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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de brevet d' I N V E N TION Procédé pour la préparation des éthers-sels de l'acide
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2 -dioxo- -dialco 1-tétrah dro ridine-6-carboniaue, respectivement des acides libres correspondants.
D'après le procédé du brevet No.415'768 on peut trans- former les éthers-sels aminométhylène-dialcoyl-acéto-acéti- que, qu'on obtient par condensation des éthers-sels dial- coyl-acéto-acétique avec des éthers-sels de l'acide formi- que, et après avoir également laissé agir de l'ammoniac, en des dérivas de la pyridine au moyen de condensateurs al- @ calins.
On a trouvé qu'on peut obtenir des éthers-sels de
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l'acide 2,/-dioxo -3,3-dialcoyl-tétrahydropyridine-6-carbo- nique, respectivement les acides libres, en faisant réagir
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des alcalis alcoolates sur les éthers-sels (1,6)-dialcoy- @ lés du (4)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxy-5-amino-hexènique, qu'on obtient en faisant réagir des éthers-sels (1,6)-di- alcoylés du diacide 2,2-dialcoyl-3,5-dioxo-hexanique sur l'ammoniac et en saponifiant les éthers-sels obtenus.
On ne connaît pas jusqu'ici des corps obtenus par ré- action d'éthers-sels oxaliques sur les éthers-sels dial- coyl-acété-acétiques, c'est-à-dire les éthers-sels (1,6)- dialcoylés du diacide 2,2-dialcoyl-3,5-dioxo-hexanique.
Ils sont constitués par des liquides huileux incolores ne se décomposant pas dans des récipients clos, mais bouillis- sant à des températures assez élevées. Les deux groupes d'éthers-sels carboxyl ne sont pas modifiés par l'action de l'ammoniac. Il se forme dans ce cas tout d'abord des sels d'ammonium de l'éther-sel dioxo qu'on peut, au moins sous sa forme de sel, considérer comme l'éther-sel (1,6)- dialcoylé du (4)-ol-(5)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxo-hexèni- que. Ces sels d'ammonium sont transformés par léger chauf- fage et par élimination d'eau dans les (1,6)-di-éthers-sels du (4)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxo-5-amino-hexènique. Les éthers-sels de l'acide amino-hexènique sont également des liquides huileux qui bouillissent à des températures éle- vées dans des récipients clos, sans être décomposés.
Il se forme des éthers-sels de l'acide 2,4-dioxo-3,3-dialcoyl- tétrahydropyridine-6-carbonique si on fait réagir sur ceux- ci des alcoolates d'alcali. On peut représenter comme suit les réactions citées ci-dessus, dans lesquelles R = alcoyl, R' et R"=des alcoyls qui peuvent être identiques ou diffé- rents:
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Ces nouveaux éthers-sels de l'acide 2,4-dioxo-3,3- dialcoyl-tétrahydropyridine-6-carbonique sont des combinaisons fondant à basse température, distillables et facilement saponifiables par l'action des alcalis. Les acides libres correspondants cristallisent facilement et donnent des sels alcalins ayant une réaction neutre et facilement soluble dans l'eau. Ce sont des corps intermédiaires utilisables dans la fabication de médicaments.
En partant des acides libres par décarboxylation, on peut obtenir les hypnogènes de la série pyridine bien connue par le brevet .no. 415'768.
Exemple 1.
24 parties en poids de sodium pulvérisé sont réparties en agitant dans 450 parties en poids de toluol sec. On introduit environ 1/10 d'un mélange de 1$6 parties en poids d'éther-sel de l'acide diéthyl-acéto-acétique et 146 parties en poids d'éther-sel diéthyl-oxalique, c'est-à-dire 35 parties en poids, et on chauffe le tout en agitant continuellement. La réaction commence entre 50 et 60 . On interromp le chauffage et on tempère par un léger refroidissement
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afin de tenir la température toujours égale. Lorsque le gros de la réaction est passé, on laisse couler goutte à goutte le 9/10 restant du mélange, de telle fa- çon que la température reste toujours entre 50 et 55 sans apport extérieur de chaleur.
