BE531260A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte aux composés de purine et plus spécialement à des 6-mercaptopurines ayant une activité exceptionnelle comme substances inhibitrices des micro-organismes et des néoplasmes. 



   Les composés de la présente invention sont des menbres de la classe représentée par la formule générale (I) 
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 où X est choisi dans la classe formée par l'hydrogène et les groupes amino alkylamino et   dialkylamino   et alkyles inférieures; Y est choisi dans la classe formée par les groupes mercapto,   alkylmercapto,   sélényle et telluryle et Z est choisi dans la classe formée par les groupes carbonyle, acétylène (   =C-C= ),   méthylidyne ( -CH= ), éthylidyne ( -C= ), mercaptométhylidyne et par l'azote. CH3 
Il est clair pour le spécialiste en chimie organique que ces composés peuvent être écrits sous un certain nombre de formes tautomères. 



  C'est ainsi que pour ae mêmes valeurs de Z l'anneau de droite peut être écrit : 
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Sauf lorsqu'ils sont fixés par formation de dérivés fonctionnels qui ne peuvent être obtenus qu'à partir d'un même tautomère, les composés de cette série ne sont généralement pas isolables sous la forme de desmotropes individuels, et aux fins de la présente invention les formes tautomères sont considérées comme étant identiques. 



   Suivant une des caractéristiques de la présente invention., dans un procédé de préparation ae composés de la formule (I) on fait réagir un composé intermédiaire de la formule (II) où W est un groupe hydroxy ou chloro avec un agent de thiation comme le pentasulfure de phosphore ou le soufre ou un sulfures séléniure ou tellurure hydrogéné de métal alcalin. 

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   L'invention comprend également de nouveaux composés de la formule (I). 



   Nombre des composés mercapto peuvent être facilement oxydés en disulfures. Les deux formes du composé sont souvent équivalentes et peuvent être facilement converties mutuellement. 



   Dans certains cas, on peut introduire des éléments isotopes, et bien que les produits soient identiques du point de vue chimique à ceux qu'on obtient avec les isotopes ordinaires, des avantages   radiothérapeu-   tiques peuvent être obtenus avec des éléments radioactifs. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.   exemple 1. -    
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 2-Amino-6-mercaDto-8-azaDurine 
On chauffe à reflux pendant 2 1/2 heures un mélange de 20 g de 8-azaguanine, 100 g de pentasulfure de phosphore en poudre et 250 cm3 de pyridine anhydre. La pyridine est chassée par distillation dans le vide et le résidu est bouilli avec   400   cm3 d'eau pendant 10 minutes. Le pH est réglé à 4 avec de l'acide chlorhydrique et on refroidit le Produit. 



  Le précipité brun foncé est séparé par filtration et traité par 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le résidu insoluble est séparé par filtration et la solution ammoniacale est bouillie pour chasser l'excès   d'ammoniac,   puis amené au pH 3 par de l'acide   chlorhyàri-   que. Par refroidissement, on obtient un précipité brun,   (17,9   g) formé d'un mélange de 2-amino-6-mercapto-8-azapurine et de son produit d'oxydation, le disulfure de bis-(2-amino-8-azapurinyl-6-). Ces deux produits peuvent être mutuellement convertis. Le dérivé 6-mercapto est séparé du mélange par une seconde extraction à l'hydroxyde d'ammonium dilué (25 cm3 d'hydroxyde d'ammpnium concentré et 500 cm3   à'eau),   filtration et acidification par de l'acide acétique glacial (2,5 g).

   Le disulfure est insoluble dans l'hydroxyde d'ammonium mais est purifié en le dissolvant dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N chaud et en le précipitant par de l'hydroxyde d'ammonium au pH 7 (6,5 g). Le dérivé 6-mercapto et le bis-6-disulfure ont tous deux un maximum d'absorption dans l'ultraviolet   de 310-   320 mu au pH 11. 



  Exemple 2.- 
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 àciae 2-amino-L-mercaDto-7-hYàrozvDteriàîne-6-carboxvlique A. 2,,4-diamino--mercapto]2Mimidine 
On chauffe un mélange de 10 g de 2,4   diamino-6-chloro-pyrimidine   et de 200 cm3   à'hyarosulfure   de potassium 1 N dans un récipient clos à 150 C pendant 20 heures. Le mélange de réaction est acidifié par de l'aciae acétique et évaporé au bain de vapeur jusqu'à ce qu'il reste un magma épais. On refroidit ce magama, on le filtre, on le lave à l'eau froide et on le sèche à   110 C     {rendement, 8   g). Après recristallisation de 50 
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 parties d'eau chaudes la 2 4-àiamino-6-mercaptopyrimiciine fond à 282 C (àéc.). 



