항 28.
조항 1 내지 27 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 리비톨의 최대 관찰 농도
(Cmax)는 125 내지 2500 μg/mL인, 리비톨.
조항 29.
조항 1 내지 28 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 리비톨에 대한 혈청 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24)은 350 (μg·h)/mL 내지 8000 (μg·h)/mL인, 리비톨.
조항 30.
조항 1 내지 29 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 대상체는 포유동물인, 리비톨.
조항 31.
조항 1 내지 29 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 대상체는 인간인, 리비톨.
조항 32.
조항 1 내지 31 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 α-DG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키는, 리비톨.
조항 33.
조항 1 내지 31 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 리비톨로서, 방법은 질환 또는 장애를 치료하는, 리비톨.
조항 34.
리비톨 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
조항 35.
조항 34에 있어서, 약학적 조성물은 고형분, 선택적으로 정제 또는 캡슐인, 약학적 조성물.
조항 36.
조항 34에 있어서, 약학적 조성물은 용액인, 약학적 조성물.
조항 37.
조항 36에 있어서, 담체는 물인, 약학적 조성물.
조항 38.
조항 37에 있어서, 담체는 실질적으로 순수한 물인, 약학적 조성물.
조항 39.
조항 38에 있어서, 담체는 식염수인, 약학적 조성물.
조항 40.
조항 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 0.2 g/mL 내지 10 g/mL의 리비톨을 포함하는, 약학적 조성물.
조항 41.
조항 34 내지 40 중 어느 하나의 약학적 조성물 및 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
조항 42.
0.5 g 내지 15 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
실시예
다음의 실시예는, 본원에 기술된 조성물 및 방법이 어떻게 사용되고, 제조되고, 평가될 수 있는지에 대한 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 이는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것으로서 본 발명으로 간주되는 것의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1: 비임상 시험
리비톨은 근육에서 CDP-리비톨(후쿠틴 관련 단백질[FKRP]의 기질)로 변환되는 오탄당 알코올이다. 고 수준의 리비톨에서, FKRP 효소의 유전적 결함을 갖는 근육은 충분히 높은 양의 CDP-리비톨을 생산할 수 있어서, FKRP의 특이적 돌연변이에 의해 야기되는 생화학적 결함을 극복할 수 있고, 이에 따라 근육 성능을 개선하기 위해 예측될 수 있는 α-DG 글리코실화 수준을 복원할 수 있다.
리비톨에 대한 비임상 약리학 시험 전략은 마트리글리칸 발현 및 근육 성능을 증가시키는 가설에 대한 신뢰를 제공하기 위해 설계되었다. 손상된 마트리글리칸 발현 및 근육 성능은 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)의 특징이다. 리비톨을 LGMD2i FKRP 돌연변이 마우스의 2개의 모델에서 시험하였다. 중증 표현형(P448L FKRP)을 제시하는 모델에서, 리비톨은 증가된 마트리글리칸 발현 및 개선된 근육 성능을 보여주었다. 조직학은 근육 섬유증의 감소 및 재생 섬유의 감소를 보여주었다. 크레아틴 키나아제 수준은 리비톨이 존재할 때 개선되었다. 경미한 형태의 LGMD2i를 제시하는 제2 쥣과 동물 모델(L276I FKRP)은 또한 리비톨로 치료했을 때 증가된 마트리글리칸 발현 및 개선된 트레드밀 달리기 거리를 나타냈다.
인간 ether-α-go-go 관련 유전자(hERG) 검정에서, 리비톨에 대한 반수 최대 억제 농도(IC50)는 2.90 밀리몰(mM)을 초과하였다. 심혈관 및 호흡기 효과를 의식이 있는 수컷 바마 미니피그를 대상으로 평가하였으며, 평가된 최고 1회 투여량(킬로그램 당 2 그램(g/kg))까지 혈압, 심박수, 심전도(ECG) 또는 호흡기 파라미터에 대한 리비톨 관련 효과는 없었다. 중추 신경계(CNS)에 대한 리비톨의 1회 투여량의 효과를 최대 2 g/kg의 투여량 수준에서 수컷 CD-1 마우스의 기능 관찰 종합평가(FOB)에서 평가하였다. 어느 시점에서도 평가된 파라미터 중 어느 하나에 대한 치료 관련 효과는 없었다. 미니피그의 리비톨 관련 심혈관(CV) 및 호흡 효과, 그리고 마우스의 CNS 효과에 대한 무관찰 효과 수준(NOEL)을 각 연구에서 테스트된 최고 투여량인 2 g/kg으로 결정하였으며, 이는 제안된 임상 시작 투여량(60 kg 환자에서 0.5 g/일)에 대해 19배 및 227배의 안전 여유를 제공하였다. 이 투여량은 FKRP 돌연변이 마우스 모델에서의 0.5 g/kg의 유효 리비톨 투여량의 약 4배이다.
CD-1 마우스 및 바마 미니피그를 대상으로 1회 투여 후 리비톨의 약동학(PK)을 연구하였다. 수컷 동물과 암컷 동물 간에 리비톨의 PK에는 차이가 없었다.
경구 투여 후, 리비톨은 2시간 미만에서 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)로 빠르게 흡수되었다(Tmax). 경구 생체이용률은 마우스에서 약 22.1% 내지 30.9%였고 미니피그에서는 55.9% 내지 70.2%였다. 1일 2회 최대 1.5 g/kg/투여([BID]; 3.0 g/kg/일)의 경구 투여 후 전신 리비톨 노출에서 뚜렷한 성별 차이는 없었다(제1 투여 후 0시간에서 24시간까지의 곡선하 면적[AUC024] 및 Cmax). 리비톨의 노출은 마우스에서 0.5 내지 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0 내지 3.0/kg/일) 및 미니피그에서 0.1 내지 1 g/kg/투여량 BID(각각 0.2 내지 2 g/kg/일) 사이에서 반복 투여 후 투여량에 비례하여 증가하였다. 28일의 반복 경구 투여 후 임의의 투여량 수준에서 관찰된 리비톨에 대한 명백한 약물 축적은 없었다.
마우스에서의 정맥내(IV) 투여 후, 리비톨의 노출은 10 내지 30 mg/kg/일의 투여량에 비례하여 증가하였지만, 30 내지 100 mg/kg/일에서는 이에 비해 적게 증가하였다. 미니피그에서, 리비톨의 노출은 10 내지 100 mg/kg/일의 투여량에 비례하여 증가하였다. 리비톨의 전신 클리어런스는 마우스와 미니피그 둘 모두에서 중간 정도였다. 항정 상태에서의 분포 부피(Vss)는 마우스에서는 컸지만(1.49 내지 6.74 L/kg), 미니피그에서는 중간 정도였다(0.417 내지 0.603 L/kg).
Caco-2 세포에서의 시험관 내 투과성 연구는 리비톨이 낮은 투과성을 가지며 P-당단백질(P-gp) 기질이 아님을 시사한다. 리비톨은 0.49 및 1.31 mM의 농도에서 낮은 혈장 단백질 결합을 가졌다. 인간 혈장에 대한 리비톨의 결합(34.6% 내지 36.5%)은 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 및 괴팅겐 미니피그(38.6% 내지 44.6%)에서보다 약간 더 낮았다.
리비톨은 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 괴팅겐 미니피그, 또는 인간의 간 미세소체, 시토졸, 및 간세포에서 최대 2시간 동안 인큐베이션했을 때 안정적이었으며, 이는 간 대사가 리비톨의 제거에 관여할 가능성이 낮음을 시사한다. 동물을 대상으로 한 리비톨의 신장 배설 연구가 계획되어 있으며, 또한 제1상 단일 상승 투여량(SAD) 및 다회 상승 투여량(MAD) 연구 동안 건강한 자원자를 대상으로 평가될 것이다.
경구 리비톨은, 평가된 최대 투여량인, CD-1 마우스에서 최대 1.5 g/투여량 BID(3 g/kg/일) 및 바마 미니피그에서 최대 1 g/kg/투여 BID(2 g/kg/일)의 투여량을 사용한 최대 내약 투여량(MTD) / 7일 투여량 범위 발견(DRF) 비-GLP 연구 및 28일 반복 투여량 GLP 독성 연구에서 내약성이 양호하였다. 치료 관련 사망 또는 임상 병리학의 변화는 없었다. 이러한 데이터는 리비톨 10 g/kg/일의 단일 경구 투여 후 정상 마우스에서 혈청 포도당 수준의 변화가 없었고, 7주에서 1년 사이에 리비톨을 최대(10 g/kg)까지 경구 투여한 FKRP P448L 마우스에서 혈청 중성지방 수준의 증가가 없음을 입증한 약리학 연구와 일치한다. 유일한 치료 관련 관찰은 7일 MTD 연구의 두 종 모두에서 최고 투여량 수준에서 묽거나 경미한 묽은 변이었다. 마우스만을 대상으로 한 28일 연구에서, 묽은 변 또는 비정상적인 변은 저 투여량 및 중간 투여량에서 낮은 발생률로만 관찰되었으며, 치료 중단 없이 2 내지 8일 이내에 해결되었다. 마우스에서 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3 g/kg/일) 및 미니피그에서 1 g/kg/투여량 BID(2 g/kg/일)의 투여량에서 혈청 전해질의 상관 변화 또는 위장관(GI)에서의 육안 관찰이 이루어졌다. 주 연구 및 회복 동물에서는 현미경적 소견이 없었다.
0.5, 1.5 및 3 g/일의 제안된 최초 인간 투여량은 마우스 및 미니피그 연구에서 결정된 인간 등가 투여량(HED)보다 각각 약 29 내지 227배 더 낮다(60 kg의 인간 체중을 고려하고 체표면적을 고려함; 표 4). 또한, 제안된 인간 투여량은 예상되는 인간 치료 투여량보다 낮을 것이다. 28일 경구 반복 투여 독성 연구에서 관찰된 최저 무독성량(NOAEL) 노출까지 및 그 이상의 투여는 이용 가능한 인간 안전성 데이터에 따라 달라질 것이다. 정상 마우스 및 미니피그를 대상으로 한 독성 연구에서 이용 가능한 데이터는, 시험된 최고 투여량인 미니피그에서 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3 g/kg/일) 및 1 g/kg/투여량 BID(2 g/kg/일)의 투여량에서 유리한 안전성 프로파일을 입증하고, 제안된 임상시험을 뒷받침한다.
중증 P448L FKRP 돌연변이로 이루어진 LGMD2i의 마우스 모델에서의 추가적인 전임상 개념 증명 연구는 다음의 실시예 2에 요약된 바와 같이 제안된 임상 치료 전략을 지지하였다.
개념 증명 연구는 외인성 리비톨의 경구 또는 정맥내 투여가 미치료 마우스와 비교하여 분자, 세포 및 기능적 표현형이 회복시켰음을 입증하였다. 치료된 마우스는 미치료 마우스에 비해 심장 및 다리 근육에서 리비톨, 리비톨-5-포스페이트, 및 시티딘 5-디포스페이트-리비톨(CDP-리비톨)의 수준이 최대 4배 더 큰 것으로 나타났다. 글리코실화 수준은, 중앙 유핵 섬유(질격막) 및 섬유증(심장)과 같은 질환 특이적 병리학의 감소로, 골격근에서 검출 불가능한 수준부터 최대 26%까지 증가하였다. 트레드밀 운동 시험 및 호흡기 기능에서 기능적 개선이 입증되었다.
실시예 2: 비임상 약리학, 약동학 및 독성학
일차 약리학
리비톨 비임상 약리학 프로그램은 생체 내 약리학 및 안전성 약리학 연구로 이루어진다.
FKRP는 최근 근육 무결성에 중요한 단계인 α-DG 상에서 라미닌 결합 비글리칸(마트리글리칸)의 연장을 위한 기질로서 시티딘 5'디포스페이트(CDP)-리비톨을 이용하는 리비톨-5-포스페이트 전이효소로서 식별되었다. 초기 연구는 리비톨 투여가 세포에서 CDP-리비톨 수준의 증가를 초래할 수 있음을 시사했다. 선천성 근육 이영양증(CMD)과 연관된 P448L 돌연변이에도 불구하고, 돌연변이 FKRP가 이식유전자로서 돌연변이 FKRP를 갖는 아데노-연관 바이러스 매개 유전자 요법에 의해 입증된 바와 같이 마트리글리칸을 생산하기에 충분한 기능을 보유할 수 있다는 것 또한 입증되었다(Tucker 등, 2018). 리비톨을 사용한 보충은 CDP-리비톨 수준, 즉 FKRP 기질을 증가시키며, 이는 FKRP 기능의 효율을 향상시킴으로써, 돌연변이체 FKRP 기능의 감소 및 마트리글리칸의 발현의 복원을 보상한다. 이들 FKRP 돌연변이의 정확한 생화학적 메커니즘은 현재 알려져 있지 않지만, 다량의 리비톨이 마트리글리칸의 발현을 증가시키므로, 이는 효소 반응의 Michaelis 상수(KM)에 영향을 미칠 가능성이 있다. 이러한 메커니즘은 주로 몇몇 초기 연구에서, 특히 생체 내 전임상 질환 모델에서 확립되었다(Cataldi 등, 2018, Gerin 등, 2015, Kanagawa 등, 2016) (도 1).
