BE476104A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de dérivés 9,10-dihydroanthracéniques substitués par des groupes basiques" 
La présente invention a pour objet la préparation de dérivés de 9,10-dihydroanthracènes substitués par des groupes basiques, de formule générale I, dans laquelle 
R-Am représente un radical ss-diméthyl-amino-éthylique, -n-propylique ou -isopropylique. 



   On fait réagir des esters réactifs dérivant d'alcools basiques de formule générale 
HO-   R - Am   dans laquelle R-Am a la signification décrite précédemment, .avec des produits de substitution de métaux alcalins, du 9,10-dihydro- anthracène répondant à la formule générale III, dans laquelle 
A1 représente un atome de métal alcalin et   A@   un atome de métal alcalin ou d'hydrogène,      

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 dans le rapport moléculaire 1:1, et, si A2 désigne un atome de métal alcalin, on décompose ensuite le produit par l'eau, l'alcool ou des composés similaires contenant de l'hydrogène réactif. 



   Pour préparer ces composés de métaux alcalins du dihydro- anthracène, on peut utiliser la méthode de combinaison d'un métal alcalin avec l'anthracène, méthode dite de Schlenk (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 47, page 479   (1914)).   



   Mais il est plus avantageux de transformer le 9,10- dihydroanthracène en composé de métal mono ou dialcalin à l'aide d'un métal alcalin ou d'une amidealcaline ou par réaction double avec d'autres composés réactifs organiques de métal   alcalin,comme   par exemple le lithium butylique. En cas de réaction avec un ester réactif dérivant d'un alcool basique de formule générale II, par exemple, spécialement un ester hydro-halogénique ou arylsulfonique, on peut opérer en présence ou en l'absence de solvant. Vu que l'ester réactif se décompose en partie durant la réaction et s'y soustrait, il est judicieux d'en ajouter petit à petit un excès au composé alcalin du dihydroanthracène.

   Suivant un mode d'exécution spécial, on traite un mélange de 9,10-dihydroanthracène avec un ester réactif d'un alcool aminé de formule générale II, par exemple un halogénure, avec une amide   alcaline.   Il est avantageux d'effectuer cette réaction en présence d'un solvant non-réactif dans les conditions expérimentales. 



   La séparation, l'isolation et la purification des bases a lieu selon les méthodes habituelles. 



   Le brevet américain ? 2,403,483 du 9 juillet 1946 décrit des dérivés analogues de dihydroanthracène substitués par des groupes basiques comme spasmolytiques à action anti-histaminique. 



  Les composés qu'il décrit contiennent cependant un groupe   diéthyl-        aminé au lieu d'un groupe   diméthyl-aminé.   La Société demanderesse a découvert que les composés diméthylaminés ont une valeur théra- peutique très supérieure à celle des composés diéthylaminés comme 

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 le montre le tableau comparatif suivant. L'index thérapeutique est évalué' d'après le rapport entre la toxicité déterminée expérimen- talement sur des animaux (dose léthifère moyenne (D.1.50) souris intraveineuse) et l'action anti-histaminique. 
 EMI3.1 
 



  /)/ Point de Index. 



  Composé R = c9a4/ 'C6a4 Point d'ébullition fusion du théra- " #Z/ chlor- peutl" hydrate que. 



  R¯OE2-CË2¯Nl C2g5 11,2 'C25 CE3 R.. 2-ca2-N/ T.êb.O 0 140-1420 244-2460 55 RCi " CH 3 0'2 140142Q z44246 2  3 T .éb.O 4 148-149  203"205  68 1 '  3 #3 R"-#I"N 1 \ / T .éb.O ' 1 134"136  212-2140 88 3 3 To'b091 134-1360 212-2140 
La croissance de l'index thérapeutique indique qu'il est très avantageux d'utiliser les composés diméthylaminés en   thérapeu-   tique. 



   Les dérivés de 9,10-dihydroanthracène substitués par des groupes basiques, de formule générale I, peuvent être distillés dans le vide sans qu'ils se décomposent. 



   Les bases obtenues forment avec des acides organiques ou inorganiques des sels cristallisant bien. On prépare de manière usuelle des sels d'ammonium quaternaires par addition d'esters d'alcools aliphatiques ou araliphatiques réactifs, par exemple des halogénures alcoyliques, alcoyléniliques, alcoylidéniques, des sulfates dialcoyliques, des halogénures aralcoyliques ou des 

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 esters aryl-sulfoniques. On prépare par oxydation, par ex. avec du peroxyde d'hydrogène ou des per-acides, les amino-oxydes cor-   respondants.   La présente invention comprend également la préparation des sels et des amino-oxydes des nouvelles bases. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties sont toujours données en poids, les températures en degrés centi- grades. 