Lorsque tout le liquide a été introduit, c'est-à-dire après environ une heure, on agite pendant 30 minutes à 50 . Le sodium a complètement disparu. La solution est brune-jaunâtre et liquide.
On refroidit alors en continuant à agiter. On ajoute 100 parties en poids de glace et 340 parties en volume d'acide sulfurique 3-n. Toute la masse est devenue presque incolore après agitation pendant 11/2 heures. La couche de toluol contient l'éther-sel (1,6)-diéthylé du
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diacide 2,2-diµthyl-3,5-dioxo-hexanique.Cnlepurifie par distillation du toluol. Il bout à 14 mm à 175-176 .
On continue l'opération en diluant 286 parties en poids de l'éther-sel ainsi obtenu avec 100 parties en poids de méthanol et on ajoute, en refroidissant continuellement avec de la glace et en agitant, peu à peu 200 parties en poids d'ammoniac en solution à 15% dans l'alcool méthylique, de telle façon que la température ne dépasse pas 20 .
Le sel d'ammonium de l'éther-sel (1,6)diéthylé du diacide 2,2-diéthyl-3,5-dioxo-hexanique est débarassé de l'excès d'ammoniac et du méthanol sous pression réduite à environ 40 et le sel d'ammonium solide chauffé au bain-marie lentement sous pression réduite jusqu'à ébullition de l'eau, de telle sorte qu'après élimination de l'eau le sel d'ammonium est transformé en l'éthersel (1,6)-diéthylé du (4)-diacide-2,2-diéthyl-3-oxo-5-
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amino-hexénique. L'élimination de l'eau est complète après environ une heure. Le liquide huileux restant est distillé dans le vide. L'éther-sel (1,6)-diéthylé du (4)-diacide 2,2-diéthyl-3-oxo-5-amino-hexènique bout sous 14 mm à 181-183 .
Pour parfaire la fermeture de noyau, on chauffe 11/2 heures dans un réfrigérant à reflux 285 parties en poids de cet éther-sel avec une solution de méthylate de soude qu'on a préparéé à partir de 200 parties en poids de méthanol et 23 parties en poids de sodium. La solution re- froidie est légèrement acidifiée (congo) au moyen de 90 parties en poids d'acide chlorhydrique. On chasse alors le méthanol. La bouillie cristalline qui reste est reprise par de l'éther et la solution éthérée lavée avec de l'eau.
Après élimination de l'éther par distillation et recristallisation du résidu par de l'éther dibutylique, on obtient l'éther-sel méthylé de l'acide 2,4-dioxo-3,3-diéthyl-tétra- hydropyridine-6-carbonique par fermeture de noyau et re- éthérification, qui fond à 80-81 et qui se présente sous forme de cristaux légèrement jaunâtres.
Si l'on dissout cet éther-sel dans une quantité quadruple de lessive de soude 3 -n, il se produit bientôt une élévation de température par saponification de l'éthersel. On acidifie de nouveau après 20-30 minutes. L'acide
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2,4-dioxo-3x,3-diéthyl-tétrahydropyridine-6-carbonique pré- cipite sous forme de cristaux grossiers, qu'on redissout par de l'eau chaude. Cet acide cristallise avec de l'eau de cristallisation et fond anhydre vers 145-146 .
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Exemple 2.
A 24 parties en poids de sodium pulvérisé, réparti dans 450 parties en poids de toluol sec, on ajoute un mélange de 210 parties en poids d'éther-sel diallyl-acétoacétique et 146 parties en poids d'éther-sel diéthylé de l'acide oxalique, de la même façon que dans l'exemple 1.
La réaction commence à environ 50 et doit ëtre modérée par refroidissement. L'éther-sel (1,6) -diéthylé du diacide 2,2-diallyl-3,5-dioxo-hexanique fond sous 14 mm vers 196-197 .