생체 내
마우스에서 근육 마트리글리칸 발현 및 근육 성능에 대한 리비톨의 효과를 결정하기 위해 생체 내 일차 약리학 연구를 수행하였다. 돌연변이체 FKRP의 2개의 쥣과 동물 모델을 평가하였다: 선천성 근육 이영양증 1C형 P448L FKRP 돌연변이를 나타내는 하나의 모델 및 더 흔하고 덜 중증인 LGMD2i L276I FKRP 돌연변이를 나타내는 다른 하나의 모델. 또한, 질병이 발생하지 않은 근육에서 추가적인 마트리글리칸 발현이 관찰되었는지의 여부를 이해하기 위해 야생형 마우스에서 리비톨을 평가하였다.
PP448L FKRP 돌연변이 마우스 모델에서 마트리글리칸 발현 및 근육 성능의 약물 매개 개선을 평가하기 위해 리비톨을 연구하였다. 일 연구에서, 1개월 동안 매일 10 g/kg의 투여량을 경구 섭식 또는 2.5 g/kg의 리비톨 IV 주사로 돌연변이 마우스를 치료하였다. 조직 면역조직화학은, 마트리글리칸 발현이 비히클 대조군에 비해 1개월 리비톨로 개선되었음을 보여주었다(도 2).
장기 효능 연구에서, FKRP P448L 돌연변이 마우스에게 경구 섭식으로 최대 1년까지 투여하였다. 매일 2 g/kg, 5 g/kg, 및 10 g/kg으로 6개월 동안 투여한 후, 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정했을 때, 마트리글리칸 발현이 증가하였다(도 3). 트레드밀 탈진은, 2 g/kg/일, 5 g/kg/일, 5 g/kg/투여량 BID (10 g/kg/일), 및 1일 3회 3.3 g/kg/투여량(TID)(9.9 g/kg/일)의 투여량에서 달리기 거리 및 달리기 시간의 개선을 나타냈다(도 4a 및 4b). 횡격막 성능은 전신 체적변동기록법을 사용하여 평가하였다(도 5a 내지 5f 참조). 0.5 g/kg, 5 g/kg, 10 g/kg 및 5 g/kg/투여량 BID(10 g/kg/일)에서 호기 종료 일시 정지에서의 개선이 관찰되었다. 크레아틴 키나아제 활성은 리비톨 투여량이 증가함에 따라 감소하였고(도 6), 조직학은 근육 내 섬유증의 감소를 나타냈다.
보다 흔한 LGMD2i FKRP L276I 돌연변이는 쥣과 동물 질병 모델에서 연구되었다. 6개월 투여 후, 트레드밀 탈진 시험을 사용하여 근육 성능을 평가한 후, 2 g/kg, 5 g/kg, 5 g/kg/투여량 BID(10 g/kg/일), 및 3.3 g/kg/투여량 TID(9.9 g/kg/일)의 일일 투여량에서 개선된 달리기 거리 경향이 관찰되었다(도 7b). 총 달리기 시간은 이들 투여군에서 증가하였다(도 7c). 면역조직화학은 모든 치료군에서 증가된 마트리글리칸 발현을 나타냈다(도 8).
정상 마우스에서 마트리글리칸 발현을 평가하기 위해 야생형 마우스에게 리비톨을 투여하였다. 마우스에게 음용수 중 5% 리비톨로 1개월 동안 치료하였다. 투여 종료 시 근육 시료를 마트리글리칸 발현에 대해 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 평가하였다(도 9). 비히클 치료 마우스와 비교했을 때, 치료군에서 마트리글리칸 발현의 증가는 관찰되지 않았다(도 9).
안전성 약리학
hERG 체널에 대한 리비톨의 효과
중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서 안정적으로 발현된 hERG 칼륨 통로(급속 활성화, 지연 정류기 심장 칼륨[IKr] 전류의 대용체)를 통과하는 전류에 대한 리비톨의 잠재적 억제 효과를 수동 패치 클램프 기법을 사용하여 평가하였다. 최대 3 mM의 리비톨 농도를 사용하여 hERG 전류에 대한 효과를 평가하였다. 리비톨은 hERG 전류를 0.03 mM에서 3.09%, 0.3 mM에서 6.43%, 3 mM에서 7.82%로 각각 억제하였다. 따라서, 확정적 hERG 분석을 위해 선택된 농도는 0.1, 0.3, 1 및 3 mM이었고, 검출된 관류 후 용액의 농도는 각각 0.101, 0.293, 0.999 및 2.90 mM이었다. 리비톨의 억제 효과에 대한 IC50은 2.90 mM을 초과하였다. CV 및 호흡기 효과를 의식이 있는 수컷 바마 미니피그를 대상으로 평가하였으며, 평가된 최고 투여량(2.0 g/kg)까지 혈압, 심박수, ECG 또는 호흡기 파라미터에 대한 리비톨 관련 효과는 없었다.
의식 있는 원격측정장치 장착 미니피그에서의 심혈관 및 호흡기 매개변수에 대한 리비톨의 효과
미니피그에게 0(비히클, 정제수), 0.3, 1.0 또는 2.0 g/kg의 리비톨을 각각 1, 12, 17 및 25일차에 라틴 사각형(Latinsquare) 설계로 투여하였다. 매일 임상 징후 및 사망률에 대해 동물을 관찰하였다. 체중은 베이스라인에서, 그리고 각 투여일에 측정하였다. 각 투여 시, ECG 파형, 심박수 및 혈압 데이터를 투여 전 적어도 2시간부터 투여 후 약 24시간까지 기록하였다(베이스라인 값을 설정하기 위함). 최소 30초 지속시간의 ECG 추적을, 모든 미니피그로부터 각 투여 전(적어도 30분 간격으로) 및 투여 후 0.5, 2, 4, 8, 12 및 24시간차에 2회 획득하였다.
최대 2.0 g/kg의 모든 투여량 수준에서, 혈압, 심박수, ECG 또는 호흡기 매개변수의 리비톨 관련 변화는 없었다. 따라서, FKRP 돌연변이 마우스 모델에서의 NOEL은 0.5 g/kg 리비톨의 유효 투여량보다 약 4배 높은 2.0 g/kg인 것으로 결정되었다.
마우스 기능 관찰 종합평가에 대한 리비톨의 효과(FOB)
이 GLP 연구에서, CDCD-1 마우스에서 FOB를 사용하여 CNS에 대한 리비톨의 잠재적 효과를 평가하였다. 수컷 마우스를 8마리로 이루어진 4개의 군에 무작위로 배정하고, 0(비히클, 정제수), 0.5, 1.0, 또는 2.0 g/kg 리비톨의 단일 경구 투여량을 투여하였다. FOB 시험은 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 24시간차에 수행하였다. 해당 시점은 마우스에서 약 1시간의 리비톨의 Tmax치에 기초하여 선택하였다. 어느 시점에서도 평가된 파라미터 중 어느 하나에 대한 치료 관련 효과는 없었다. 따라서, NOEL은 시험된 최고 투여량인 리비톨 2.0 g/kg인 것으로 결정되었다. 이 투여량은 FKRP 돌연변이 마우스 모델에서의 리비톨의 0.5 g/kg 유효 투여량의 약 4배이다.
비임상 약동학
흡수
시험관 내 투과성 연구
300 μg/mL의 농도에서 Caco-2 세포에서의 리비톨의 흡수를 평가하였다. 심첨 (A)-대-기저 (B) 및 B-대-A 수송에 대한 겉보기 투과성 값은 각각 < 0.4 및 < 0.1 cm/초였다. 데이터는 리비톨이 투과성이 낮고 P-당단백질(P-gp) 기질이 아님을 시사한다.
단일 투여량 투여
CD-1 마우스 및 바마 미니피그에서의 단일 경구 투여
수컷 및 암컷 CD-1 마우스를 대상으로 0.3 및 1.0 g/kg의 2회 경구 투여 후 리비톨의 PK를 조사하였다(도 10). 투여 후 24시간까지 혈액 샘플을 연속적으로 채취하였다. 도 10은 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다. 표 5는 약동학 파라미터를 요약한다.
리비톨의 PK는 0.3 g/kg(1일차)(도 11a), 1.0 g/kg(3일차)(도 11b) 및 0.3 g/kg TID(16일차)(도 11c)에서 48시간의 휴약 기간을 갖는 동일한 동물을 사용하여 PO 투여량 수준을 증가시킨 후 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 바마 미니피그를 대상으로 연구하였다. 1일차 및 3일차에, 모든 동물로부터 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간차에 혈액 샘플을 채취하였다. 16일차에, 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 6(2차 투여 전), 6.5, 7, 8, 10, 12(3차 투여 전), 12.5, 13, 14, 16, 및 24시간차에 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 도 11a 내지 11c는 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다. 표 5는 PK 파라미터를 요약한다.
두 종 모두에서, 리비톨은 신속하게 흡수되어 2시간 이내에 Tmax에 도달하였다. 리비톨의 피크 및 전신 노출(Cmax 및 AUC024)에서 명백한 성별 차이는 없었다. 두 종 모두에서, 노출은 0.3 g/kg 내지 1.0 g/kg 사이에서 비례적으로 증가하였다. 경구 생체이용률은 마우스에서 약 22.1% 내지 30.9%였고 미니피그에서는 55.9% 내지 70.2%였다.
CD-1 마우스에서 1일 1회, 2회 또는 3회 경구 투여 후 PK 비교
후속 투여 사이에 6시간 간격을 두고 0.3 mg/kg/투여의 1일 1회(QD), BID 또는 TID 투여 요법 후에 리비톨의 PK를 평가하였다. 각 요법은 3마리의 수컷 CD-1 마우스와 3마리의 암컷 CD-1 마우스에서 연구되었다. 최종 투여 후 리비톨의 PK를 이들 3가지 요법 사이에서 비교하였다. QD 및 BID 리비톨을 투여받은 마우스의 제1 및 제2 하위 집단은 QD 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 6시간차 및 BID 투여의 2차 투여 시 각각 블레딩되었으며; TID 리비톨을 투여받은 마우스의 제3 하위 집단은 3차 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 12시간차에 블레딩되었다. 표 6은 PK 파라미터를 요약한다.
QD, BID 및 TID 투여 후 리비톨의 마지막 투여량의 PK 파라미터는 투여 요법 간에 유사하였으며 성별 간에는 차이가 없었다. 0.3 g/kg의 단일 투여량과 0.3 g/kg의 TID(0.9 g/kg/일)를 비교했을 때, 리비톨의 AUC0∞는 투여량에 비례하여 증가한 반면, Cmax는 동일하게 유지되어 약물 축적이 없음을 시사했다.
CD-1 마우스 및 바마 미니피그에서의 반복 투여량 투여
CD-1 마우스에서의 반복 투여량 투여
7일 CD-1 마우스 반복 투여량 경구 독성동태학
CD-1 마우스를 대상으로 한 7일 경구 반복 투여 투여량 범위 결정 연구의 일부로서 독성동태학을 평가하였다. 요약하면, CD-1 마우스에게 경구 섭식을 통해 0, 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여량 BID(0, 1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일; 5 내지 7시간 간격)의 리비톨을 투여하였다. 1일차 및 7일차에, 치료군으로부터 0(제1 투여 전), 0.5, 2, 4, 6(제2 투여 전), 6.5, 8, 10, 12, 및 24시간차에 혈장 독성동태학(TK)을 위한 혈액을 채취하였다. 비히클 대조군에서, 1일차 및 7일차에, 1차 투여 후 0.5시간 및 6.5시간에 혈장 TK를 위한 혈액을 채취하였다.