  B. 2.,a5-triamino-6-mercaptopyrimidine On refroidit à 0 C une solution de 9,15 g de 29h.-àiamino-6-mercaptopyrimi- 

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 dine   aans   800 cm3 d'eau et 40   cm3   d'hydroxyde de sodium 2 N. On ajoute à cette solution une solution de chlorure p-chlorobenzène-diazonium (préparé à partir de 8,4 g de   p-chloro-aniline,   33 cm3 d'acide chlorhyarique concentré 110 cm3 d'eau et 4,9 g de nitrite de sodium) et une solution de 17 g de bicarbonate de sodium dans 100 cm3 d'eau. Après 24 heures à 
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 00-100C, le précipité orange de 2,4-diamino-6-mercapto-5-p-chlorobenzène- azopyrimidine est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à   100 C   (15 g). 



   On fait bouillir ce composé azo brut (15 g) avec 800 cm3 de méthanol en solution aqueuse à 50% à laquelle on ajoute 20 g de poudre de zinc et 28 cm3 a'acide chlorhydrique concentré. Après ébullition pendant 20 à 30 minutes on filtre le mélange et on refroidit le filtrat (pH envi- 
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 ron 5). La 2,t,,,5-triamino-6 mercaptopyrimiàine (4 g) précipite. Son maximum a'absorption se situe à 310 /qu au pH 1 et à 320 mn au pH 11. 



  C. Acide 2-amino- -merca to- -h dro - téri ine- -carbo ue On ajoute à une solution de 1,5 g de 2,4,5-triamîno-6-mercapto- pyrimidine dans 300 cm3 d'eau 10 cm3 d'ester oxomalonique et on règle le pH à 5. Onchauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on le laisse jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On receuille le précipité brun formé et on le purifie en le dissolvant dans un alcali et en le précipitant par l'acide acétique..Le rendement en acide   2-amino-4-mercapto-   
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 7-hydroxy-6-ptéridine-carboxylique est 0,5 g. 



  Exemple 3,- 6-merc apto-8-azapurine 
On met en suspension 7,5 g de 4-amino-6-chloro-5-nitro-pyrimidine dans 200 cm3   d'hydrosulfure   de potassium 1 n et on chauffe le bain de vapeur pendant 2 heures en faisant passer de l'hydrogène sulfuré dans le mélange. On laisse refroidir le mélange et on l'acidifie par de l'acide sulfurique 10   N.   Le précipité est séparé par filtration et recristallisé de 300 cm3 d'eau chaude. 
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  La 4,5-àiamim-6-mercaptopyrimidine présente des maxima d'absorption dans l' ultraviolet à 240 et 305mu au pH 1 et  à 240   et 310   jiu au   pH 11. 



   On ajoute à une solution de 2,1 g de   4,5-diamino-6-mercapto-py-   rimidine dans 30 cm3 d'eau et 8 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N, 1,1 g de nitrite de sodium, puis goutte à goutte 3 cm3 d'acide acétique glacial. 



  On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant 1 heure puis à 4 C jusqu'au lendemain. Le précipité (1,7 g) est un mélange de 6-mercapto-8-azapurine et de disulfure de bis(8-azapurine-6-) mutuellement convertissables. On sépare ces composés par de l'alcali dilué dans lequel le disulfure est insoluble. Les deux composés présentent des maxima d'absorption à 315-325 mu au pH 11. 



   On ajoute à une suspension de 1 g de disulfure de 6,6-bis(8azapurinyl) dans 100 cm3 d'isopropanol chaud 3 g de sodium en petits morceaux jusqu'à ce que toute la matière solide initiale soit passée en solution. Peu après, le sel de sodium de 6-mercapto-8-azapurine se sépare par précipitation. On le refroidit, on le filtre, on le dissout dans 100 cm3 d'eau et on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique. La 6- 
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 mercapto-8-zapurine précipite lentement par repos à 4BC. Après filtra- tion, lavage et séchage dans un dessiccateur sous vide, le composé (870 mg) présente un spectre d'absorption caractéristique dans l'ultraviolet : 
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 au pH 1, max. > = 327-330 jyu, ant pH 11 max. =322 mu. 



  Exemple G.. /- 6-mercaDto-8-azaDurine On chauffe à reflux pendant 4 heures 5 g de 6-hydroxy-8-azapu- 

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 rine, 15 g de pentasulfure ae phosphore en poudre et 200 cm3 de pyridine. 



  On élimine la pyridine aans le viae et on traite le résidu par aes portions de 150 cm3 d'eau bouillante. La partie soluble dans l'eau est neutralisée au pH 4, et le précipitée formé d'un mélange de   6-mercapto-8-   azapurine et ue son aisulfure est recueilli par filtration. 