  Exemple 1. 



   On chauffe à   100-1100,   en agitant, 36 parties de 9,10- dihydroanthracène dans 70 parties de toluène avec 8 parties d'amide de sodium en poudre   jusqu'à   ce que le dégagement   d'ammoniac   soit terminé. On refroidit, ajoute ensuite 24 partiesde chlorure1- 
 EMI4.1 
 diméthylamino-éthylique et agite durant 8 heures à 100-'110 . Ce mélange est introduit dans de l'eau glacée, acidifié à l'acide chlorhydrique. La solution aqueuse acide est séparée et traitée à la   soudecauetique   jusqu'à réaction alcaline. L'huile basique qui a précipité est extraite avec de l'éther, la solution d'éther séchée avec du sulfate de sodium, le solvant éliminé par distilla- tion et la base brute distillée.

   On obtient une huile   incolore,de   
 EMI4.2 
 9 /.wdimé thylami.no-êthyl-9,10-d.ihydroanthraoène, bouillant à 140-L43  sous une pression de 0,2 mm Hg. Son chlorhydrate est une poudre cristalline blanche fondant à   244-246 .   



   Le même composé peut être aussi préparé comme suit 
On chauffe rapidement à 40 , 50 parties de 9,10-dihydro- anthracène en poudre, 150 parties de benzène et 35 parties de   chlorure/3   -diméthylamino-éthylique. Puis on introduit goutte à goutte, en agitant à   40-50 ,   11,6 parties d'amide de sodium pulvé- risée en suspension dans 40 parties de benzène et maintient en ébul- lition à reflux jusqu'à ce que le dégagement   d'ammoniac   ait cessé.      



  Pour isoler la base on procède comme précédemment. 
 EMI4.3 
 



  De même, on obtient le 9-/diméthyl-amino-éthyl-9i,10- dihydroanthracène en agitant ensemble 10 parties de sodium en poudre dans 10 parties de benzène et 36 parties de 9,10-dihydroanthracène 

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 dans 24 parties de chlorobenzène durant 15 heures à environ 40 , en ajoutant ensuite 24 parties de chlorure /1   -diméthylamino-éthylique.   



    @   
On porte le tout à ébullition à reflux pendant 2 heures. On refroidit dilue soigneusement avec de l'alcool puis avec de l'eau et le mélange est agité avec de l'acide/chlorydrique dilué. La base est isolée de l'extrait d'acide chlorhydrique aqueux de la manière usuelle et   purifiée,,   
Si l'on agite la base libre avec du bromure éthylique en excès à   80-900   en vase clos, on obtient un sel quaternaire cristal- lisant bien, facilement soluble dans l'eau avec réaction neutre. 



   En diluant la solution éthérée de   25,1   parties de la base obtenue dans 14,2 parties de iodure méthylique, le sel quaternaire se forme en quantité presque équivalente après avoir laissé reposer durant quelques heures. Ce sel est insoluble dans l'éther; après filtration et cristallisation dans l'eau chaude il est avantageux d'ajouter quelques gouttes d'une solution de thiosulfate et l'on obtient des cristaux incolores,, Ils donnent une solution aqueuse claire, neutre et   fondent.à   115-1200 en se décomposant. 



   On obtient un amino-oxyde soluble dans l'eau en traitant la solution acétonique de la base libre avec un axydant, par exemple de l'eau oxygénée, jusqu'à ce qu'un échantillon, une fois évaporé, donne une solution claire dans l'eau. 



   Exemple   .   



   On prépare une suspension éthérée de dihydroanthracène disodique, d'après la méthode de Schlenk (B. 47,   479   (1914)), qui consiste à agiter 15 parties d'anthracène avec 10 parties de sodium en poudre dans 800 parties d'éther absolu; on ajoute goutte à goutte, tout en remuant,une solution de 10 parties de   chlorure"diméthyl-'     amino-éthylique   dans 100 parties de benzène et chasse simultanément l'éther par distillation. Le mélange réactionnel est porté à-l'ébul- lition à reflux durant quelques heures, refroidi et additionné de quelques gouttes d'alcool tout en agitant vigoureusement; le sodium 

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 métallique en excès se décompose. On verse le mélange réactionnel dans l'eau. La soude caustique aqueuse est séparée.