혈장 TK 파라미터는 표 7에 제시된다. 1일차 및 7일차의 제1 투여 후 6.5시간차에 최대 리비톨 혈장 농도를 관찰하였다(단, 1일차에 0.5 g/kg BID를 투여한 암컷의 경우 0.5시간차는 제외됨). 피크 농도 및 전신 노출(Cmax 및 AUC024)에서 명백한 성별 차이는 없었다. 투여량이 0.5로부터 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0 내지 3.0 g/kg/일)로 증가함에 따라, 리비톨 노출(Cmax 및 AUC024)은 1일차 및 7일차에 수컷 및 암컷에서 투여량 비례적으로 증가하였다. 리비톨 노출은 1일차와 7일차에 유사하였으며, 이는 어떤 투여량 수준에서도 명백한 약물 축적이 없음을 나타낸다.
28일 CD-1 마우스 반복 투여량 경구 독성동태학
수컷 및 암컷 CD-1 마우스를 대상으로 한 28일 독성학 연구의 일환으로 리비톨의 독성동태를 평가하였다. 동물에게 경구 섭식을 통해 1일 또는 28일 동안 0[비히클, 정제수], 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일)의 투여량 수준으로 리비톨을 투여하였다. 독성동태학 동물은 대조군에서 12마리/성별이었고, 치료군에서는 48마리/성별/군이었다. 1일차 및 28일차에, 제1 투여 전, 0.5, 2, 4, 8(제2 투여 전), 8.5, 10, 및 24시간차에 혈액 샘플을 채취하였다.
표 8은 수컷 및 암컷 마우스에게 28일 동안 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일)의 리비톨을 BID 경구 투여한 후 리비톨의 Cmax, Tmax, 및 AUC024h 값을 제시한다
수컷 및 암컷 CD-1 마우스에게 리비톨을 1회(1일차) 또는 반복(28일차) 경구 투여한 후, 리비톨에 대한 Tmax 값은 제1 투여 후 0.5시간 및 제2 투여 후 0.5시간 시점에 관찰되었다. 어떠한 투여량 수준에서도 리비톨에 대한 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24)에서 명백한 성별 차이는 관찰되지 않았다. 투여량이 0.5로부터 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0 내지 3.0 g/kg/일)로 증가함에 따라, 피크 농도 및 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24)은 1일차 및 28일차에 수컷 및 암컷에서 투여량 비례적으로 증가하였다. 28일의 반복 경구 투여 후 임의의 투여량 수준에서 관찰된 리비톨에 대한 명백한 약물 축적은 없었다.
리비톨은 내약성이 양호했으며, 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여 BID(1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일)의 투여량 수준으로 리비톨을 1일 2회 경구 투여한 후 사망을 초래하지 않았다. 연구 조건 하에서, NOAEL은 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일)로 간주되었고, 28일차의 AUC0-24 및 Cmax는 수컷의 경우 각각 1340 h*μg/mL 및 377 μg/mL, 암컷의 경우 각각 839 h*μg/mL 및 294 μg/mL였다.
바마 미니피그에서의 반복 투여량 투여
7일 바마 미니피그 반복 투여량 경구 독성동태학
바마 미니피그를 대상으로 한 7일 경구 반복 투여량 범위 결정 연구의 일부로서 독성동태학을 평가하였다. 요약하면, 바마 미니피그(2마리/성별/군)에게 경구 섭식을 통해 0(비히클, 정제수), 0.1, 0.3 또는 1.0 g/kg/투여량 BID(0.2, 0.6, 2.0 g/kg/일; 6시간 간격)의 리비톨을 투여하였다. 1일차 및 7일차에, 0(제1 투여 전), 제1 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6(제2 투여 전), 6.5, 7, 8, 10, 및 24시간차에 혈장 TK를 위한 혈액을 채취하였다.
TK 결과는 표 9에 제시된다. Tmax 값은 1일차 및 7일차에 재1 투여 후 0.5 내지 6.5시간 사이에 관찰되었다. 어떠한 투여량 수준에서도 리비톨에 대한 전신 노출(AUC0-24 및 Cmax)에서 명백한 성별 차이는 없었다. 투여량이 0.1로부터 1.0 g/kg/투여량 BID(0.2 내지 2.0 g/kg/일)로 증가함에 따라, 전신 노출(Cmax 및 AUC024)은 대략 투여량 비례적이었다. 최대 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 투여량으로 7일 반복 경구 리비톨 투여 후 명백한 축적은 없었다.
28일 바마 미니피그 반복 투여량 경구 독성동태학
수컷 및 암컷 바마 미니피그를 대상으로 한 28일 독성학 연구의 일환으로 리비톨의 독성동태를 평가하였다. 시험 물품 치료군의 동물에게 리비톨을 0.1, 0.3 또는 1.0 g/kg/투여량 BID(0.2, 0.6, 2.0 g/kg/일)로 28일 동안 경구 섭식을 통해 1일 2회(6 ± 0.5시간 간격으로) 투여하였다. 대조군의 동물에게 비히클(정제수)만을 28일 동안 1일 2회 투여하였다. 1일차 및 28일차에, 0(제1 투여 전), 0.5, 1, 2, 4, 6(제2 투여 전), 6.5, 7, 8, 10, 12, 및 24시간차에 모든 가능한 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다.
표 10은 수컷 및 암컷 마우스에게 28일 동안 0.1, 0.3 또는 1.0 g/kg/투여량 BID(0.2, 0.6 또는 2.0 g/kg/일)의 리비톨을 BID 경구 투여한 후 리비톨의 Cmax에 대한 ± SD 및 AUC024 값, 및 Tmax 값에 대한 중간(범위)값을 제시한다.
수컷 및 암컷 미니피그에게 리비톨을 1회(1일차) 또는 반복(28일차) 경구 투여한 후, 리비톨에 대한 Tmax 값은 투여 후 0.5시간 내지 2.0 시간, 및 제2 투여 후 0.5시간 내지 2.0시간에 관찰되었다. 어떠한 투여량 수준에서도 리비톨에 대한 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24)에서 특별한 성별 차이는 관찰되지 않았다. 투여량이 0.1로부터 1 g/kg/투여량 BID(0.2 내지 2.0 g/kg/일)로 증가함에 따라, 리비톨에 대한 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24)은 1일차 및 28일차에 수컷 및 암컷에서 투여량 비례적으로 증가하였다. 28일의 반복 경구 투여 후 임의의 투여량 수준에서 관찰된 리비톨에 대한 특별한 약물 축적은 없었다.
리비톨에 대한 NOAEL은 암수 모두에서 1 g/kg/투여량 BID(2 g/kg/일)인 것으로 간주되었다. 28일차에 리비톨에 대한 NOAEL에서의 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24)은 수컷에서 각각 475 μg/mL 및 2560 μg*h/mL이었고, 암컷에서는 각각 281 μg/mL 및 1980 μg*h/mL였다.
CD-1 마우스 및 바마 미니피그에서의 단일 정맥내 투여
수컷 및 암컷 CD-1 마우스를 대상으로 10, 30 및 100 mg/kg의 3회 IV 투여 후 리비톨의 PK를 조사하였다(n = 3/투여량/성별). 투여 후 24시간까지 혈액 샘플을 연속적으로 채취하였다. 도 12는 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다. 표 11는 약동학 파라미터를 요약한다.
리비톨의 PK는 10 mg/kg(1일차), 30 mg/kg(3일차) 및 100 mg/kg TID(5일차)에서 48시간의 휴약 기간을 갖는 동일한 동물을 사용하여 IV 투여량 수준을 증가시킨 후 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 바마 미니피그를 대상으로 연구하였다. 각 투여일에, 투여 후 24시간까지 혈액 샘플을 연속적으로 채취하였다. 도 13은 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다. 표 11은 PK 파라미터를 요약한다.
두 종 모두에서, IV 투여 후 수컷 동물과 암컷 동물 간에 리비톨의 PK에는 차이가 없었다. CD-1 마우스에서, 리비톨의 노출은 10 내지 30 mg/kg의 투여량에 비례하여 증가하였지만, 30 내지 100 mg/kg에서는 이에 비해 적게 증가하였다. 바마 미니피그에서, 리비톨의 노출은 10 내지 100 mg/kg의 투여량에 비례하여 증가하였다.
리비톨의 전신 클리어런스(CLs)는 마우스와 미니피그 둘 모두에서 중간 정도였다. 마우스의 CLs는 10 및 30 mg/kg에서 12.6 내지 25.0 mL/분/kg이었으나, 100 mg/kg에서는 더 높았다(33.6 내지 38.9 mL/분/kg). 미니피그에서, CL은, 7.95 내지 15.1 mL/분/kg 범위로, 10 내지 100 mg/kg의 투여량 범위 전반에 걸쳐 유사하였다.
항정 상태에서의 분포 부피는 마우스에서는 컸지만(1.49 내지 6.74 L/kg), 미니피그에서는 중간 정도였다(0.417 내지 0.603 L/kg).
리비톨은 마우스와 미니피그 모두에서 짧은 반감기(T1/2)를 가졌다. 마우스에서 IV 투여 후의 T1/2는 종료 단계의 제한된 데이터 포인트로 인해 정확하게 계산될 수 없었다. 마우스에서 경구 투여 후 T1/2는 0.677 내지 1.31시간이었다(표 5). 미니피그에서 IV 투여 후 T1/2은 0.519 내지 0.993시간이었다.
분포
생체 내 PK 연구는 리비톨의 Vss가 CD-1 마우스(1.49 내지 6.74 L/kg)에서 컸지만, 바마 미니피그(0.417 내지 0.603 L/kg)에서는 중간 정도임을 제시하였다. 리비톨은 0.49 내지 1.31 mM의 농도에서 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 괴팅겐 미니피그 및 인간에서 낮은 혈장 단백질 결합을 가졌다.
단백질 결합
리비톨을 이용한 단백질 결합 연구는 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 괴팅겐 미니피그, 및 인간으로부터의 혈장을 사용하여 75 μg/mL(0.49 mM) 및 200 μg/mL(1.31 mM)로 신속한 평형 투석 방법을 사용하여 시험관 내에서 수행하였다. 혈장에 결합된 리비톨의 백분율은 모든 종에서 시험된 2가지 농도 사이에서 대략적으로 유사하였다. 리비톨의 단백질 결합은 동물(38.6% - 44.6%)보다 인간 혈장(34.6% - 36.5%)에서 약간 더 낮았다(표 12).
대사
리비톨의 대사 안정성은 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 괴팅겐 미니피그 및 인간으로부터 유래된 간 미세소체, 세포액 및 일차 간세포에서 10 μM의 리비톨의 농도로 수행되었다.
표 13은 T1/2(분) 및 내인성 제거 값을 포함하는 대사 안정성의 결과를 나타낸다. 데이터는 리비톨이 간에서 효소에 의해 대사되지 않았음을 나타낸다. 따라서, 대사는 리비톨의 주요 제거 경로일 가능성이 낮다.
배설
시험관 내 대사 안정성 연구에 기반하여, 리비톨은 간 대사 경로에 의해 제거될 가능성이 낮다. 동물에서 리비톨의 신장 배설을 조사하기 위한 연구가 계획 중이다. 인간에서 리비톨의 신장 배설은 I상 SAD 및 MAD 연구에서도 평가될 것이다.
약동학적 약물 상호작용
리비톨의 잠재적 약물-약물 상호작용을 평가하기 위한 시험관 내 연구가 리비톨에 의한 CYP 억제 및 유도를 위해 진행 중이거나 계획되어 있으며, 리비톨은 약물 수송체의 기질 또는 억제제일 가능성이 있다.
요약
CD-1 마우스 및 바마 미니피그를 대상으로 1회 투여 후 리비톨의 PK를 연구하였다. 수컷 동물과 암컷 동물 간에 리비톨의 PK에는 차이가 없었다. 마우스에서의 IV 투여 후, 리비톨의 노출은 10 내지 30 mg/kg의 투여량에 비례하여 증가하였지만, 30 내지 100 mg/kg에서는 이에 비해 적게 증가하였다. 미니피그에서, 리비톨의 노출은 10 내지 100 mg/kg의 투여량에 비례하여 증가하였다. 리비톨의 전신 클리어런스는 마우스와 미니피그 둘 모두에서 중간 정도였다. 항정 상태에서의 분포 부피는 마우스에서는 컸지만(1.49 내지 6.74 L/kg), 미니피그에서는 중간 정도였다(0.417 내지 0.603 L/kg).
