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PROPENOATES SUBSTITUES ET PROCEDES POUR LES PREPARER DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne des propénoates substitués et des procédés pour les préparer.
DESCRIPTION DE L'ART ANTERIEUR
Les propénoates substitués de formule générale @
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, constituent des blocs de construction valables dans la synthèse, par exemple, d'hétérocycles tels que les pyrazoles, les pyrimidines et les isoxazoles.
Comme le met en évidence une demande de brevet conjointe, attribuée à la présente demanderesse, déposée à la même date que celle-ci, intitulée "Procédé pour préparer des acétals de dialdéhyde malonique substitués", dont la description est incorporée ici à titre de référence, l'utilisation d'acétals de di- aldéhyde malonique de formule générale (II)
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dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, pour la préparation d'hétérocycles est avantageuse par rapport à l'utilisation d'aldéhydes libres de formule générale (III):
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dans laquelle R1 est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, avec jusqu'à 12 atomes de carbone.
Cependant, on a constaté que les composés de formule générale II étaient normalement moins réactifs que les aldéhydes libres de formule générale III. En
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fait, en utilisant les composés de formule générale II pour la préparation d'hétérocycles, on a constaté que l'addition d'eau au mélange réactionnel pouvait être avantageuse. Il est tout à fait probable que cette addition d'eau se traduise par une hydrolyse ou une hydrolyse partielle des diacétals en aldéhydes libres, qui réagissent alors pour former les hétérocycles.
L'addition d'eau aux mélanges réactionnels dans le but d'activer les composés de formule générale II est souvent indésirable, par exemple en ce qui concerne une hydrolyse potentielle du groupe ester COOR1. Il existe donc un besoin pour des composés accessibles facilement, stables à la chaleur, qui puissent être utilisés à la place des composés de formule générale II, à condition, toutefois, que ces composés soient plus réactifs, par exemple dans la synthèse d'hétéro- cycles, ainsi que pour un procédé de préparation de ces composés.
RESUME DE L'INVENTION
Un but de la présente invention est de fournir des propénoates substitués de formule générale I
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dans laquelle R1, R2, R3, et R4 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, en
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tant que nouvelle classe de blocs de construction, ainsi que des procédés pour les préparer.
DESCRIPTION DETAILLEE DES MODES DE REALISATION PREFERES
Les propénoates substitués de formule générale (@).
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dans laquelle R1, R2, R3, et R4 et sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, constituent des blocs de construction intéressants dans la synthèse, par exemple, d'hétérocycles, tels que les pyrazoles, les pyrimidines et les isoxazoles. Ils peuvent être utilisés avantageusement comme substituts pour les composés de formules générales II et III.
Bien que les composés de formule générale II soient facilement accessibles à partir d'orthoesters et d'acrylates substitués, comme décrit dans une demande de brevet conjointe, déposée à la même date que celle- ci, intitulée "Procédé pour préparer des acétals de dialdéhyde malonique substitués", ils s'avèrent généralement moins réactifs que les composés de formule générale III. Comme on va le montrer dans la suite, les composés de formule générale I associent les avantages d'une accessibilité facile, d'une faible formation de déchets salins et d'une grande stabilité à la chaleur, avec l'avantage supplémentaire d'une plus grande réactivité que les composés de formule générale II. La
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réactivité accrue résulte de la présence de l'élément structurel énol-éther dans les composés de formule générale I.
La préparation d'hétérocycles à partir des composés de formule générale I au lieu des composés de formule générale II offre l'avantage supplémentaire de conduire à la formation de plus faibles quantités d'alcools, à savoir sans formation de R5-OH.
Le dialdéhyde 2-éthoxycarbonylmalonique en particulier a trouvé un large éventail d'applications, par exemple dans la synthèse de dérivés de pyridine (JP 61 289 077), de pyrimidines (P. Schenone, L.
Sansebastiano, L. Mosti, J. Heterocycl. Chem. 1990, 27(2), 295), de pyrazoles (W. Holzer, G. Seiringer, J.
Heterocycl. Chem. 1993,30, 865), d'isoxazoles (T.
Kusumi et al., Tetrahedron Letters 22 (1981), 36, 3451), de composés phénoliques (V. Prelog, J. Wuersch, K. Koenigsbacher, Helv. Chim. Acta 1951,34, 258 ; S.H.
Bertz, G. Dabbagh, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21,306) et de produits pharmaceutiques (US 4 808 595; M. J. Genin et al., J. Med. Chem. 1998,41, 5144), ce qui est, au moins partiellement, possible en raison du fait que l'on peut obtenir ce composé par condensation de 3,3-diéthoxypropionate d'éthyle avec du formiate d'éthyle en présence d'une base (S.H. Bertz, G.
Dabbagh, P. Cotte, J. Orge Chem. 1982,47, 2216).
