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L'invention a trait à la préparation d'a-thiamiddes de la formule @
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dans laquelle R représente un groupement alcényle ou alcynyle et R' un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle ou alcényleo
Le procédé pour la préparation des a-thioamides de la formule ci-dessus est caractérisé par le fait qu'un acide acétique substitué de la formule générale
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est soit traité avec du sulfure d'hydrogène, après quoi on fait réagir l'acide a-thio-a, a-dialcoyl-acétique obtenu avec un halogénure de la formule R-halogène, dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, on transforme l'acide a-alcényl-thio-resp. a-alcynylthio-a,
a-dialcoylacétique en l'halogénure d'acide correspondant et on fait réagir ce dernier avec une amine de la formule H2NR' dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus, soit transformé en l'halogénure d'acide, après quoi on fait réagir ce dernier avec une amine de la formule H2NR' dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus, et on fait réagir l'amide d'acide obtenu avec un composé de la formule HS-R, dans laquelle R a la même signification que ci--dessus.
Les groupements alcoyles, alcényles ou alcynyles des formules générales ci-dessus sont de préférence des groupements inférieurs, de préférence, en tant que groupements alcoyles, les groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle ; en tant que groupements alcényles, les groupements allyle, crotyle, pentényle ;
et en tant que groupements a,lcynyles, les groupements propargyle, butynyleo Des a-thioamides particulièrement précieux sont ceux de la première formule générale ci-dessus, dans laquelle alcoyle représente les groupements méthyle ou éthyle, R' un atome d'hydrogène et R les groupements allyle ou propargyleo
Une mise en oeuvre préférée du procédé pour la préparation d'athioamides est caractérisée par le fait que l'on fait réagir un acide a-thio-a, a-dialcoyl-acétique substitué avec un halogénure d'alcényle ou d'alcynyle, de préférence avec du bromure d'alcényle ou d'alcynyle, tel que le bromure d'allyle, de crotyle ou de propargyleo La réaction se fait avantageusement dans un solvant, tel que l'éthanol, en présence d'un agent d'acidification,
tel qu'un alcoolate de sodium, de préférence en remuant pendant plusieurs heures à la température ambiante.
L'acide a'-alcébylthio- respe a-alcynylthio-a, a-dialcoyl-acétique est transformé en le chlorure d'acide selon des méthodes connues, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle.
En faisant réagir le chlorure d'acide avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire, on obtient l'amide correspondant. Cette réaction se fait avantageusement dans un solvant inerte, tel que l'éthero
Selon un autre procédé, on prépare un a-halogene-a a-dialcoylacétamide, dont l'atome d'azote peut porter un groupement alcoyl ou alcényle, que l'on fait réagir de manière connue avec un alcényl- respo alcynyl-
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thioo
Les composés obtenus suivant le procédé de l'invention possèdent une activité sédative et anti-spasmodique. Ils peuvent être utilisés comme agents transquilisantso Les substances active peuvent être administrées peroralemento En les mélangeant avec les ingrédients et/ou excipients usuels, on peut obtenir des tablettes, des sirops;, des toniques, etc.
Exemple 1
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Une solution de 97e5 g diacide ##mercapto-#, a-diéthylacétique dans 1000 cc d'éthanol est versée dans une .solution refroidie de 30,1 g de sodium dans 900 cc d'éthanole 84 g de bromure d'allyle y sont ajoutés graduellement et le mélange est remué pendant 16 heures à la température ambiante.
La solution est filtrée, concentrée à siccité et le résidu est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'éther, l'extrait éthérifié est séché au moyen de sulfate de sodium et
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distillé dans le vide; on obtient ainsi l'acide tma.llylthio a-diéthylacétique sous la forme d'une huile incolore passant à 11$12 %'3 mmo 102 g de l'acide obtenu sont chauffés pendant 3 heures au reflux avec 150 cc de chlorure de thionyleo On obtient ainsi le chlorure d'#-allylthiocxéthy3.acéthyl Point d'ébullition 121-125 /16 mmo
97 g du chlorure d'acide sont dissous dans 500 ce d'éther et la solution est versée graduellement dans une solution refroidie de 32 g d' ammoniac dans 500 cc d'éther.
Après avoir laissé au repos pendant 5 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium. Après élimination du solvant on obtient un résidu liquide, qui se solidifie lentement au froid.
Après recristallisation dans du pentène, on obtient des cristaux blancs
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cl'a-allylthio-a . a-diéthyl-acétamide fondant à 39-41 0 5 g de chlorure d allylthior a-diétliyi-acétyle sont versés dans 50 cc d'une solution concentrée d'ammoniaque et le tout est remué pendant 6 heures, sous refroidissement, tandis qu'un courant d'ammoniac est passé à travers le mélange. Après avoir laissé au repos jusqu'au lendemain dans la glacière, on extrait le mélange avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré au moyen de sulfate de sodium et on élimine le solvanto L'huile obtenue peut être cristallisée par amorçage.