경구 투여 후, 리비톨은 2시간 미만의 Tmax로 빠르게 흡수되었다. 경구 생체이용률은 마우스에서 약 22.1% 내지 30.9%였고 미니피그에서는 55.9% 내지 70.2%였다. 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일)까지 경구 투여 후 리비톨의 최고 농도 및 전신 노출(Cmax 및 AUC024)에서 명백한 성별 차이는 없었다. 리비톨의 노출은 마우스에서 0.5 내지 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0 내지 3.0/kg/일) 및 미니피그에서 0.1 내지 1 g/kg/투여량 BID(각각 0.2 내지 2.0 g/kg/일) 사이에서 1일 2회 투여 후 투여량에 비례하여 증가하였다. 28일의 반복 경구 투여 후 임의의 투여량 수준에서 관찰된 리비톨 약물에 대한 명백한 축적은 없었다.
Caco-2 세포에서의 시험관 내 투과성 연구는 리비톨이 낮은 투과성을 가지며 P-gp 기질이 아님을 시사한다. 리비톨은 낮은 혈장 단백질 결합을 가졌다. 인간 혈장에 대한 리비톨의 결합(34.6% 내지 36.5%)은 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 및 괴팅겐 미니피그(38.6% 내지 44.6%)에서보다 약간 더 낮았다.
리비톨은 CD-1 마우스, 스프래그-다울리 랫트, 괴팅겐 미니피그, 또는 인간의 간 미세소체, 시토졸, 및 간세포에서 인큐베이션했을 때 안정적이었으며, 이는 대사가 리비톨의 제거에 관여할 가능성이 낮음을 시사한다. 동물을 대상으로 한 리비톨의 신장 배설 연구는 건강한 자원자를 대상으로 한 1상 SAD/MAD 연구와 동시에 계획되어 있다.
비임상 독성학
ML Bio Solutions는 마우스와 미니피그를 대상으로 IND를 가능하게 하는 독성학 연구를 수행하였다. 이러한 설치류 및 비설치류 종은 근육 조직에서 글리코실화된 α-DG 수준의 생산 및 유지에 대해 동일한 생화학적 경로를 갖는다는 점에서 약리학적으로 유의한 것으로 간주된다. 또한, 리비톨은 질환의 마우스 모델(P448L FKRP)에서 효과적이다.
독성학 연구에서의 투여 경로는 임상 프로그램을 위한 경로와 동일하다. 제1 인간 대상 임상시험은 I상 단위에서 건강한 자원자를 대상으로 한 1상 SAD/MAD 임상시험이다. 리비톨은 경구 용액으로서 QD 또는 BID 투여된다. 따라서, BID 투여로 동물 독성학 연구를 수행하였다.
이용 가능한 데이터는 최초 임상 연구를 뒷받침하기에 적절한 것으로 간주된다. 이들 연구 및 이용 가능한 결과에 대한 간략한 설명이 아래에 제시되어 있다.
마우스에서의 독성학 연구
최대 내성 투여량 및 7일 투여량 범위 결정 연구
이 연구의 목적은 1회 경구 투여(1상) 후의 MTD를 결정하고, 리비톨과의 7일 BID 투여(2상) 후의 독성 및 독성동태학 프로파일을 특성화하는 것이었다.
1상에서, 스위스 Crl: CD1® 마우스(5마리/성별/군)에게 0.3, 1.0, 1.5 또는 2.0 g/kg/투여량 BID(0.6, 2.0, 3.0 또는 4.0 g/kg/일)로 리비톨을 투여하고, 투여 사이에 5 내지 7시간을 두었다. 투여 후, 투여 후 14일의 기간 동안 마우스를 관찰하였다. 부검 시 생존력, 임상 징후, 체중, 먹이 섭취 및 육안적 소견에 대해 마우스를 평가하였다. 최대 2.0 g/kg/투여량 BID(4.0 g/kg/일)의 단일 경구 리비톨 투여 후 마우스에서는 치료 관련 사망, 임상 징후, 체중 또는 먹이 섭취의 변화 또는 육안적 소견은 없었다.
1상 연구 결과 및 12.0 g/일의 의도된 최고 임상 투여량에 기초하여 2상에 대한 투여량을 선택하였다. 2상에서, 마우스(5마리/성별/군)에게 0(비히클 대조군, 정제수), 0.5, 1.0, 또는 1.5 g/kg/투여량 리비톨 BID(1.0, 2.0, 3.0 g/kg/일)로 경구 투여하고, 투여 사이에 6시간을 두었다. 부검 시 생존력, 임상 징후, 체중, 음식 섭취, 임상 병리학(혈액학 및 혈청 화학), 장기 무게(부신, 뇌, 심장, 신장, 담낭, 난소, 비장, 고환 및 흉선을 가진 간), 및 육안 병리학에 대해 마우스를 평가하였다. 1일차 및 7일차에 혈장 TK 분석을 위해 동물의 위성군(3마리/성별/시점)으로부터 혈액을 채취하였다.
치료 관련 사망이나 체중 또는 음식 섭취의 변화는 없었다. 1.5 g/kg/투여량 BID 투여량(3.0 g/kg/일)에서, 1일차에서 7일차까지 5마리의 수컷 중 4마리, 1일차에 5마리의 암컷 중 1마리에서 비정상적인 묽은 변이 관찰되었다. 이의 미미한 정도 및 발생률로 인해 치료와 관련이 있거나 유해하지는 않은 것으로 간주되었다. 7일 동안 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일)의 경구 투여 후 혈청 포도당 수준, 혈청 전해질, 장기 무게 또는 치료 관련 육안 소견에는 변화가 없었다. 이 연구의 NOAEL은 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일)로 간주되었다. 상응하는 7일차 Cmax는 수컷의 경우 305 μg/mL, 암컷의 경우 266 μg/mL였고, AUC0-24는 수컷의 경우 562 μg*h/mL, 암컷의 경우 602 μg*h/mL였다.
14일 회복 및 TK를 사용하는, 마우스에서 28일 경구 GLP 독성 연구
이 GLP 연구의 목적은 28일 BID 경구 섭식 투여 후 마우스에서 리비톨의 잠재적 독성, 가역성, 지속성 또는 지연 효과를 평가하는 것이었다. 또한, 20마리의 마우스/성별/군을 비히클(정제수), 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여량 리비톨 BID(1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일)로 28일 동안 치료한 후 14일의 무치료 회복 기간을 가졌다. 생전 평가는 사망률, 시험 전 및 투여 및 회복 단계 동안 매주 1회 상세한 임상 관찰, 체중, 음식 섭취, 안과 및 임상 병리학(혈액학 및 혈청 화학)을 포함하는 임상 징후를 포함하였다. 최종 평가변수는 육안 병리학, 장기 무게 및 조직병리학을 포함하였다. 1일차 및 28일차에 혈장 TK를 위해 동물의 위성군(3마리/성별/시점)으로부터 혈액을 채취하였다.
모든 동물은 예정된 종료 시까지 생존하였다. 리비톨은 내약성이 양호하였지만, 6일 투여 후 0.5 g/kg/투여량 BID군, 및 1 g/kg/투여량 BID군에서 낮은 발생률로, 수컷 20마리 중 1마리에서 묽거나 비정상적인 대변이 관찰되었다. 묽은 변 또는 비정상적인 변은 치료 중단 없이 2 내지 8일 이내에 해결되었다. 체중, 음식 섭취, 안과 검사, 혈액학 및 혈청 화학 검사(중성지방, 포도당 및 전해질 포함), 육안 관찰, 장기 무게 또는 조직병리학에 대한 시험물질 관련 영향은 없었다.
요약하면, 리비톨은 내약성이 양호했으며, CD-1 마우스에게 0.5, 1.0 또는 1.5 g/kg/투여량 BID(1.0, 2.0 또는 3.0 g/kg/일)의 투여량 수준으로 리비톨을 BID 경구 투여한 후 사망을 초래하지 않았다. 연구 조건 하에서, NOAEL은 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일)로 간주되었고, 28일차의 AUC0-24 및 Cmax는 수컷의 경우 각각 1340 h*μg/mL 및 377 μg/mL, 암컷의 경우 각각 839 h*μg/mL 및 294 μg/mL였다.
미니피그에서의 독성학 연구
최대 내성 투여량 및 7일 투여량 범위 결정 연구
이 연구의 목적은 6 ± 0.5시간 간격으로 2회 경구 투여한 후(1상) MTD를 결정하고, 미니피그에서 투여 사이에 6 ± 0.5시간의 간격을 두고 리비톨을 7일 BID 투여한 후 독성 및 TK 프로파일을 특성화하는 것이었다.
부검 시 생존력, 임상 징후, 체중, 음식 섭취, 임상 병리학(혈액학, 응고 및 혈청 화학), 장기 무게(부신, 뇌, 심장, 신장, 담낭, 난소, 비장, 고환 및 흉선을 가진 간), 및 육안 병리학에 대해 미니피그를 평가하였다. 1일차 및 7일차에 혈장 TK 분석을 위해 혈액을 채취하였다.
1상에서, 바마 미니피그(2마리/성별/군)에게 0.3, 1.0, 1.5 또는 2.0 g/kg/투여량 BID(0.6, 2.0, 3.0 또는 4.0 g/kg/일)로 리비톨을 투여하고, 투여 사이에 5.5 내지 6.5시간을 두었다. 투여 후, 투여 후 14일의 기간 동안 미니피그를 관찰하였다. 부검 시 생존력, 임상 징후, 체중, 먹이 섭취 및 육안적 소견에 대해 미니피그를 평가하였다.
1상 연구 결과에 기초하여 일반 독성 연구를 위한 고 투여량 선택(ICH M3[R2])을 위한 지침 기준을 준수하여 2상에 대한 투여량을 선택하였다. 이 상에서, 미니피그(2마리/성별/군)에게 0(비히클 대조군, 물), 0.1, 0.3, 또는 1.0 g/kg/투여량 리비톨 BID(각각, 0.2, 0.6, 2.0 g/kg/일)로 경구 투여하고, 투여 사이에 5.5 내지 6.5시간을 두었다.
1상에서, 모든 동물은 예정된 부검 시까지 생존하였다. 2.0 g/kg/투여량 BID(4.0 g/kg/일)에서 비정상적인 대변만이 관찰되었으며, 이는 관찰 기간 내에 해결되었다. 체중 또는 음식 섭취 또는 육안 관찰에 대한 치료 관련 효과는 없었다. 이 연구의 조건 하에서, MTD는 ≥ 2.0 g/kg/투여량 BID(4.0 g/kg/일)로 간주되었다.
2상에서, 치료 관련 사망은 없었다. 비정상적인 대변은 수컷의 경우 첫 5일 동안 1.0 g/kg BID에서 관찰되었으며, 5일차 이후에는 관찰되지 않았다. 체중, 음식 섭취, 또는 혈청 중성지방, 포도당, 전해질을 포함한 임상 병리학(혈액학, 임상 화학, 및 응고)의 치료 관련 변화는 없었다. 예정된 종료 후, GI 관을 포함하여, 부검 시 장기 무게 변화 및 육안 소견은 없었다. 본 연구의 조건 하에서, 리비톨은 미니피그에게 ≤ 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)로 경구 투여 시 내약성이 양호했다. 경구 1.0 g/kg BID 7일차 Cmax는 수컷의 경우 283 μg/mL, 암컷의 경우 331 μg/mL였고, AUC0-24는 수컷의 경우 1,920 μg*h/mL, 암컷의 경우 1,870 μg*h/mL였다.
14일 회복 및 독성동태학을 사용하는, 미니피그에서 28일 경구 GLP 독성 연구
이 GLP 연구의 목적은 14일 회복 기간을 사용하는, 28일 BID 경구 섭식 투여 후 미니피그에서 리비톨의 잠재적 독성, 가역성, 지속성 또는 지연 효과를 평가하는 것이었다. 또한, 리비톨의 혈장 TK 프로파일을 1일차 및 28일차에 평가하였다. 4마리의 바마 미니피그/성별/군에게 0(비히클 대조군, 정제수), 0.1, 0.3, 또는 1.0 g/kg/투여량 리비톨을 경구 섭식 BID(0.2, 0.6, 2.0 g/kg/일; 6시간 간격)로 28일 동안 투여하였다. 또한, 2마리의 미니피그/성별/군을 비히클(물), 또는 1.0 g/kg/투여량 리비톨 BID(2.0 g/kg/일)로 28일 동안 치료한 후 14일의 무치료 회복 기간을 가졌다. 생전 평가는 사망률, 시험 전 및 투여 및 회복 단계 동안 매주 1회 상세한 임상 관찰, 체중, 음식 섭취, 안과, 심전도 검사 및 임상 병리학(혈액학, 응고, 혈청 화학 및 소변분석)을 포함하는 임상 징후를 포함하였다. 최종 평가변수는 육안 병리학, 장기 무게 및 조직병리학을 포함하였다. 1일차 및 28일차에 혈장 TK를 위해 혈액을 채취하였다.