Cependant, outre le fait qu'elle produit l'aldéhyde libre au lieu d'un diacétal, cette approche présente plusieurs inconvénients majeurs tels que des composés de départ coûteux (3,3-diéthoxypropionate d'éthyle) ou difficiles à manier (NaH) et la formation d'eau usée.
Notamment au cours de l'utilisation des composés de formule générale I pour la préparation d'hétéro- cycles, les alcools de formule générale R1OH et/ou R2OH et/ou R3OH et/ou R4OH sont libérés. Pour obtenir des rendements espace-temps élevés et faciliter les opérations d'isolement des composés de formule générale I, il est généralement souhaitable de limiter la masse moléculaire des composés de formule générale I. Par
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conséquent, on préfère particulièrement les composés dans lesquels R1, R2, R3 et R4 sont des groupes méthyle et éthyle.
On a constaté que les composés de formule générale I pouvaient avantageusement être mis à réagir avec des réactifs tels que des hydroxylamines, des sels d'hydroxylamine, de l'hydrazine, des sels d'hydrazine, du formamide, des amidines, des sels d'amidine, des guanidines, des sels de guanidine, des aminoguanidines, des sels d'aminoguanidine, des 3-aminoacrylates d'alkyle, des 3-aminoacrylates de cycloalkyle, des 3- aminoacrylates d'aryle, des 3-aminoacrylates d'aralkyle, de la nitroguanidine, des sels de nitro- guanidine, des 0-alkylisourées et leurs sels, des 0- cycloalkylisourées et leurs sels, des 0-aralkylisourées et leurs sels, des O-arylisourées et leurs sels, des S- alkylisothiourées, des S-cycloalkylisothiourées, des S- aralkylisothiourées, des S-arylisothiourées, les sels respectifs de S-alkylisothiouronium, de S-cycloalkyl- isothiouronium,
de S-aralkylisothiouronium, de S-aryl- isothiouronium, de la thiourée et de l'urée, pour former un hétérocycle.
Les composés de formule générale I sont déjà connus. Leur production à l'échelle industrielle nécessite un procédé ou des procédés donnant des rendements élevés par rapport aux composés de départ facilement accessibles, sans formation de quantités excessives de déchets salins. On a constaté que l'on pouvait obtenir cela d'une manière simple, par élimination d'un alcool de formule générale R50H des composés de formule générale II. On a identifié plusieurs procédés viables sur le plan industriel qui permettent d'éliminer un alcool R5OH des composés de formule générale II. Le procédé le plus simple consiste à chauffer les composés de formule générale II en présence d'un catalyseur approprié, tout en éliminant l'alcool par distillation, par exemple par distillation sous vide ou par distillation azéotrope.
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On utilise des catalyseurs acides, de préférence les acides faibles de Lewis, notamment des catalyseurs hétérogènes faiblement acides de Lewis. Des exemples de ces catalyseurs sont les sels, tels que NHCl, (NH4)2SO4, NR3HC1, NR3HCl, les métaux de transition tels que Zn(acac)2, ZnS04, Fe(OAc)2, ZnCl2, Zn(OAc)2, l'acide acétique, l'oxyde d'aluminium, l'oxyde de zinc, les zéolites, les montmorillonites ou les zéolites et montmorillonites à métaux échangés.
La quantité de catalyseur nécessaire pour donner des vitesses de réaction raisonnables se révèle couvrir une large gamme et dépend dans une large mesure de la nature du catalyseur. Normalement, des concentrations de catalyseur inférieures à 0,000001% en poids/poids, par rapport aux composés de formule générale II, conduisent à des durées de réactions inacceptables car trop longues, même si l'on utilise des acides de Lewis hautement réactifs. Par ailleurs, on constate qu'il est avantageux, en particulier si le procédé selon l'invention est mené en continu avec un catalyseur hétérogène et à condition que le mélange réactionnel soit suffisamment dilué, d'utiliser des concentrations de catalyseur pouvant atteindre 5 000% en poids/poids par rapport aux composés de formule générale II.
Un avantage particulier du procédé selon l'invention est que normalement de très faibles quantités de catalyseur, par exemple 0,1 % en moles par rapport au composé de formule générale II, suffisent pour donner des vitesses de réaction acceptables au niveau industriel. Selon des modes opératoires connus dans leur principe (JP 52 097 905, JP 57 026 572), l'élimination des alcools de formule générale R50H n'est pas limitée à la distillation. En utilisant des agents de piégeage, tels que des anhydrides d'acide, on peut réaliser des conditions réactionnelles particulièrement ménagées.
Les températures qui sont requises pour obtenir des vitesses de réaction raisonnables varient fortement
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avec le type de catalyseur utilisé. Bien que l'on ait constaté que la réaction se déroulait dans la large gamme d'environ 20 C à environ 300 C, on obtient de bons rendements des composés de formule générale I dans la gamme d'environ 50 C à environ 200 C, de préférence d'environ 130 C à environ 190 C.