Après recristal-
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lisation dans du pentène, on obtient l'a-allylthio-a, s-diéthyl-acétamide point de fusion 39-40' Exemple 2
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Une solution de 16 g de chlorure cl'a-allylthio- ,, a-diéthyl-acétyle dans 100 ce d'éther est versée graduellement dans .une solution refroidie de 10 g de méthylamine dans 100 cc d'éther. Après avoir laissé au repos pendant 5 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant, on recristallise le résidu dans du pentène ; leN-mé-
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thyl-aaallylthio-a, Exd..éthylacétamide ainsi obtenu fond à 46-48zo Exemple 3 Une solution de 15 g de chlorure d'a-allylthio-a.
(X-dr-ébhyl-a.eétvie dans 100 ce d'éther est versée graduellement dans une solution de 8,5 g d' allylamine dans 100 cc d'éther. On laisse reposer le tout jusqu'au lende- main à la température ambiante puis on ajoute de l'eau.; on sépare la --ou- che organique, on la sèche au moyen de sulfate de sodium et on élimine le solvant. Après avoir fractionné le résidu dans le vide, on obtient le
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N-allyl-a-allylthio-a, a-diéthyl-acétamide; point d'ébullition 132m134. 15 mm Ce composé se solidifie dans la glacière, mais il est liquide à la
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température ambiante.
Exemple 4
35 g d'acide a-thio-a, a-diéthyl-acétique sont versés dans une solution refroidie de 10,8 g de sodium dans 350 cc d'éthanol. Après avoir additionné 32,6 g de bromure de crotyle, on remue le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Là-dessus, on chauffe pendant 1 heure au reflux, puis on élimine le solvant dans le vide et on dissout le résidu dans de l'eau. La solution aqueuse est acidifiée, puis extraite avec de l'éther,, L'extrait éthéré est séché au moyen de sulfate de sodium et concentré à siccité dans le video Après distillation fractionnée dans le vide, on obtient l'acide a-crotylthio-a, a-diéthyl-acétique passant à 126-130 / 0,3 mm.
28 g de l'acide a-crotylthio-a, a-diéthyl-acétique sont chauffés pendant 2 heures avec 40 cc de chlorure de thionyle. Par distillation fractionnée dans le vide, on obtient le chlorure d'a-crotylthio-a, a-diéthyl- acétyle.
Point d'ébullition 127-130 /15 mm
Une solution de 14,5 g de chlorure d'a-crotylthio-a, a-diéthyl- acétyle dans 100 cc d'éther est versée graduellement dans une solution refroidie de 5 g d'ammoniac dans 100 cc d'éthero Après avoir laissé au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant. Le résidu est recristallisé dans de l'éther de pétrole. L'a-crotylthio-a, a-diéthyl-acétamide ainsi obtenu fond à 66-68 .
Exemple5
Une solution de 14,5 g de chlorure d'a-crothyltio-a, a-diéthyl- acétyle dans 100 cc d'éther est ajoutée graduellement à une solution refroidie de 8 g de méthylamine dans 100 cc d'éther. Après avoir laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique, on sèche cette dernière au moyen de sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvanto Le résidu est fractionné dans le vide; on obtient ainsi le N-méthyl-a-crotylthio-a a-diéthyl-acétamide passant à 129-132 /1 mmo Ce produit cristallise après avoir été au repos pendant 3 semaines dans la glacière.
Exemple 6
148 g d'acide a-thio-a, a-diéthyl-acétique sont ajoutés à une solution froide de 46 g de sodium dans 1500 cc d'éthanol. On y ajoute graduellement une solution de 125 g de bromure de propargyle dans 150 cc d'éthanol et on remue le mélange pendant 18 heures à la température ambianteo L'éthanol est éliminé dans le vide et le résidu dissous dans de l'eau. La solution aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'éther.
L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sicci- téo Le résidu est distillé dans le vide et l'acide a'-propargylthio-a, a-diéthyl-acétique obtenu passe à 124-130/0,3 mm.
136 g d'acide a-propargylthio-g, a-diéthyl-acétique sont chauffés au reflux pendant 4 heures avec 200 cc de chlorure de thionyle. Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle on fractionne dans le vide.
On obtient ainsi le chlorure d'a-propargylthio-a, a-diéthyl-acétyle passant à 98-101 /13 mm.
Une solution de 136 g de chlorure d'a-propargylthio-a, a-diéthyl- acétyle dans 800 ce d'éther est versée dans une solution refroidie de 48 g d'ammoniac dans 1000 ce d'éther. Après avoir laissé au repos pendant
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6 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique, on sèche cette dernière au moyen de sulfate de sodium et on filtre. La solution éthérée est concentrée à siccité et le résidu recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'a-propargylthio-a, a-diéthyl-acatamide fondant à 80-81 .
Exemple 7
Une solution de 10 g de chlorure d'a-propargylthio-a, a-diéthyl- acétyle dans 100 cc d'éther est ajoutée graduellement à une solution refroidie de 6 g de méthylamine dans 100 cc d'éther. Après avoir laissé au repos pendant 6 heures, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium Après élimination du solvant, on obtient un résidu solide que l'on recristallise dans de la ligroïde (limites d'ébullition 60-90 ) On obtient ainsi des cristaux blancs de N-méthyl-a-proparhylthio-a, a-diéthyl-acétamide fondant à 69-71 .