임상 징후에서 리비톨 관련 변화는 없었다. 체중 및 음식 섭취는 연구 기간 동안 양호하게 유지되었고, 안과 검사, 심전도 검사 또는 임상 병리학에서 리비톨 관련 소견은 없었다. 투여 또는 회복 단계에서 리비톨 관련 기관 무게 변화, 육안 소견 또는 현미경적 소견은 없었다.
리비톨에 대한 NOAEL은 암수 모두에서 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)인 것으로 간주되었다. 28일차에 리비톨에 대한 NOAEL에서의 전신 노출(Cmax 및 AUC0-24h)은 수컷에서 각각 475 μg/mL 및 2560 μg*h/mL이었고, 암컷에서는 각각 281 μg/mL 및 1980 μg*h/mL였다.
시험관 내 마이크로핵 분석
이 GLP-준수 연구에서, S9의 부재 및 존재 모두에서 HPBL 중 마이크로핵을 유도할 가능성을 평가하기 위해 리비톨을 시험하였다. HPBL 세포를 S9의 부재 및 존재 하에 4시간 동안, 그리고 S9의 부재 하에 24시간 동안 치료하였다. 비히클로서 정제수를 사용하였다.
예비 독성 분석에서, 시험된 용량은 0.0152 내지 152 μg/mL(1 mM) 범위였으며, 이는 이 분석의 한계 투여량이었다. 세포독성은 3개의 치료군 중 어느 하나에서도, 어느 투여량에서도 관찰되지 않았다. 이러한 결과에 기초하여, 마이크로핵 분석을 위해 선택된 투여량은 3개의 노출군 모두에 대해 19 내지 152 μg/mL 범위였다.
S9가 존재하거나 부재하는 치료군의 어느 투여량에서도 통계적으로 유의하거나 투여량 의존적인 마이크로핵 유도 증가가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 외인성 대사 활성화 체계의 존재 및 부재 시 리비톨이 마이크로핵의 유도에 대해 음성임을 나타낸다.
생체 내 마이크로핵 연구
마우스에서의 GLP-준수 생체 내 마이크로핵 분석이 진행 중이며, 데이터는 1상 MAD 연구의 개시 전에 IND에 제출될 것이다.
논의 및 결론
ML Bio Solutions는 제안된 1상 임상시험을 뒷받침하기 위해 마우스 및 미니피그를 대상으로 한 28일 반복 투여 일반 독성 시험 및 시험관 내 유전 독성 시험을 포함하여 리비톨에 대한 포괄적인 IND 가능 독성학 프로그램을 수행하였다.
경구 리비톨은, 평가된 최대 투여량인, 마우스에서 최대 1.5 g/투여량 BID(3.0 g/kg/일) 및 미니피그에서 최대 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 투여량을 사용한 MTD / 7일 DRF 비-GLP 연구 및 28일 반복 투여량 GLP 독성 연구에서 내약성이 양호하였다. 치료 관련 사망 또는 임상 병리학의 변화는 없었다. 10 g/kg/일의 리비톨을 투여한 마우스에서의 결과와 일관되게, 마우스 또는 미니피그에서 혈청 중성지방 또는 포도당의 변화는 없었다. 유일한 치료-관련 관찰은 7일 MTD 연구의 두 종 모두에서 최고 투여량 수준에서 묽거나 경미한 묽은 변이었다. 마우스만을 대상으로 한 28일 연구에서, 묽은 변 또는 비정상적인 변은 중간 투여량에서 낮은 발생률로만 관찰되었으며, 치료 중단 없이 2 내지 8일 이내에 해결되었다. 7일 및 28일 경구 독성 연구에서 약간 묽거나 비정상적인 대변이 관찰되었지만, 미니피그의 경우 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일) 및 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 투여량에서는 GI 관을 포함하여 부검 시 혈청 전해질의 치료 관련 변화 또는 육안 관찰은 없었다. 이러한 효과가 보다 만성적인 투여 시 관찰될 것인지는 알려져 있지 않다. 주 연구 및 회복 동물에서는 현미경적 소견이 없었다. 따라서, 시험된 최고 투여량인 마우스에서 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일) 및 미니피그에서 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 투여량에서 유해한 소견은 없었다.
리비톨의 유전독성 가능성을 시험관 내 Ames 검정 및 HPBL에서의 마이크로핵 검정으로 평가하였다. 리비톨은 두 시험관 내 분석에서 모두 유전독성 가능성이 없었다. 마우스에서의 생체 내 마이크로핵 검정이 진행 중이며, 임상시험의 MAD 단계의 개시 전에 IND에 제출될 것이다.
0.5 g/일의 제안된 최초 인간 투여량은 마우스 및 미니피그 연구에서 결정된 인간 등가 투여량(HED)보다 각각 약 29 내지 227배 더 낮다(60 kg의 인간 체중을 고려하고 체표면적을 고려함; 표 14). 또한, 제안된 인간 투여량은 예상되는 인간 치료 투여량보다 낮을 것이다. 28일 경구 반복 투여 독성 연구에서 관찰된 최저 NOAEL 노출까지 및 이 이상의 투여는 이용 가능한 인간 안전성 데이터에 따라 달라질 것이다.
결론적으로, 정상 마우스 및 미니피그를 대상으로 한 독성 연구에서 이용 가능한 데이터는, 시험된 최고 투여량인 미니피그에서 최대 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일) 및 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 투여량에서 유리한 안전성 프로파일을 입증하고, 제안된 임상시험을 뒷받침한다.
실시예 3: 안전성 및 약동학에 대한 임상 시험
독성학 연구에서, 마우스에서 1.5 g/kg/투여량 BID(3.0 g/kg/일), 미니피그에서 1.0 g/kg/투여량 BID(2.0 g/kg/일)의 28일 독성 연구에서 시험된 최고 용량까지 바람직하지 않은 효과는 나타나지 않았다. 독성학 연구에 사용된 투여량을 초과하는 투여량(≥ 2 g/kg/일)으로 마우스에게 만성(6개월) 투여한 비임상 데이터에 기초하여, 장 팽만감 및 묽은 변을 관찰하였고, 이는 리비톨 치료에서 기인하는 삼투압 변화에 기인하였다. 이 반응은 치료 종료 후 48시간차에 진정되었다. 지금까지 리비톨로 확인된 다른 이상 소견은 없었다. 리비톨의 음식 에너지 함량은 문헌에서 확인할 수 없었다; 이의 입체 이성질체인 자일리톨은 3 kcal/g의 칼로리 함량을 가지며, 이는 10 g의 일일 투여량이 총 일일 칼로리 섭취량에 50 kcal 미만만큼 기여할 것임을 나타낸다.
리비톨은 자일리톨의 입체 이성질체인 오탄당 알코올이다. 자일리톨은 일반적으로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 안전한 것으로 간주되고, 인간 소비를 위한 제품에서 감미제로서 사용된다. D-리비톨은 약 0.5 마이크로몰(μM)의 농도로 건강한 인간 대상체의 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서 측정 가능한 내인성 물질이다.
리비톨은 현재 승인된 요법이 존재하지 않는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i) 환자의 치료를 위해 개발되고 있다. 이 질환은 α-디스트로글리칸 및 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)의 글리코실화에 관여하는 효소의 돌연변이를 특징으로 하며, 저글리코실화를 초래한다. α-디스트로글리칸의 글리코실화는 근육 세포막의 무결성을 유지하는 데 중심적인 역할을 하며, 저글리코실화는 점진적 근육 변성 및 기능 상실을 초래한다. 시간이 지남에 따라, 근육은 섬유 조직 및 지방으로 대체된다. 리비톨은 돌연변이체 효소에 과도한 기질을 공급하여 근육 α-디스트로글리칸의 글리코실화를 촉진함으로써 해당 근원의 분자 결함을 표적으로 한다.
아래에 기술된 연구는 건강한 대상자에게 리비톨의 단일 상승 용량(SAD) 및 다중 상승 용량(MAD)을 투여하는 무작위 배정, 맹검, 위약 대조, 평행군 연구이다. 본 연구의 SAD 파트는 1개의 음식 효과(FE) 코호트를 포함한다. 연구의 SAD 및 MAD 상은 중첩된다.
본 연구의 각 파트에서 최대 12개의 코호트에 대해 6개 까지의 코호트를 조사할 수 있다. 각 코호트는 리비톨:위약에 6:2로 무작위 배정된 8명의 건강한 시험대상자로 구성된다("시험 약물"은 리비톨 또는 위약을 의미함). 각 코호트 내에서, 2명의 시험대상자는 40 내지 50 kg의 체중을 유지해야 하며, 나머지 6명의 시험대상자는 > 50 kg의 체중을 유지해야 한다. 최대 96명의 시험 대상자가 본 임상시험에 등록될 수 있다.
1상 연구의 목적은 건강한 대상체에서 리비톨의 단일 및 다회 투여량의 안전성 및 내약성을 평가하는 단계; 건강한 대상자에서 리비톨의 단일 투여량 및 항정 상태 약동학(PK)을 특성화하는 단계; 및 리비톨의 PK 프로파일에 대한 표준화된 고칼로리 식사의 효과를 평가하는 단계를 포함한다.
단일 상승 투여량(SAD) 코호트
최대 6개의 코호트가 등록된다. 시작 투여량은 0.5 g이다. 잠정적인 투여량 수준은 1.5 g, 3 g, 6 g, 및 12 g일 것이나, 코호트 2 이상에 대한 실제 투여량 증분(가능한 감소 포함)은 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해 결정되며, 이는 투여 후 PK 데이터의 최소 24시간 및 이전 투여량 수준으로부터 최소 72시간의 투여 후 안전성 데이터를 기준으로 한다. 각 코호트의 첫 2명의 건강한 참가자(리비톨 1명, 위약 1명)가 나머지 코호트의 참가자에 대한 투여 최소 24시간 전에 센티넬(sentinel)로 투여되는 각 투여량 수준에서 센티넬 투여 계획을 사용하게 된다. 시험대상자 동의서(ICF)에 서명하고 적합성 기준을 결정한 후, 투여 1일 전(-1일차)에 대상자를 임상 연구 병동(CRU)에 입원시킨다. 원격측정을 사용한 연속 심장 모니터링이 투여 전 최소 12시간부터 투여 후 최소 24시간까지 수행될 것이다.
1일차에, 대상자는 투여 전 적어도 10시간의 밤새 금식 후 및 투여 후 적어도 4시간까지 물과 함께 경구 연구 약물의 1회 투여량을 경구(약국 매뉴얼 참조)로 투여 받게 된다. 투여 전 1시간부터 투여 후 1시간까지를 제외하고 물은 자유롭게 섭취할 수 있다(연구 약물과 함께 섭취한 것 제외). 대상자는 3일차까지 CRU에 남아 있게 된다(이는 코호트 2 및 그 이후에 대해 최대 7일차까지 최소 3회 반감기로 조정될 수 있음). 활력 징후, 심전도(ECG), AE 평가 및 PK 및 안전성 실험실 검사를 위한 채혈을 순차적으로 확보한다(아래 평가 일정 참조). 대상자는 7일차(+ 3일 허용)의 연구 종료(EOS) 방문을 위해, 또는 대략 5 반감기 중 더 긴 기간 동안, 최대 14일차까지 내원한다. PK 샘플링 시간 및 샘플링 지속시간은 이전 코호트의 PK(반감기) 결과에 따라 최대 8회의 추가 채혈까지 조정될 수 있다.
코호트에 대한 잠정적인 투여량 수준은 다음과 같다:
SAD 코호트 1: 0.5 g
SAD 코호트 2: 1.5 g
SAD 코호트 3: 3 g
SAD 코호트 4: 6 g
SAD 코호트 5: 12 g
SAD 코호트 6: 투여량은 결정되어야 하나 12 g을 초과하지 않는다.
단일 상승 투여량 - 음식 효과(FE) 코호트
본 연구의 SAD 파트에는 SRC에 의해 선택된 1 FE 코호트가 포함된다. FE 코호트는 2개의 치료 기간으로 구성된다. SRC는 연구의 FE 파트에 참여할 코호트를 결정하게 된다. 해당 코호트는 교차 방식으로 투여량을 2회 투여받게 된다(금식 후[치료 기간 1], 식후[치료 기간 2]). 2개의 기간은 적어도 7일 또는 반감기의 5배 중 더 긴 기간, 최대 21일의 휴약기에 의해 분리될 것이다. 제2 기간 동안에는 센티넬 투여가 필요하지 않다.