L'éther-sel (1,6) -diéthylé du (4)-diacide 2,2-diallyl-3-oxo-5-amino-hexènique obtenu également selon le procédé de l'exemple 1) avec de l'ammoniac, présente un point d'ébullition de 206-207 sous pression de 14 mm.
23 parties en poids de sodium sont dissoutes dans 260 parties en poids d'éthanol absolu, la solution est additionnée de 309 parties en poids de l'éther-sel décrit et chauffé une demi-heure dans le réfrigérant. La solution refroidie est rapidement ramenée à une faible acidité (congo) avec environ 90 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré. L'éthanol est distillé dans le vide, le liquide huileux restant repris par de l'éther et cette solution lavée au moyen d'une solution de bicarbonate et par de l'eau. Le liquide huileux restant est distillé sous pression réduite après élimination de l'éther par distillation. Ltéther-sel éthylique du 2,4-dioxo-3,3-di- allyl-tétrahydropyridine-6-carbonique bout sous pression de 14 mm à 202-203 . Il est constitué par un liquide huileux jaunâtre.
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Si on dissout dans une quantité quatre fois plus grande de lessive de soude 3-n et si on acidifie la solution 30 minutes après, l'acide 2,4-dioxo-3,3-diallyl-tétrahydropyridine-6-carbonique se prend bientôt en un liquide huileux. La bouillie cristalline filtrée est redissoute dans du méthanol dilué. Cet acide fond à 148-150 .
Exemple 3.
On obtient'de la même façon à partir de l'éther-sel di-n-propyl-acéto-acétique l'éther-sel (1,6)-diéthylé du diacide 2,2-di-n-propyl-3,5-dioxo-hexanique ayant son point d'ébullition à 195-197 sous 14 mm et l'éther-sel (1,6)diéthylé du (4)-diacide 2,2-di-n-propyl-3-ôxo-5-amino-hexènique, point d'ebullition 202-2040 sous 14 mm.
On chauffe pendant 30 minutes dans le réfrigérant à reflux 313 parties en poids de cet éther-sel avec 290 parties en poids de solution éthylate de sodium, contenant 23 parties en poids de sodium. La solution brune est refroidie et acidifiée avec environ 90 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait virer la couleur jusqu'au jaune-clair. On reprend dans l'éther l'éther-sel éthylé de l'acide 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-té- trahydropyridine-6-carbonique libéré de l'alcool éthylé.
On lave la solution éthérée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et on distille, sous pression réduite, le résidu restant, après avoir chassé l'éther. Il bout sous 14 mm à 205-206 et fond à 64-650. Il se dissout très facilement dans les solvants organiques et on peut le recristalliser avec une quantité identique d'éther de pétrole à point d'ébullition élevé.
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L'acide 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-tétrahydropyri- dine-6-carbonique cristallise dans l'alcool dilué avec de l'eau de cristallisation et fond vers 110-111 .
On peut obtenir immédiatement l'acide libre sans séparation préalable de l'éther-sel si après le chauffage avec l'éthylate de sodium on additionne la solution alcoolique de l'éther-sel du sel de sodium avec une quantité identique d'eau et si après élimination de l'alcool par distillation on acidifie légèrement (congo).
Exemple. 4.
L'éther-sel 2,2-méthyl-n-propyl-acéto-acétique est transformé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 avec l'éther-sel oxalique en l'éther-sel (1,6)-diéthylé du diacide 2,2-méthyl-n-propyl-3,5-dioxo-hexanique (point d'ébullition 182-184 sous 14 mm) et par traitement par l'ammoniac on obtient l'éther-sel (1,6)-diéthylé du (4)-dia-
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cide 2,2-metTl-n-propyl-3-oxo-5-amino-hexènique comme dé- crit, dont le point d'ébullition est à 200-202 sous 14 mm.
Si on ajoute 285 parties en poids d'éther-sel (1,6)diéthylé du (4)-diacide 2,2-méthyl-n-propyl-3-oxo-5amino-hexènique à une solution alcoolique d'éthylate de sodium préparée à partir de 23 parties en poids de sodium et 260 parties en poids d'alcool absolu et si on chauffe le tout une demi-heure dans un réfrigérant à reflux, il se forme l'éther-sel éthylé de l'acide 2,4-dio- xo-3,3-méthyl-n-propyl-tétrahydropyridine-6-carbonique.