Exemple 8
136 g d'acide a-thio-isobutyrique sont ajoutés à une solution refroidie de 52,2 g de sodium dans 1500 cc d'éthanolo Ensuite, on ajoute graduellement une solution de 143,5 g de bromure d'allyle dans 100 ce d'éthanol et on remue le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, sous azoteo Le solvant est éliminé dans le vide, le résidu est dissous dans de l'eau, la solution aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'éther. L'extrait éthéré est séché au moyen de sulfate de sodium, le solvant est éliminé et le résidu fractionné dans le video On obtient ainsi l'acide a-allylthio-isobutyrique passant à 1241-145 /18 mmo A 156 g de cet acide, on ajoute 250 cc de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 2 1/2 heures.
Par distillation fractionnée dans le vide,on obtient le chlorure d'a-allylthio-isobutyryle passant à 91-94/15 mm
Une solution de 149 g de ce chlorure d'acide dans 800 cc d'éther est versée lentement dans une solution refroidie de 53 g d'ammoniac dans 1000 cc. d'éthero Après avoir laissé au repos jusqu'au lendemain, on élimine l'éther et on recristallise l'a-allylthio-isobutyramide dans de la ligrone (limites d'ébullition 60-90 ). Point de fusion 75-76 o Exemple 9
Une solution de 14,5 g de chlorure d'a-allylthio-isobutyryle dans 100 cc d'éther est versée graduellement dans une solution refroidie de 10 g de méthylamine dans 100 cc d'éther. Après avoir laissé au repos pendant 6 heures, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium.
Après élimination du solvant, on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi le N-méthyl-a-allylthio-isobutyramide fondant à 59-60 o Exemple 10
60 g d'acide a-thio-isobutyrique sont versés dans une solution refroidie de 23 g de sodium dans 1000 ce d'éthanol. Cette solution est additionnée de 70 g de bromure de crotyle et le mélange remué pendant 16 heures sous azote.
Après élimination du solvant dans le vide, on reprend le résidu dans de l'eau, la solution aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'éthero L'extrait éthéré est séché au moyen de sulfate de sodium et l'éther éliminée Le résidu est fractionné dans le vide ; obtient ainsi l'acide a-crotylthio-isobutyrique passant à 105-108 /0,2 mmo
Le chlorure d'acide est obtenu lorsqu'on chauffe cet acide au reflux pendant 2 1/2 heures avec 100 cc de chlorure de thionyleo Par dis-
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tillation fractionnée dans le vide, on obtient le chlorure d'a-crotylthio- isobutyryle passant à 99-102 /15 m
Une solution de 36 g de ce chlorure d'acide dans 200 ce d'éther est versée graduellement dans une solution refroidie de 13 g d'ammoniac dans 200 ce d'éther.
Après avoir laissé au repos pendant 5 heures, on ajoute de l'eauy on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium. Après élimination du solvant, on obtient un résidu solide, que l'on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'a-crotylthio-isobutyramide fondant à 91-93 0 Exemple 11
Une solution de 36 g de chlorure d'a-crotylthio-isobutyryle dans 150 ce d'éther est versée dans une solution refroidie de 23 g de méthyl- amine dans 500 ce d'éther. Après avoir laissé au repos pendant 5 heures, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium.
Le résidu liquide obtenu après élimination du sol- vant est distillé dans le vide ; leN-méthyl-a-croth lthio-isobutyramide ainsi obtenu passe à 102-105 /0,5 mm et se solidifie dans la glacière.
Après recristallisation dans du pentène, le point de fusion est de 42-43 0 Exemple 12
120 g d'acide a-thio-isobutyrique sont versés dans une solution refroidie de 46 g de sodium dans 1500 ce d'éthanol On ajoute graduelle- ment une solution de 125 g de bromure de propargyle dans 150 ce d'éthanol et on remue le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, sous azoteo L'éthanol est éliminé dans le vide, le résidu est repris dans de l'eau et la solution aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'éther.
L'extrait éthéré est séché au moyen de sulfate de sodium et le solvant est éliminé. Par distillation fractionnée dans le vide, on obtient l'acide a-propargylthio-isobutyrique, qui passe à 98-103 /0,2 mm et se solidifie au froid. Après recristallisation dans du pentène, l'acide fond à 37-38 0 138 g de l'acide obtenu sont chauffés au reflux pendant 4 heures avec 200 ce de chlorure de thionyleo Par distillation fractionnée dans le vide, on obtient le chlorure d'a-propargylthio-isobutyryle passant à 98-101 /13 mmo
Une solution de 115 g de ce chlorure d'acide dans 600 cc d'éther est versée lentement dans une solution refroidie de 44 g d'ammoniac dans 1000 ce d'éther.
Après avoir laissé au repos jusqu'au lendemain à la tempé- rature ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche au moyen de sulfate de sodium, Après avoir éliminé le solvant, on obtient l'a-propargylthio-isobutyramide fondant à 75-76 (après recristal- lisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole).
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