   Il reste une 
 EMI6.1 
 solution benzénique dont on isole le 9/'diméthyl-amino-éthyl- 9,10-dihydroanthracène de la manière usuelle en faisant passer par la solution aqueuse d'acide   minéral.   



   Le rendement est relativement meilleur en partant, selon la méthode de Schlenk (Annalen der Chemie, vol. 463, pages 142 et   144   (1928) d'un mélange de dihydroanthracène disodique et d'an- thracène. 



  Exemple 3. 



   36 parties de 9,10-dihydroanthracène sont transformées en composé monosodique comme dans l'exemple 1. Le mélange réactionnel est additionné de 49 parties d'ester p-toluène-sulfonique   de/5-   
 EMI6.2 
 dimsthylamino-éthanol, agité ensuite au bain-marie jusqu'à réaction complète. On termine comme dans l'exemple 1 On obtient le 9-ss-dimé   thyl-amino-éthyl-9,10-dihydroanthracène   sous forme d'huile incolore bouillant à 140-142  sous 0,2 filin.   Hg.   de pression. exemple4 
On ajoute petit à petit, en agitant à   40-50 ,   25 parties 
 EMI6.3 
 de chlorure/y -diwéthy1avlino-propylique à une suspension de 38 par- ties du composé mono-lithiné du dihydroanthracène ipréparé à partir de dihydroanthracène et de lithium butylique) dans 150 parties de toluène.

   Puis on agite durant 8 heures à   100-110 .   On procède comme 
 EMI6.4 
 dans l'exemple 1 et on obtient le â /'-diméthylamino-propyl-9,10- dihydroanthracène. C'est une huile incolore, légèren,ent visqueuse bouillant à   134-136    sous 0,1 mm Hg. de pression. 



   Les bases en question se dissolvent facilement dans les acides dilués, par exemple lés acides bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique et autres acides semblables entrant en ligne de compte pour la préparation de sels destinés à un usage théra- peutique.

Claims (1)

1. RESUME.

   L'invention comprend notamment : 1 - A titre de produits industriels nouveaux et à l'ex- clusion du cas où ils devraient servir de remèdes, les dérivés de 9,10-dihydroanthracène, de ,formule générale I dans laquelle EMI7.1 R-Am représente un radical4-diméthylamino-éthylique,,,Y- diméthylamino-n-propylique ou ss-diméthylamino-iso propylique, leurs sels ou amino-oxydes et leurs diverses applications dans l'industrie.

   2 - Le procédé de préparation de nouveaux dérivés de 9,10-dihydroanthracène substitués par des groupes basiques, de formule générale I dans laquelle R-Am a la signification décrite sous 1, caractérisé par le fait que l'on transforme un produit de substitution de métal alcalin du 9,10-dihydroanthracène répondant à la formule générale III dans laquelle A1 désigne l'atome d'un métal alcalin, A2 l'atome d'un métal alcalin ou un atome d'hydrogène, avec un ester réactif d'alcool basique de formule générale HO - R - Am dans laquelle R-Am a la même signification que précédemment.

   Si A2 désigne l'atome d'un métal alcalin on décompose le produit de réaction à l'aide d'un composé contenant de l'hydrogène réactif.

   3 Un procédé suivant revendication 2 caractérisé par le fait que l'on transforme avec une molécule d'amide sodique le 9,10-dihydro-anthracène en composé monosodique et fait réagir EMI7.2 celui-ci avec un halogénure dimétYyl4aminoalcoylique de formule générale halogène- R - Am dans laquelle R-Am a la signification décrite précédemment.

   4 -Un procédé de préparation de sels de dérivés de <Desc/Clms Page number 8> 9,10-dihydro-anthracène substitués par des groupes basiques, caractérisé par le fait que l'on transforme des dérivés de 9,10 dihydroanthracène de formule définie sous 1 avec des acides organiques ou inorganiques en sels ou aussi en sels d'ammonium quaternaires en ajoutant des esters réactifs dérivant d'alcools aliphatiques ou araliphatiques.

   5 -Un procédé de préparation d'amino-oxydes de dérivés de 9,10-dihydroanthracène substitués par des groupes basiques, caractérisé par le fait que l'on transforme des dérivés de 9,10- dihydroanthracène de formule définie sous 1, en amino-oxydes à l'aide d'oxydants.