On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré pour le libérer jusqu'à réaction faiblement acide (congo) et
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on chasse l'alcool par distillation à pression réduite.
Si l'on extrait alors le résidu avec de l'éther et si on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de soude et d'eau, on peut distiller la combinaison sans qu'elle se décompose, après distillation de l'éther, dans un récipient clos (point d'ébullition 197-198 sous 14 mm). Le distillat se prend en une masse et il est redissout dans une quantité double en poids d'une fraction d'éther de pétrole qui bout à 80-1050. L'éther-sel éthylé de l'acide 2,-dioxo-3,3-méthyl-n-propyl-tétrahydropyri- dine-6-carbonique est constitué par des cristaux légèrement jaunâtres fondant à 84-85 .
Par saponification au moyen des méthodes habituelles on obtient l'acide libre 2,4-dioxo-3,3-méthyl-n-propyl- tétrahydropyridine-6-carbonique. Point de fusion 144-145 .
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DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a patent application for I N V E N TION Process for the preparation of the ethers-salts of the acid
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2 -dioxo- -dialco 1-tetrah dro ridine-6-carboniaue, respectively corresponding free acids.
According to the process of Patent No. 415,768, the aminomethylene-dialkyl-aceto-acetic ethers-salts can be converted, which are obtained by condensation of the dial-coyl-aceto-acetic ethers-salts with ethers-salts of formic acid, and after having also allowed ammonia to act, in derivatives of pyridine by means of alkaline condensers.
It has been found that ethers-salts can be obtained from
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2, / - dioxo -3,3-dialkoyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid, respectively the free acids, by reacting
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alkali alcoholates on the (1,6) -dialcylated (4) -diacid 2,2-dialkoyl-3-oxy-5-amino-hexene ethers-salts, which are obtained by reacting ethers- (1,6) -dialkylated salts of 2,2-dialkyl-3,5-dioxo-hexane diacid on ammonia and saponifying the ethers-salts obtained.
We do not know so far bodies obtained by reaction of oxalic ethers-salts with dial-coyl-acete-acetic ethers-salts, that is to say the ethers-salts (1,6) - 2,2-dialkyl-3,5-dioxo-hexane diacid dialkylated.
They consist of colorless oily liquids which do not decompose in closed containers, but boil at fairly high temperatures. The two groups of carboxyl ethers-salts are not modified by the action of ammonia. In this case, ammonium salts of the dioxo ether-salt first form, which can, at least in its salt form, be considered as the ether-salt (1,6) - dialkylated (4) -ol- (5) -diacid 2,2-dialkoyl-3-oxo-hexene. These ammonium salts are converted by slight heating and by removing water in the (1,6) -di-ethers-salts of (4) -diacid 2,2-dialkoyl-3-oxo-5-amino. -hexene. Amino-hexene ethers salts are also oily liquids which boil at high temperatures in closed containers without being decomposed.
2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid ethers-salts are formed if alkali alcoholates are reacted with them. The reactions mentioned above can be represented as follows, in which R = alkyl, R 'and R "= alkyls which may be identical or different:
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These new ethers-salts of 2,4-dioxo-3,3-dialkoyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid are combinations which melt at low temperature, can be distilled and easily saponified by the action of alkalis. The corresponding free acids crystallize easily and give alkali salts having a neutral reaction and easily soluble in water. They are intermediate bodies which can be used in the manufacture of medicaments.
Starting from the free acids by decarboxylation, one can obtain the hypnogens of the pyridine series well known by the .no patent. 415'768.
Example 1.