치료 기간 1
치료 기간 1 동안, 대상자는 투여 1일 전(-1일차)에 CRU에 입원한다. 대상자는 전술한 바와 같이 모니터링되고, 투여되고, 평가될 것이다. 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간을 제외하고, 물은 자유롭게 허용된다.
치료 기간 2
대상자는 치료 기간 2를 위해, 연구 약물의 제2 투여 하루 전(-1일차)에 CRU에 입원한다. 대상자는 전술한 바와 같이 모니터링되고, 투여되고, 평가될 것이다.
치료 기간 2의 1일차에, 대상자는 경구로 물과 함께 시험 약물의 제2 투여량을 투여받기 전에 식사를 하게 된다.
FE 코호트에 대한 EOS 방문은 치료 기간 2의 7일차(+3일 허용) 또는 대략 5 반감기 중 더 긴 기간이나 21일을 초과하지 않는 기간에 이루어진다.
연구 기간
개별 대상자에 대해 예상되는 연구 기간은 최대 40일(스크리닝 기간을 위해 29일, 자체 4일, 외래 환자 3일, EOS 방문 시 1일(+3일))이다. 이전 코호트(들)에서 얻은 실제 PK 데이터에 대한 허용 가능한 조정에 기초한 최대 허용 기간은 47일이다. FE 2-기간 교차 파트에 참여하는 코호트에 예상되는 연구 기간은 추가의 8일(자체 4일, 외래 환자 3일, EOS 방문 1일)을 포함할 것이다.
다중 상승 투여량(MAD) 코호트
최대 6개의 코호트가 등록된다. 제1 코호트의 시작 투여량과 투여 빈도(즉, 1일 1회, Q12h, Q8h)는 SRC가 2개의 SAD 코호트로부터 최소 72시간의 안전성 데이터와 적어도 24시간의 PK 데이터를 검토한 후에 결정될 것이다. 시작 투여량 및 투여 빈도(즉, 1일 1회, 8시간마다, 또는 12시간마다)는 SAD 코호트에서 수득된 PK 데이터에 기초하여 결정될 것이다. 투여 빈도가 1일 1회를 초과하는 경우, FE 데이터를 이용할 수 있게 되면 MAD 코호트의 투여가 시작된다.
대상자는 투여 1일 전(-1일차)에 CRU에 입원한다. 1일차에, 대상자는 투여 후 적어도 4시간 전까지 적어도 10시간 밤새 금식한 후 물과 함께 6일 과정의 매일 경구로 연구 약물을 투여받기 시작한다. SAD 코호트(들)의 데이터에 기반하여 1일 1회 넘게 투여가 이루어지는 경우, 투여 지침 및 금식 요건의 완화는 별도의 문서로 제공된다. 투여 전 1시간부터 투여 후 1시간까지를 제외하고 물은 자유롭게 섭취할 수 있다. 시험 대상자들은 8일차까지 CRU에 남아 있게 될 것이다. 활력 징후, ECG, AE 평가 및 PK 및 안전성 실험실 검사를 위한 채혈을 순차적으로 확보한다(아래 평가 일정 참조). 대상자는 10일차(+5일 허용)에 EOS 방문을 위해 내원한다.
FE가 알려지면, 보다 짧은 투여 간격(1일 2회 또는 3회 투여)을 선택할 수 있으며, 이 경우 공복 요건이 변경될 수 있다. 이는 별도의 문서에 약술될 것이다. 투여 기간은 3 반감기 + 3일(CRU에서 최대 21일[20일차])을 달성할 수 있도록 최대 12일까지 증가될 수 있다. 또한, PK 샘플링 시간 및 샘플링 지속시간은 PK(반감기)에 따라 최대 8회의 추가 채혈까지 조정될 수 있다. 마찬가지로, EOS 방문은 최소 5회 반감기, 최대 30일차까지 조정될 수 있다.
연구 기간
개별 대상자에 대해 예상되는 연구 기간은 최대 46일(스크리닝 29일, 자체 9일, 외래 환자 2일, EOS 방문 시 1일(+5일))이다. SAD 상 및 이전 코호트(들)에서 얻은 실제 PK 데이터에 대한 허용 가능한 조정에 기초한 최대 허용 기간은 78일이다.
등록 및 연구 절차
시험 대상자들은 처음에 스크리닝 식별 번호를 배정받은 후, ICF에 서명하고 모든 선정 및 제외 기준을 충족시키는 것으로 결정된 후 임상시험에 등록된 것으로 간주될 것이다. 투여 시, 대상자에게는 대상자 무작위배정 번호가 할당될 것이다. 시험 대상자 방문 및 임상 평가에 대한 자세한 내용은 아래에 기술된 평가 일정에서 확인할 수 있다. 대상자는 투여일(1일)의 1일 전(제-1일)에 연구 시설에 보고하고, 연구 약물의 마지막 투여 후 48시간의 채혈이 획득될 때까지 총 3일(SAD) 또는 8일(MAD) 동안 그곳에 머무른다. PK 샘플, 활력 징후 및/또는 ECG 평가의 수집이 동시에 이루어지도록 예정되어 있는 경우, 다음과 같은 우선순위가 부여되어야 한다: 1. PK 채취 (명목 시간에 채취) 2. 활력 징후 수집 3. ECG. 활력 징후 및 ECG 검사의 측정은 PK 샘플 결과에 기초하여 조정될 수 있다.
대상자 선정 기준
시험대상자는 스크리닝 시 및 입원 시(-1일차) 다음 기준을 모두 충족해야 함:
1. 기본적으로 정상적인 신체 검사 및 정상적인 실험실 스크리닝 검사, 18 내지 65세 및 체질량 지수(BMI) 18~32 kg/m2에 의해 결정되는, 건강한 남성 및 임신하지 않은 여성.
2. 시험대상자 동의를 제공하고 모든 임상시험 절차 및 요건을 따를 의향과 능력이 있음.
3. 입원 시점부터 마지막 투여 후 12주까지 적절한 피임법을 사용할 의향이 있음 (적절한 피임법에 대한 설명은 5.3.3항을 참조한다.)
4. EOS 방문 시까지 투여 전 48시간 동안 모든 알코올 음료 및 대마초제제를 삼가할 의향이 있음.
5. CRU에 있는 동안 카페인과 니코틴을 자제할 의향이 있음.
대상자 제외 기준
스크리닝 시 및 입원 시(-1일차) 다음 기준 중 어느 하나라도 충족시키지 못하는 시험대상자:
1. 다음을 포함하는 임상적으로 유의한 이상 또는 질환의 증거: (a) 경구 투여 후 흡수에 영향을 미칠 수 있는 수술을 포함하는 일체의 위장 질환의 병력. (b) 수축기 > 140 mmHg 또는 < 90 mmHg, 및 이완기 > 90 mmHg 또는 < 50 mmHg로 정의되는 비정상적인 혈압. (c) 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 또는 빌리루빈 > 정상 상한치(ULN) x 1.5. 길버트 증후군으로 인한 빌리루빈 상승이 있는 대상자는 의료 모니터 요원과의 논의 후 선정될 수 있음. (d) 헤모글로빈 A1c ≥ 6.5% 및/또는 당뇨병 진단. (e) 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 양성 검사. (f) B형 간염 코어 항체 및/또는 C형 간염 항체에 의해 입증되는 급성 또는 만성 B형 간염 또는 C형 간염; 항체의 존재를 사용하여 해결된 감염 또는 상태 포스트(s/p) 백신 접종의 증거. PCR에서 바이러스 DNA의 부재가 문서화된 것은 허용됨. (g) 심근 허혈 또는 경색, 2도 또는 3도 방실 차단, 임상 심장 질환이 없는 경우 불완전한 우측 묶음 가지 차단을 제외한 묶음 가지 차단, 다발성 또는 다초점 조기 심실 수축, 또는 QTcF > 470 msec 여성 또는 > 450 msec 남성(평균 3회 추적)의 병력 또는 심전도(ECG) 증빙. 또한, 대상자는 동리듬하에 있어야 함. (h) 연구원의 견해에 따라, 연구 참여의 위험-이익을 부당하게 변경시키거나, 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 연구 수행 또는 준수를 방해할 가능성이 있는 기타 모든 실험실, 활력 징후, ECG 이상, 또는 임상 이력 또는 소견.
2. 리비톨에 대한 이전 노출
3. 투여 전 1개월 이내의 1 단위(450 mL)를 초과하는 혈액의 기증 또는 손실
4. 투여 후 4주 이내의 처방약 사용 또는 12주 이내의 임상시험용 약물 사용(예외: 피임제는 허용됨)
5. 투여 전 5일 이내의 비처방 약물의 사용(예외: 투여 전 하루 최대 2 g의 아세트아미노펜은 허용됨).
6. 수유 중, 모유수유 중, 또는 임신 중인 여성
7. 스크리닝 전 2년 이내에 약물 남용 및/또는 알코올 중독의 알려진 병력, 또는 스크리닝 또는 입원 시 약물 남용 또는 알코올에 대한 양성 스크리닝. 하루 > 5개비 담배(또는 상응하는 양의 니코틴 함유 제품)의 정기적인 사용.
임상시험용 의약품, 투여량 및 투여 방법
리비톨은 적어도 10시간의 밤새 금식 후 적어도 4시간 동안 금식한 후 물과 함께 경구 투여된다. 물은 투여 전 1시간부터 투여 후 1시간까지를 제외하고 자유롭게 허용된다. FE 코호트는 표준화된 고칼로리 아침 식사와 함께 기간 2에 시험약을 투여받는다. MAD 코호트에서 SAD 코호트(들)의 데이터에 기반하여 1일 1회 넘게 투여가 이루어지는 경우, 투여 지침 및 금식 요건의 완화는 별도의 문서로 제공된다.
SAD 상에서의 예상되는 투여량 수준은 0.5 g, 1.5 g, 3 g, 6 g, 12 g, 15 g, 20 g, 25 g, 및 30 g이다. 본 연구의 MAD 파트에 대한 투여량 수준은 SRC가 검토한 SAD의 데이터에 기초하여 결정된다.
참조 요법, 투여량 및 투여 경로: 상응하는 위약 경구 투여.
분석 모집단
본 연구를 위해 3개의 분석 모집단이 정의된다.
안전성 모집단은 적어도 1회 투여량의 시험 약물을 투여받고 적어도 1회의 베이스라인-후 안전성 평가를 받은 모든 시험 대상자들로 정의된다.
PK 모집단은 적어도 1개의 관심 PK 파라미터가 계산될 수 있는 모든 등록된 대상자로 정의된다. 대체적으로, 파라미터-별-파라미터 기준으로, 문제의 특정 파라미터를 계산하는 데 사용할 수 있는 데이터가 충분하지 않은 경우, 해당 개별 피험자의 데이터는 분석에서 제외될 수 있다.
전체 분석 모집단은 주요 임상시험 계획서 이탈 또는 위반을 경험하지 않고 임상시험을 완료한 모든 무작위 배정된 시험 대상자로 정의된다.
샘플 크기
샘플 크기는 인간 연구에서 처음으로 일반적이며, 내약성 안전성 및 효능의 예비 결정뿐만 아니라 건강한 대상자에서의 FE의 추정치를 포함하는 단일 및 다중 용량 PK의 포괄적인 결정을 허용한다.
약동학 분석
PK 분석은 PK 모집단을 사용하여 수행된다. 리비톨 혈장 농도는 PK 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 투여량 및 시점별로 요약된다. 시간 경과에 따른 평균 및 개별 혈장 리비톨 농도는 선형 및 반-로그 척도를 사용하여 도면에 제시된다. "평가" 아래에 나열된 PK 파라미터는 비구획 분석을 사용하여 계산되고 투여량 별로 요약된다. AUC 및 Cmax는 투여량 비례성에 대해 투여량 수준 전반에 걸쳐 시험되며; 항정 상태에서의 AUC 및 Cmax의 축적이 계산된다. 1회 투여 후 48시간 동안(Ae48h) 및 마지막 투여 후 24시간 동안(Ae24h) 소변 중 약물 배설량을 측정하고, 신장 제거율(CLr)을 계산한다.