  Exemple 5,- 
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 6 o8-dimercaptODurine On chauffe à 200 C penaant 6 5 heures un mélange cive 6 8 g de 6-hyuroxy-8-mercaptopurine  8 g de foie ae soufre (sulfures mixtes ae potassium) 35 g de pentasulfure ue phosphore aans 200 cm3 ae tétraline. On refroidit et on filtre le mélange. On fait bouillir le résidu inso- 
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 luble avec 300 cm3 a'eau9 on rend le mélange ammoniacal par ae l'hydro- xyde d'ammonium et on filtre. Le filtrat est acidifié à l'acide acétique, refroidi et on recueille un précipité jaune clair   (4,95   g). Après recris- 
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 tallisation d'eau51 on obtient 2e35 g de 69$-àimercaptopurine pure. 



  Exemple 6.- 2-amino-6 $-âimerca. to,urine 
On chauffe à   20C G   en agitant penaant 3,5 heures un mélange de 29,5 g ae   2-amino-6-hydroxy-8-méthylmercaptopurine   et 90 g de pentasulfure de phosphore dans 250 cm3 de tétraline. On refroidit le mélange9 on filtre et on le lave au benzène. Le résidu insoluble est bouilli avec 800 cm3 d'eau et filtré à chaud. Le résidu est traité par 250 cm3 d'hyaroxyae d'ammonium concentré et 300 cm3 a'eau et filtré. Le filtrat ammoniacal est amené au pH 6 par de l'acide   chlorhyarique   concentré. 



  Après refroidissement..on recueille le précipité jaune clair qui s'est 
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 formé. On purifie la 2-a.ino-69$-aimercaptopurine en la dissolvant dans 500 cm3 d'hydroxyde d'ammonium dilué et en la précipitant par l'acide chlorhydrique. Le rendement est 9 g. 



  Exemple 7.- 
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 6-merc aptp-8-h7droxvDurine On chauffe à 170-175 C penaant 25 minutes un mélange ae 4,2 g de 4.95-ciiamino-6-mercaptopyrimiàine et ae 4 g d'urée. Le mélange fond et se resolidifie. Après refroidissement, le mélange ae réaction est dissous dans 50 cm3 d'hydroxyde de sodium   dilué.filtré   et acidifié par de l'acide acétique. Le précipité jaune clair de   6-mercapto-8-hyàroxypuri-   ne hémihydratée (493 g) est recueilli.;, lavé à l'eau et séché à 100 C. 



  Exemple 8.- 
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 a6-dimercaPto-8-hYdroxypurine 

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 On chauffe à 100 C dans une bombe pendant 6 heures une solution 
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 de 5 g de 2 68-trichloropurine dans 200 cm3 d'hydrosulfure de potassium 1 N. On acidifie le mélange de réaction par l'acide chlorhydrique et on sépare par filtration le précipité   j'aune   clair obtenu (4,6 g). La 2,6dimercapto-8-hydroxypurine est purifiée et'abord en la dissolvant dans de l'hydroxyde de baryum saturé et en la reprécipitant par de l'acide chlorhydrique puis en la dissolvant dans de l'hydroxyde de sodium dilué et en la précipitant par de l'acide chlorhydrique. 
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 xemple 9.- 6-mercaoto-8-méthYlDurine On prépare d'abord la 6-hydroxy-8-méthylpurine.

   On dissout z25 g de .-amino-5-acétamido-6-hyàroxYpyrimiàine dans 24,9 c3 d'hydro- xyde   de   sodium 2,2 N et on soumet la solution à une   dessiccation   sous pression réduite. Le résidu est chauffé pendant 3 heures à 280 C pour obtenir la fermeture du noyau, Après chauffage, le résidu solide est dissous dans 150 cm3   d'eau,   filtré et acidifié à l'acide acétique. Le précipité de   6-hydroxy-8-méthylpurine   est séparé par filtration après 24 heures à 4 C. On le lave à l'eau et on le sèche à 120 C. Rendement : 6,5 g. 



  Le composé présente un spectre d'absorption caractéristique dans l'ultraviolet :   maximum }.   =247 mu au pH 1; maximum À =257 mu au pH 11. 



   On chauffe à 200-210 C pendant 3 heures un mélange de   4   g de   6-hydroxy-8-méthylpurine   et de 20 g de pentasulfure de phosphore dans 200   cm3   de tétraline. Après refroidissement, on sépare la partie solide par filtration, on la lave au benzène et à l'éther de pétrole et on la sèche dans l'air. On fait bouillir la partie solide avec 300 cm3 d'eau pendant 15 minutes et on filtre à chaud. On règle le filtrat au pH 5 par de l'hydroxyde d'ammonium puis on le concentre à un volume de 100 cm3 sous pression réduite.