L'inconvénient majeur de ce procédé est la formation de sous-produits de point d'ébullition élevé.
Cette formation de sous-produits peut conduire à des pertes de produit substantielles, en particulier lorsqu'on utilise des acides de Lewis relativement forts ou des acides protiques. De plus, il existe un risque majeur de polymérisation potentiellement dangereuse des composés de formule générale I dans les conditions réactionnelles. Si la réaction est menée en continu, il peut être difficile d'obtenir une conversion complète des composés de départ de formule générale II, à savoir > 99,5%.
Comme on s'y attend, la formation de sous-produits de point d'ébullition élevé peut être réduite si l'on ajoute un solvant inerte approprié. Cependant, cette approche a tendance à diminuer le rendement espace- temps. Une meilleure alternative consiste à charger les composés de formule générale II dans un solvant inerte de point d'ébullition élevé contenant le catalyseur, tel qu'un éther de polyéthylèneglycol de masse moléculaire élevée, à des températures élevées, d'environ 60 C à environ 300 C, et à éliminer les composés de formule générale I de la zone réactionnelle par distillation, de préférence sous vide.
Techniquement, cette thermolyse peut être réalisée avantageusement à l'aide d'un évaporateur sur couches minces, d'un évaporateur direct ou d'un évaporateur à film mince.
On a découvert que l'on pouvait préparer les composés de formule générale I sans formation significative de sous-produits de point d'ébullition élevé, par thermolyse en phase gazeuse des composés de
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formule générale II, en présence, de préférence, d'un catalyseur hétérogène. Des exemples de catalyseurs appropriés sont, de préférence, les zéolites acides, les zéolites dopées par un métal, les montmorillonites, les montmorillonites à métaux échangés, telles que K 5- Fe, les silices ou les oxydes métalliques, tels que l'oxyde d'aluminium ou l'oxyde de zinc. Des catalyseurs hétérogènes fortement acides, en particulier si l'on emploie des températures relativement élevées, se révèlent catalyser la fragmentation des composés de formule générale II, outre la formation souhaitée des composés de formule générale I.
On a constaté que la thermolyse en l'absence de catalyseur était très inefficace, comme le montre, par exemple, le fait que le 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle est stable à la chaleur jusqu'à au moins 160 C. Afin d'exclure la condensation des produits de formule générale I et des composés de départ de formule générale II, on a constaté qu'il était avantageux d'utiliser un vide et/ou d'ajouter un gaz inerte tel que l'azote ou l'argon, ou un solvant organique inerte.
Les températures requises peuvent varier beaucoup avec le type de catalyseur utilisé, ainsi qu'avec le type de matière première de formule générale II. Bien que la limite inférieure de température ne soit dictée que par la nécessité que les composés de départ de formule générale II, ainsi que les produits de formule générale I, doivent demeurer gazeux, des températures aussi élevées que 400 C peuvent être appliquées pour permettre une conversion complète des composés de formule générale II. Des vitesses de réaction acceptables sont habituellement obtenues dans la gamme de températures d'environ 80 C à environ 280 C.
Cependant, pour un chimiste de compétence ordinaire dans la technique, cette variante de procédé selon l'invention peut être facilement optimisée pour donner une conversion complète des composés de départ individuels, ainsi que des vitesses de réaction
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acceptables au niveau industriel et des rendements élevés, par exemple 90% du rendement théorique, rapporté aux composés de formule générale II.
De façon surprenante, il n'est normalement pas nécessaire de préparer les composés de formule générale I à partir des composés isolés de formule générale II.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, les composés de formule générale I sont préparés directement à partir des acrylates substitués de formule générale IV
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dans laquelle R1 et R2sont tels que définis ci-dessus, et d'orthoformiates de formule générale V
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dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Dans la préparation directe des composés de formule générale I à partir des composés de formules générales IV et V, il est en principe possible d'utiliser les mêmes catalyseurs que pour la préparation connue des composés de formule générale II, telle que décrite dans une demande conjointe de la même
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date, intitulée "Procédé pour préparer des acétals de dialdéhyde malonique substitués".
Des exemples de ces catalyseurs sont SnCl4, SnCl3Ph, A1C13, BBr3, SbF5, ZnClz, FeCl3, BF3, TiCl4, des catalyseurs autrement homogènes sur un support inerte, tels que FeCl3 sur Si02, Envirocats, ou des catalyseurs hétérogènes tels que les montmorillonites acides, les zéolites, les montmorillonites à métaux échangés, les zéolites à métaux échangés. Cependant, étant donné que même en présence de tels acides de Lewis forts, des températures élevées sont nécessaires pour convertir les composés de formule générale II formés en premier en composés de formule générale I recherchés, on constate qu'il est avantageux d'utiliser des catalyseurs différents, normalement plus doux, pour l'étape d'élimination.