SAD 코호트의 평가 일정 및 FE 코호트의 치료 기간 1에 대한 평가 일정
스크리닝, 입원(-1일차), CRU 2일차 및 EOS 방문 동안, 혈액학 분석(헤모글로빈, 적혈구용적률, WBC, 혈소판 수 및 CBC 감별 포함) 및 소변 검사(비중, pH, 포도당, 단백질, 헤모글로빈, 백혈구 에스테라아제 및 아질산염 포함)가 연구 과정 전반에 걸쳐 4회 측정된다. 활력 징후 및 12-유도 ECG는 시험 참여 중 매일 및 스크리닝 동안 측정된다. PK 분석(혈액 및 소변 채취) 샘플을 1일차: 투여 전 30분 이내, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18시간, 24시간, 36시간 및 48시간 시점에 채취한다. 투여 전 2시간 이내에 PK 검사를 위해 소변 샘플을 채취한 다음, 8시간 분취량으로 PK 검사를 위해 48시간 소변을 채취한다.
FE 코호트의 치료 기간 2에 대한 평가 일정
스크리닝, CRU 2일차 및 EOS 방문 동안, 혈액학 분석(헤모글로빈, 적혈구용적률, WBC, 혈소판 수 및 CBC 감별 포함) 및 소변 검사(비중, pH, 포도당, 단백질, 헤모글로빈, 백혈구 에스테라아제 및 아질산염 포함)가 연구 과정 전반에 걸쳐 3회 측정된다. 활력 징후 및 12-유도 ECG는 시험 참여 중 매일 및 스크리닝 동안 측정된다. PK 분석(채혈) 샘플을 다음과 같이 수집한다: 1일차: 투여 전 1시간 이내, 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18시간, 24시간, 36시간 및 48시간.
MAD 코호트에 대한 평가 일정
스크리닝, 입원(-1일차), CRU 2일차, CRU 5일차, CRU 8일차 및 EOS 방문 동안, 혈액학 분석(헤모글로빈, 적혈구용적률, WBC, 혈소판 수 및 CBC 감별 포함) 및 소변 검사(비중, pH, 포도당, 단백질, 헤모글로빈, 백혈구 에스테라아제 및 아질산염 포함)가 연구 과정 전반에 걸쳐 6회 측정된다. 활력 징후 및 12-유도 ECG는 시험 참여 중 매일 및 스크리닝 동안 측정된다. PK 분석(혈액 및 소변 채취) 샘플을 1일차: 투여 전 1시간 이내, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18시간 시점에 채취한다. 2 내지 5일차: 제1 투여 전 30분 이내 및 제1 투여 후 0.5시간 시점. 6일차: 제1 투여 전 30분 이내, 및 제1 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 및 48시간 시점. 투여 후 2시간 이내에 PK 분석을 위해 소변 샘플을 채취한다; 이는 연구 약물의 마지막 투여부터 시작하여 8시간 분취량으로 24시간 채취된다.
안전성 분석
안전성 분석은 전체 연구의 치료 후 발생 이상반응(TEAE) 평가에 기반하여 평가된다. 모든 AE는 규제 활동을 위한 의학용어집(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) 버전 19.1 또는 그 이상을 사용하여 코드화된다. AE, 12-유도 ECG의 주요 간격을 포함하는 임상 실험실 검사 결과, 및 활력 징후 측정을 포함하는 안전성 데이터를 투여량과 위약 별로 요약한다. 신체검사 소견 및 병용 약물을 열거한다.
식사 및 활동
대상자는 연구 단위에 거주하고 있지만, 연구 단위 프로토콜에 따라 지정된 식사 내용과 함께 고정된 일정에 따라 표준화된 식사를 제공받는다. 식사는 모든 대상자에 대해 동일하고, 치료 기간 동안 매일, 그리고 임상 프로토콜에 따라, 투여를 기준으로 동일한 시간에 제공될 것이다. 특히, MAD 상의 -1일차, 1일차 및 마지막 투여일의 식사 시간 및 메뉴 항목은 동일해야 한다. 적어도 10시간의 밤새 금식은 시험약 투여 전에, 그리고 그 후 적어도 4시간 동안 관찰되어야 한다. SAD 상으로부터의 결과에 기반하여 1일 1회 넘게 투여가 이루어지는 경우, 투여 지침 및 금식 요건의 완화는 별도의 문서로 제공된다.
치료 기간 2의 1일차에, 대상자는 경구로 물과 함께 시험 약물의 제2 투여량을 투여받기 전에 식사를 하게 된다. 식사는 FDA 업계 지침 문서(FDA Guidance for Industry document, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies; 2002년 12월)에 기술된 표준화된 고칼로리 아침 식사로 구성된다. 식사는 30분 이내에 완전히 섭취되어야 하며, 시험 약물은 식사 시작 후 30분 시점에 투여된다. 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간을 제외하고, 물은 자유롭게 허용된다.
투여된 치료제
대상자는 맹검 방식으로 리비톨 또는 위약을 투여 받도록 무작위 배정된다. 리비톨 및 위약 투여량은 부피 및 색상을 포함하는 모든 측면에서 동일하다. 투여 직전, 대상자에게는 리비톨과 위약 간의 임의의 향미 차이를 차단하기 위해 투여 전에 미각 차단이 제공될 수 있다.
약동학 평가
리비톨, CDP-리비톨 및 가능한 다른 대사물질의 농도를 결정하기 위해 혈장 및 소변 샘플이 수집된다. 샘플 수집 시간은 전술한 평가 일정에 제공되어 있다. PK 표본 취급에 대한 자세한 내용은 별도의 실험실 매뉴얼에서 확인할 수 있다.
모든 시험 대상자에 대해 다음의 PK 파라미터를 계산한다.
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혈장 농도-시간 곡선의 분포 및 종료 부분에 대한 로그 농도의 선형 회귀에 의해 결정되는 종료 반감기(t1/2). 종료 반감기는 ln(2)/(-β)로서 계산되며, 여기에서 β는 로그 농도-시간 곡선의 말단 부분의 기울기임.
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관찰된 최대 혈장 농도까지의 시간(Tmax)
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관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)
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SAD 코호트 PK 평가:
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AUC0-최종, AUC0-24, AUC0-48, 및 AUC0-∞ (AUC0-∞ = AUC0-최종 + Cplast/(-β)로서 계산되며, 여기에서 Cplast는 최종 측정 가능한 혈장 농도임.
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외삽된 AUC0-∞의 백분율
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48시간 동안 소변으로 배설된 양(Ae48)
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신장 클리어런스(CLr) = Ae48/AUC0-48
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투여량 정규화 AUC0-∞ [AUC0-∞/D] 및 Cmax(Cmax/D)
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명목 클리어런스(CL/F)
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명목 분포 부피(Vz/F)
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MAD 코호트 PK 평가:
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제1 및 최종 투여 후 투여 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-τ)
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축적 비율(RAUC) = 최종일 AUC0-24 / 1일차 AUC0-24
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최종 투여 후 24시간에 걸쳐 소변으로 배설된 양(Ae24)
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CLr = Ae24/AUC0-24
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CL/F
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Vz/F
안전성 검토 위원회(Safety Review Committee)
시험책임자, ML Bio 의학 모니터요원 및 독립 의사로 구성된 안전성 검토 위원회(Safety Review Committee, SRC)는 SAD 단계에서 단일 투여량 투여 후 및 MAD 단계에서 각 코호트의 최종 투여량 투여 후 최대 24시간까지 획득한 PK 및 안전성 데이터를 검토할 것이다. 단, 이는 격리 기간 중의 안전성 데이터가 후속 투여량 증량을 뒷받침하는 경우에 한한다. 주어진 코호트에서 계획된 8명의 대상자 중 최소 6명의 데이터를 SRC가 취합하여 투여량 상승에 관한 결정을 내릴 수 있어야 한다.
포장
벌크 약물 물질은 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 백에 건조제와 함께 포장되고, 타이로 밀봉된다. LDPE 백 내부의 약물 물질은 호일 백 내부에 배치되고 밀봉된 호일 백은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 드럼 내에 배치된다. 벌크 약물 물질은 임상시험 실시기관에서 배합 약국에 의해 수령되고, 연구 대상자에게 투여되도록 제형화된다.
편향 최소화
투여 직전, 대상자에게는 리비톨과 위약 간의 임의의 향미 차이를 차단하기 위해 투여 전에 호흡 스트립이 제공될 수 있다. 시험자, CRU 직원 및 대상자는 치료 배정에 대해 맹검되고, 개별 치료 배정은 무작위로 배정된다. 연구 약사는 맹검해제 상태를 유지한다.
실시예 4: L267I FKRP 돌연변이 마우스에서 0.5 g/kg, 2 g/kg, 5 g/kg, 10 g/kg 및 5 g/kg BID 투여량의 리비톨의 1년 경구 투여
LGMD2i의 추가 모델에 대한 리비톨의 효과를 L276I FKRP 돌연변이를 갖는 마우스에서 평가하였다. L276I 돌연변이 마우스는 경증의 이영양증 표현형이 검출될 수 있는 8주령부터 경구 섭식으로 0.5 g/kg, 2 g/kg, 5 g/kg의 1일 1회 투여량 및 5 g/kg BID 투여량의 리비톨로 치료하였다. 치료 기간은 1년이었다. 리비톨을 식염수에 용해시키고 경구 섭식으로 투여하였다. 마트리글리칸 및 근육 병리의 발현을 평가하기 위해 전술한 동일한 방법을 적용하였다.
도 14는 크레아틴 키나아제(근육 손상의 일반적인 마커)가 리비톨의 투여량이 증가함에 따라 감소됨을 나타낸다. 도 15는 αDG 상에서의 마트리글리칸의 발현이 면역조직화학에 의해 투여량 의존적인 방식으로 증가하는 것을 나타낸다. 데이터는 크레아틴 키나아제의 감소가 αDG 상에서의 마트리글리칸 발현 증가에 기인하며, 이는 근섬유를 안정화시켜 크레아틴 키나아제의 방출을 방지함을 시사한다.
바이오마커 변화 이외에, 전술한 실시예 2에 기술된 바와 같이, 2 g/kg/일에서 통계적으로 유의한 개선을 갖는 임상 변화가 마우스에서 관찰되었다. P448L 마우스 모델의 경우, 6개월차에서의 트레드밀 거리는 50% 증가하였고, 달리기 시간은 50 내지 75% 증가하였다(도 4a 및 도 4b). L276I 마우스에서, 2g/kg/일에서 트레드밀 달리기 거리의 14% 증가가 또한 관찰되었다(도 7b 및 도 7c).
따라서, 적어도 약 0.5 g/kg/일의 일일 투여량은 CK를 포함하는 바이오마커를 개선하는 데 효과적일 수 있고, 적어도 약 2 g/kg/일의 일일 투여량은 임상적 이점을 제공할 수 있다.
실시예 5: 건강한 자원자 연구 - TK/AUC 노출에 기반한 유효 투여량에 대한 가정 확립:
0.5 내지 2 g/kg/일 후의 노출은 다른 연구들의 데이터를 사용하여 추정하였다. 3 g/kg/일 후 리비톨의 평균 약동학적 파라미터는 표 15에 제시된다.
3건의 연구에서 3 g/kg/일 투여 후 리비톨의 평균 AUC(0-24)는 1090 μg*h/mL였다. 리비톨 노출은 용량에 비례하여 증가하므로, 2 g/kg/일에서의 노출은 727 μg*h/mL[1090 * 2 / 3 = 727 μg*h/mL]로 계산된다. 0.5 mg/kg/일의 AUC(0-24)는 182 μg*h/mL[1090 * 0.5 / 3 = 182 μg/h/mL]로 계산된다.
실시예 6: 건강한 자원자 연구
1상 연구에서, 본질적으로 실시예 3에 전술한 바와 같이 수행되었다. 단일 투여량 아암의 대상자는 0.5, 1.5, 3, 6, 9, 12, 또는 15 그램의 리비톨을 투여 받았다(데이터 미도시). 이러한 투여량 수준에서, 리비톨은 내약성이 양호했으며, 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 다중 투여량 아암의 대상자는 1.5 g 1일 1회, 3 g 1일 1회, 3 g 1일 2회(q 12h), 6 g 1일 2회(q 12h), 및 9 g 1일 2회(q 12h)로 투여받았다. 노출 값은 표 16에 제공되어 있다. 3 g BID 아암의 대상자는 동물 연구에 의해 설정된 목표 임계값(182 μg*h/mL)에 대한 항정 상태 AUC(0-24) 값을 달성하였다.