   Après refroidissement., on sépare par filtrationle précipité orange de 6-mercapto-8-méthylpurine (2 g) on le lave à 1' eau et on le sèche à   110 C.   Ce composé présente un spectre d'absorption caractéristique dans l'ultra-violet:   maximum }..   =327 mu au pH 1; maximum =312 mu au pH 11. Exemple 10.- 
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 2-diméthylamino-6-mercaptopurine On chauffe un mélange de 15 g de 2-méthylmercapto-6-hydroxypu- rine et de 30 cm3 de diméthylamine en solution dans le méthanol à 30% à 140 C pendant   24   heures dans un tube scellé. On soumet le mélange à une dessiccation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 120 cm3 d' acide chlorhydrique 1 N bouillant et on filtre à chaud pour séparer un résidu insoluble. On règle le filtrat au pH 6 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium.

   Après refroidissement., on sépare par filtration la 2-diméthylamino-6-hydroxypurine (8,5 g), on la lave à l'eau et on la sèche à   110 C.   



   On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g de 2-diméthyl-amino-6-hydroxypurine, 25 g de pentasulfure de phosphore et 250 cm3 de pyridine   anhydre.   On élimine l'excès de pyridine par distillation sous pression réduite. On fait bouillir le résidu avec 200 cm3 d'eau pendant une demi-heure.. puis on le refroidit. Le précipité de 2-diméthylamino-6mercaptopurine brute est séparé par filtration et lavé à l'eau. On le purifie en le dissolvant dans 200 cm3 d'hydroxyde d'ammonium dilué,en filtrant et en acidifiant au pH 5 par de l'acide chlorhydrique. 



  On obtient 2,5 g de produit purifié. 



  Exemple 11.- 
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 6-s élényipurine 

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On chauffe 2 g de   6-chloropurine, 8   g de séléniure de sodium hydrogéné et 40 cm3 d'éthanol dans un tube scellé à 110 C pendant 7 heu- res. Le produit contient de la 6-éthoxypurine et de la   6-sélénylpurine   qu'on sépare par l'insolubilité relative de cette dernière dans de l'eau au pH 4, et la solubilité du dérivé 6-éthoxy dans l'alcool. La 6-sélényl- purine s'oxyde spontanément à l'état de diséléniure. Ce dernier présente   un maximum d'absorption dans l'ultra-violet à 312 mu au pH 1,2 et 340 mu au pH 10,7.   



  Exemple 12,- 
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 6-mencaotopurine radioactive 
On chauffe dans un tube scellé à 100 C pendant 7 heures 2,5 g de 6-chloropurine et une solution d'hydrosulfure de potassium radioactif (36 cm3 N contenant 30 millicuries de S35 sous la forme d'hydrosulfure). 



  Le tube est refroidi et ouvert, et son contenu est rendu alcalin en ajoutant 20 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N, filtré et acidifié au pH   4.   



  La 6-mercaptopurine radioactive (2,3 g) est receuillie sur un filtre, lavée à l'eau; à l'alcool et à l'éther et séchée à l'air. Elle titre 7.000   c/min./microgramme   au compteur. Une autre portion de matière radioactive est séparée du filtrat en ajoutant une solution alcaline de 6-mercaptopurine au filtrat et en séparant la matière solide qui se forme par aci-   dific ation.    
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  2 68 x 1 z NH2 SH '--N azote 2 NH2 SH !C-COOH acétylène If C-0H 3 H SH --N azote lu H SH ,N azote 5 H SH )CSX thiocarboxrle 6 NH2 SH dèC-SH thyocarbonyle 7 H SH j -0H carbonyle SH SH C-0H carbonyle 9 H SH C-fH3 éthylidyne 10 Nge2 SH CH méthylidyne 11 H SCH -e CH méthylidyne 12 H SH jCH radioactif 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de la formule générale <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 où X est de l'hyàrogène ou un groupe amino, alkylamino, dialkyl-amino ou alkyle inférieur; y est un groupe mercapto, sélényle ou telluryle et Z est un groupe carbonyle thiocarbonyle, méthylidine, éthylidyne ou 1' azotes caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule. EMI7.2 où.Il est un groupe hydroxy ou chloro avec un agent de thiation comme le pentàsulfure de phosphora ou le soufre, ou un sulfure, séléniure ou tellurure hydrogéné de métal alcalin.

   2. Composé de la formule définie dans la revendication 1, préparé comme décrit ci-dessus.

   3. Composé de la formule EMI7.3 où X est choisi dans la classe formée par l'hydrogène et les groupes amino, alkylamino, dialkylamino et alkyles inférieurs; Y est choisi dans la classe formée par les groupes mercapto, alkylmercapto, sélényle et telluryle et Z est choisi dans la classe formée par les groupes carbonyle, acétylènes méthylidyne, éthylidyne;, mercaptométhylidyne et par l'a- zote.

   4. A titre de produit nouveau, la 6-mercapto-8-azapurine.

   5. A titre de produit nouveau, la 2-amino-6-mercapto-8-azapu- rine.

   6. A titre de produit nouveau, la 6-sélénylpurine.