24 parts by weight of powdered sodium are distributed with stirring in 450 parts by weight of dry toluol. About 1/10 of a mixture of 1 $ 6 parts by weight of ether-diethyl-aceto-acetic acid salt and 146 parts by weight of ether-diethyl-oxalic salt are introduced, i.e. say 35 parts by weight, and heat the whole with continuous stirring. The reaction begins between 50 and 60. The heating is interrupted and it is tempered by a slight cooling
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in order to keep the temperature always the same. When the bulk of the reaction has passed, the remaining 9/10 of the mixture is allowed to flow dropwise, so that the temperature always remains between 50 and 55 without external heat input.
When all the liquid has been introduced, i.e. after about an hour, stirring is carried out for 30 minutes at 50. The sodium is completely gone. The solution is yellowish-brown and liquid.
It is then cooled while continuing to stir. 100 parts by weight of ice and 340 parts by volume of 3-n sulfuric acid are added. The whole mass became almost colorless after stirring for 11/2 hours. The toluol layer contains the ether-(1,6) -diethylated salt of
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2,2-diµthyl-3,5-dioxo-hexane diacid.Cnlepurifies by distillation of toluol. It boils at 14mm at 175-176.
The operation is continued by diluting 286 parts by weight of the ether-salt thus obtained with 100 parts by weight of methanol and adding, while cooling continuously with ice and stirring, little by little 200 parts by weight of ammonia dissolved at 15% in methyl alcohol, so that the temperature does not exceed 20.
The ammonium salt of 2,2-diethyl-3,5-dioxo-hexane diacid ether-(1,6) diethyl salt is freed of excess ammonia and methanol under reduced pressure to about 40 and the solid ammonium salt heated in a water bath slowly under reduced pressure until the water boils, so that after removing the water the ammonium salt is converted into the ethersalt (1, 6) -diethylated (4) -diacid-2,2-diethyl-3-oxo-5-
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amino-hexenic. The water removal is complete after about an hour. The remaining oily liquid is distilled off in a vacuum. The ether-(1,6) -diethylated (4) -diacid 2,2-diethyl-3-oxo-5-amino-hexene salt boils under 14 mm at 181-183.
To complete the core closure, 285 parts by weight of this ether-salt are heated for 11/2 hours in a reflux condenser with a solution of sodium methoxide which has been prepared from 200 parts by weight of methanol and 23 parts by weight of sodium. The cooled solution is slightly acidified (congo) with 90 parts by weight of hydrochloric acid. The methanol is then removed. The crystalline slurry which remains is taken up in ether and the ethereal solution washed with water.
After removal of the ether by distillation and recrystallization of the residue with dibutyl ether, the methylated ether-salt of 2,4-dioxo-3,3-diethyl-tetra-hydropyridine-6-carbonic acid is obtained. by ring closure and re-etherification, which melts at 80-81 and appears as slightly yellowish crystals.
If this ether-salt is dissolved in a quadruple quantity of 3 -n sodium hydroxide solution, a rise in temperature soon occurs by saponification of the ethersal salt. Acidify again after 20-30 minutes. Acid
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2,4-dioxo-3x, 3-diethyl-tetrahydropyridine-6-carbonic precipitate in the form of coarse crystals, which are redissolved in hot water. This acid crystallizes with water of crystallization and melts anhydrous around 145-146.
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Example 2.
To 24 parts by weight of powdered sodium, distributed in 450 parts by weight of dry toluol, there is added a mixture of 210 parts by weight of ether-diallyl-acetoacetic salt and 146 parts by weight of ether-diethyl salt of oxalic acid, in the same way as in Example 1.
The reaction starts at about 50 and should be moderated by cooling. The ether-(1,6) -diethylated salt of 2,2-diallyl-3,5-dioxo-hexane melts at 14 mm around 196-197.
Ether-salt (1,6) -diethylated (4) -diacid 2,2-diallyl-3-oxo-5-amino-hexene also obtained according to the process of Example 1) with ammonia, has a boiling point of 206-207 under a pressure of 14 mm.