AUC0-24 = 182 μg*h/mL의 동물 모델 연구에서의 효능을 고려하여, 1상 연구는 적어도 해당 수준에서 노출을 표적화하였다. 건강한 자원자 연구로부터의 약동학적 데이터에 기초하여, 이러한 노출은 적어도 3 g q 12h(BID)의 인간 투여량에서 달성될 수 있다. 그러나, 높은 투여량에서 내약성은 양호했다. 인간에서 3 g BID(6 g/일)의 투여량은 마우스에서 0.5 g/kg/일과 유사한 노출을 나타냈고; 인간에서 9 g BID(18 g/일)는 마우스에서 2 g/kg/일에 가까운 노출을 나타냈다.
실시예 7: 2상 환자 연구 - 임상시험 데이터에 기반한 유효 투여량의 식별/확인
리비톨은 1일 1회(QD) 6 g, 1일 2회(BID) 6 g, 또는 12 g BID의 투여량을 투여받은 14명의 환자를 대상으로 진행 중인 2상 연구에서 시험되고 있다. 8명의 대상자(6 g QD, n = 4, 6 g BID, n = 4)에서 3개월의 치료 노출 후 데이터를 이용할 수 있다. 6 g QD 또는 6 g BID에서의 치료는, 보다 낮은 투여량 코호트의 4명 중 4명 및 보다 높은 투여량 코호트의 4명 중 3명에서 αDG의 글리코실화 증가를 야기하며, 두 코호트에 대한 평균 증가는 13%이다(도 16). 또한, αDG의 증가와 관련이 있을 가능성이 높은 근육 손상의 감소는 90일차 6 g QD 코호트의 경우 90% 및 6 g BID 코호트의 경우 77%의 평균 감소로 모든 8명의 대상자에서 관찰되었다(도 17). 12 g BID 코호트는 8일차에 크레아틴 키나아제의 평균 33% 감소를 나타냈다. 12명의 모든 대상자가 크레아틴 키나아제의 베이스라인 대비 감소를 나타냈다. 젊은 보행 가능 환자들은 보다 높은 베이스라인 크레아틴 키나아제 값으로 시작하였으며, 가장 큰 크기 감소를 보였다. 감소는 8일차에 시작하여 관찰 가능하였고, 90일차까지는 계속 감소하였다.
αDG와 크레아틴 키나아제의 병용은 이전 연구에서 근육 파괴를 감소시키는 것에 대한 글리코실화 증가를 연결하는 강력한 바이오마커 증거이다(Cataldi 등, Nature Communications 9:3448 (2018)).
효능 연구는 진행 중이다. 보행, 대근육 운동 기능에 대한 NSAD, 지대 기능에 대한 PUL2.0, 및 호흡기 기능에 대한 폐활량 측정을 시험하기 위한 10미터 보행 시험(MWT)의 개선이 관찰되었다(표 17). 공개된 자연사 데이터(Natural History)는 표준 운동 결과로 검출될 수 있는 FKRP 돌연변이를 갖는 성인에서 운동 기능의 연간 감소가 느리다는 것을 시사하는 반면, 소아 모집단에서의 변화는 가장 가변적이고 유전자형에 의해 영향을 받는다(Gedlinske 등, 2020). 3개월차에 증가 및 안정성이 입증되었으며, 지속적인 추적 관찰이 계획되어 있다.
90일 치료 기간 동안 환자 기록 근육 피로의 감소가 8명의 환자 중 7명에서 관찰되었다. 이들 7/8명의 환자는 일일 일지에 기록된 바와 같이 감소를 보고하였다(이는 1에서 10까지의 척도로 기록되며, 1은 피로가 없음을 나타내고 10은 최대 수준 피로를 나타냄). 90일 동안 코호트 1에 걸친 평균 피로 감소는 1.3점이었고, 코호트 2에 대해서는 1.5점이었다(표 17).
실시예 8: 안전성 및 약동학에 대한 임상 시험
SAD 아암에 리비톨(9 g 및 15 g)을 2회 추가 투여한 것을 제외하고, 실시예 3에 기술된 바와 같은 임상 연구를 수행하였다(즉, SAD 투여량은 0.5 g, 1.5 g, 3 g, 6 g, 9 g, 12 g, 및 15 g 리비톨이었음). 본 연구의 결과는 노출에 따른 투여량 선형성을 확인하였다.
Claims (118)
- 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 유효량의 리비톨, 선택적으로 즉시 방출 투여량 및/또는 조절 방출 투여량을 포함하는 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 투여량은 매일 최대 4회 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 투여량은 매일 최대 2회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 투여량은 매일 최대 3회 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 투여량은 매일 2회 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 투여량은 매일 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 매일 적어도 0.5 그램(g/일), 적어도 1 g/일, 적어도 2 g/일, 적어도 3 g/일, 적어도 4 g/일, 적어도 5 g/일, 적어도 7.5 g/일, 적어도 10 g/일, 적어도 12.5 g/일, 적어도 15 g/일, 적어도 20 g/일, 적어도 25 g/일, 적어도 30 g/일, 적어도 35 g/일, 적어도 40 g/일, 적어도 45 g/일, 적어도 50 g/일, 적어도 55 g/일, 또는 적어도 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 최대 0.5 g/일, 최대 1 g/일, 최대 2 g/일, 최대 3 g/일, 최대 4 g/일, 최대 5 g/일, 최대 7.5 g/일, 최대 10 g/일, 최대 12.5 g/일, 또는 최대 15 g/일, 최대 20 g/일, 최대 25 g/일, 최대 30 g/일, 최대 35 g/일, 최대 40 g/일, 최대 45 g/일, 최대 50 g/일, 최대 55 g/일, 또는 최대 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 0.5 g/일, 1 g/일, 1.5 g/일, 2 g/일, 3 g/일, 4 g/일, 5 g/일, 6 g/일, 7.5 g/일, 10 g/일, 12 g/일, 12.5 g/일, 15 g/일, 20 g/일, 25 g/일, 30 g/일, 35 g/일, 40 g/일, 45 g/일, 50 g/일, 55 g/일, 또는, 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 0.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 1.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 3 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 6 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 10 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 12 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 20 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 25 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 30 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 35 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 40 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 45 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 50 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 55 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 방법은 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1주, 2주, 또는 4주 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개월, 2개월, 또는 4개월 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 후쿠틴 관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관되는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 근육 이영양증인, 방법.
- 제31항에 있어서, 근육 이영양증은 FKRP-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 방법.
- 제32항에 있어서, 질환 또는 장애는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)인, 방법.
- 제31항에 있어서, 근육 이영양증은 후쿠틴(FKRP)-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 방법.
- 제34항에 있어서, FKTN-관련 알파-디스트로글리칸병증은 후쿠야마 증후군인, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨의 최대 관찰 농도(Cmax)는 50 내지 2500 μg/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 혈청 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24)은 100 (μg·h)/mL 내지 8000 (μg·h)/mL, 또는 350 (μg·h)/mL 내지 8000 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 100 (μg·h)/mL 또는 약 100 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182 (μg·h)/mL 또는 약 182 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 200 (μg·h)/mL 또는 약 200 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 700 (μg·h)/mL 또는 약 500 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유동물인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간 소아인, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 α-DG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 질환 또는 장애를 치료하는, 방법.
- 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항정 상태 AUC(0-24) 수준을 달성하는 데 효과적인 투여량으로 리비톨을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제47항에 있어서, 투여량은 매일 최대 4회 투여되는, 방법.
- 제48항에 있어서, 투여량은 매일 최대 2회 투여되는, 방법.
- 제47항에 있어서, 투여량은 매일 3회 투여되는, 방법.
- 제49항에 있어서, 투여량은 매일 2회 투여되는, 방법.
- 제49항에 있어서, 투여량은 매일 1회 투여되는, 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 매일 적어도 0.5 그램(g/일), 적어도 1 g/일, 적어도 2 g/일, 적어도 3 g/일, 적어도 4 g/일, 적어도 5 g/일, 적어도 7.5 g/일, 적어도 10 g/일, 적어도 12.5 g/일, 적어도 15 g/일, 적어도 20 g/일, 적어도 25 g/일, 적어도 30 g/일, 적어도 35 g/일, 적어도 40 g/일, 적어도 45 g/일, 적어도 50 g/일, 적어도 55 g/일, 또는 적어도 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 최대 0.5 g/일, 최대 1 g/일, 최대 2 g/일, 최대 3 g/일, 최대 4 g/일, 최대 5 g/일, 최대 7.5 g/일, 최대 10 g/일, 최대 12.5 g/일, 또는 최대 15 g/일, 최대 20 g/일, 최대 25 g/일, 최대 30 g/일, 최대 35 g/일, 최대 40 g/일, 최대 45 g/일, 최대 50 g/일, 최대 55 g/일, 또는 최대 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은, 0.5 g/일, 1 g/일, 1.5 g/일, 2 g/일, 3 g/일, 4 g/일, 5 g/일, 6 g/일, 7.5 g/일, 10 g/일, 12 g/일, 12.5 g/일, 15 g/일, 20 g/일, 25 g/일, 30 g/일, 35 g/일, 40 g/일, 45 g/일, 50 g/일, 55 g/일, 또는, 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 0.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 1.5 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 3 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 6 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 10 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 12 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 15 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 20 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 25 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 30 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 35 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 40 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 45 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 50 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 55 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 방법은 60 g/일로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1주, 2주, 또는 4주 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개월, 2개월, 또는 4개월 동안 리비톨 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨의 투여량을 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 후쿠틴 관련 단백질(FKRP)의 결함과 연관되는, 방법.
- 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 FKRP에서 부분적 또는 완전한 기능 상실을 유발하는 후쿠틴-관련 단백질(FKRP)을 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제47항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 근육 이영양증인, 방법.
- 제77항에 있어서, 근육 이영양증은 FKRP-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 방법.
- 제78항에 있어서, 질환 또는 장애는 지대근 이영양증 2i형(LGMD2i)인, 방법.
- 제77항에 있어서, 근육 이영양증은 후쿠틴(FKRP)-관련 알파-디스트로글리칸병증인, 방법.
- 제80항에 있어서, FKTN-관련 알파-디스트로글리칸병증은 후쿠야마 증후군인, 방법.
- 제47항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨의 최대 관찰 농도(Cmax)는 50 내지 2500 μg/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 혈청 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24)은 350 (μg·h)/mL 내지 8000 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 100 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 200 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 700 (μg·h)/mL인, 방법.
- 제47항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유동물인, 방법.
- 제47항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간 소아인, 방법.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 α-DG의 기능적 글리코실화를 회복 및/또는 향상시키는, 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 질환 또는 장애를 치료하는, 방법.
- 리비톨 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제93항에 있어서, 약학적 조성물은 고형분, 선택적으로 정제 또는 캡슐인, 약학적 조성물.
- 제93항에 있어서, 약학적 조성물은 용액인, 약학적 조성물.
- 제95항에 있어서, 담체는 물인, 약학적 조성물.
- 제96항에 있어서, 담체는 실질적으로 순수한 물인, 약학적 조성물.
- 제97항에 있어서, 담체는 식염수인, 약학적 조성물.
- 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 0.2 g/mL 내지 10 g/mL의 리비톨을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제93항 내지 제99항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 및 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
- 0.5 g 내지 60 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 0.5 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 1.5 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 3 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 6 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 9 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 12 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항에 있어서, 단위 투여량은 15 g의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제101항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 리비톨은 물에 용해되는, 단위 투여량.
- 100 (μgh)/mL 내지 8000 (μgh)/mL의 리비톨에 대한 항정 상태 AUC(0-24) 수준을 달성하는 데 효과적인 양의 리비톨을 포함하는, 단위 투여량.
- 제110항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 100 (μg·h)/mL 또는 약 100 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 단위 투여량.
- 제110항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 182 (μg·h)/mL 또는 약 182 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 단위 투여량.
- 제110항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 200 (μg·h)/mL 또는 약 200 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 단위 투여량.
- 제110항에 있어서, 리비톨에 대한 AUC0-24는 적어도 약 700 (μg·h)/mL 또는 약 500 (μg·h)/mL 내지 약 700 (μg·h)/mL인, 단위 투여량.
- 제101항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량은 고형분, 선택적으로 정제 또는 캡슐로서 제형화되는, 단위 투여량.
- 제101항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량은 액체로서 제형화되고, 선택적으로 리비톨은 물에 용해되는, 단위 투여량.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량은 경구 투여용으로 제형화되는, 단위 투여량.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 치료 방법에 사용하기 위한, 제93항 내지 제99항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 또는 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항의 단위 투여량.
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