23 parts by weight of sodium are dissolved in 260 parts by weight of absolute ethanol, the solution is added with 309 parts by weight of the ether-salt described and heated for half an hour in the condenser. The cooled solution is quickly brought to low acidity (congo) with about 90 parts by weight of concentrated hydrochloric acid. The ethanol is distilled off in vacuo, the oily liquid remaining taken up in ether and this solution washed with a bicarbonate solution and with water. The remaining oily liquid is distilled off under reduced pressure after removing the ether by distillation. 2,4-Dioxo-3,3-di-allyl-tetrahydropyridine-6-carbon dioxide ethyl ether-salt boils under 14 mm pressure at 202-203. It is made up of a yellowish oily liquid.
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If we dissolve in four times the quantity of 3-n sodium hydroxide solution and if we acidify the solution 30 minutes later, 2,4-dioxo-3,3-diallyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid is taken soon into an oily liquid. The filtered crystalline slurry is redissolved in dilute methanol. This acid melts at 148-150.
Example 3.
Is obtained in the same way from the ether-salt di-n-propyl-aceto-acetic ether-salt (1,6) -diethylated of 2,2-di-n-propyl-3, 5-dioxo-hexane having its boiling point at 195-197 under 14 mm and (4) -diacid 2,2-di-n-propyl-3-ôxo- ether-salt (1,6) diethyl 5-amino-hexene, boiling point 202-2040 at 14 mm.
313 parts by weight of this ether-salt are heated for 30 minutes in the reflux condenser with 290 parts by weight of sodium ethoxide solution, containing 23 parts by weight of sodium. The brown solution is cooled and acidified with about 90 parts by weight of concentrated hydrochloric acid, which causes the color to turn to light yellow. The ether-ethyl salt of 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid liberated from ethyl alcohol is taken up in ether.
The ethereal solution is washed with 5% sodium bicarbonate solution and the remaining residue is distilled off under reduced pressure after having removed the ether. It boils below 14mm at 205-206 and melts at 64-650. It dissolves very easily in organic solvents and can be recrystallized with an identical amount of high boiling petroleum ether.
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2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid crystallizes from alcohol diluted with water of crystallization and melts at about 110-111.
The free acid can be obtained immediately without prior separation of the ether-salt if, after heating with sodium ethoxide, the alcoholic solution of the ether-salt of the sodium salt is added with an identical amount of water and if after removing the alcohol by distillation it is slightly acidified (congo).
Example. 4.
The 2,2-methyl-n-propyl-aceto-acetic ether-salt is converted according to the method described in Example 1 with the oxalic ether-salt into the (1,6) -diethylated ether-salt. 2,2-methyl-n-propyl-3,5-dioxo-hexane diacid (boiling point 182-184 at 14 mm) and by treatment with ammonia we obtain the ether-salt (1,6) - (4) -dia- diethyl
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2,2-metTl-n-propyl-3-oxo-5-amino-hexene acid as described, boiling at 200-202 at 14mm.
If 285 parts by weight of 2,2-methyl-n-propyl-3-oxo-5amino-hexene ether-salt (1,6) diethylated (4) -diacid is added to an alcoholic solution of sodium ethoxide prepared from 23 parts by weight of sodium and 260 parts by weight of absolute alcohol and if the whole is heated for half an hour in a reflux condenser, the ether-ethyl salt of acid 2 is formed, 4-dio-xo-3,3-methyl-n-propyl-tetrahydropyridine-6-carbonic.
It is acidified with concentrated hydrochloric acid to release it until weakly acidic reaction (congo) and
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the alcohol is removed by distillation at reduced pressure.
If the residue is then extracted with ether and the ethereal solution is washed with a solution of sodium bicarbonate and water, the combination can be distilled without decomposing after distillation of the ether. , in a closed container (boiling point 197-198 at 14 mm). The distillate solidifies and is redissolved in twice the weight of a petroleum ether fraction which boils at 80-1050. 2, -Dioxo-3,3-methyl-n-propyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid ether-ethyl salt consists of slightly yellowish crystals melting at 84-85.
By saponification by means of the usual methods, the free acid 2,4-dioxo-3,3-methyl-n-propyl-tetrahydropyridine-6-carbonic acid is obtained. Melting point 144-145.