En fait, les catalyseurs qui favorisent l'addition de composés de formule générale V aux composés de formule générale IV se révèlent catalyser la polymérisation des composés de formule générale I, même à des températures aussi basses que 30 C dans le cas de l'éthérate de BF3. Par conséquent, il est avantageux de neutraliser les catalyseurs acides de Lewis à forte acidité avant qu'ait lieu l'élimination souhaitée des alcools R50H. Toutefois, dans un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, on utilise des catalyseurs hétérogènes pendant au moins une des étapes réactionnelles, soit pour que la neutralisation du mélange réactionnel ne soit pas du tout nécessaire, soit pour minimiser la formation de déchets salins et les coûts associés à cette élimination et mise au rebut.
De toute évidence, si l'on utilise un catalyseur hétérogène pour l'étape d'addition, on doit ajouter soit un catalyseur homogène, soit un catalyseur hétérogène, pour faciliter l'étape d'élimination.
Dans tous les cas, et comme pour la préparation des composés de formule générale II à partir des composés de formules générales IV et V, on a constaté
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qu'il était avantageux d'utiliser un nombre de moles de composés de formule générale V jusqu'à 10 fois plus élevé, de préférence de 1,2 à 3 fois plus élevé, que le nombre de moles de composés de formule générale IV.
De façon surprenante, lorsqu'on utilise des acides de Lewis homogènes relativement forts, tels que SnCl4 ou FeCl3 qui est bon marché, en tant que catalyseurs pour la réaction des composés de formules générales IV et V, lors de la neutralisation subséquente des catalyseurs avec une base, telle qu'une solution de méthylate de sodium ou Na2C03, et de l'élimination mécanique des déchets salins, aucune addition supplémentaire de catalyseur n'est nécessaire à la conversion in situ des composés de formule générale II en composés de formule générale I.
Bien qu'il ne soit même pas nécessaire d'éliminer les sels résultants de la neutralisation de l'acide de Lewis, on obtient habituellement de meilleurs rendements si l'on élimine mécaniquement au moins la majeure partie des sels avant la conversion des composés de formule générale II en composés de formule générale I. Par ailleurs, on peut amorcer une précipitation quasi quantitative des sels, par exemple en ajoutant des solvants non polaires comme le cyclohexane. Normalement, ce n'est pas souhaitable, car on a constaté que la présence d'une partie des déchets salins catalysait l'élimination de R50H des composés de formule générale I.
On a constaté que, pour que les déchets salins (restants) soient actifs sur le plan catalytique pour la conversion des composés de formule générale II formés en premier en composés de formule générale I, il était crucial de mener la neutralisation jusqu'à un degré défini. Il faut éviter une forte sur- neutralisation. La quantité de base idéale à ajouter pour obtenir les composés de formule générale I avec des rendements élevés, par exemple de plus de 90%, par rapport aux composés de départ de formule générale IV convertis, et des puretés élevées, par exemple supérieures à 99%, doit être déterminée
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individuellement pour chaque combinaison des composés de formules générales IV, V et du catalyseur utilisé.
Suivant le type de catalyseur utilisé pour la réaction première des composés de formules générales IV et V, ainsi que le type et la quantité de la base ajoutée, il peut être encore avantageux d'ajouter en plus un catalyseur, de préférence un catalyseur faiblement acide ou neutre, tel que ZnOAc, ZnS04, Fe (OAc) 2, Zn(acac)2, Mn(OAc)2, ZnO, etc., qui facilite l'élimination des alcools de formule générale R50H des composés de formule générale II. Comme on l'a mentionné plus haut, dans un mode de réalisation préféré de cette variante de procédé selon la présente invention, ce catalyseur utilisé en plus est de nature hétérogène.
Dans les conditions ci-dessus, l'élimination requiert normalement des températures plus élevées que celles requises pour la réaction des composés de formules générales IV et V, à savoir d'environ 40 C à 280 C, de préférence d'environ 80 C à environ 230 C, avec une préférence particulière pour des températures d'environ 130 C à environ 190 C. L'élimination des alcools de formule générale R5OH peut être bien sûr amorcée par chauffage des mélanges réactionnels aux températures souhaitées jusqu'à l'obtention d'une conversion complète, par introduction du mélange réactionnel dans un solvant inerte de point d'ébullition élevé, ou par thermolyse sur un WIFE.
Dans tous les cas, on a constaté qu'il était avantageux d'éliminer de la zone réactionnelle aussi rapidement que possible les alcools de formule générale R5OH ainsi que les produits de formule générale I. Par conséquent, dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, au moins l'étape d'élimination est réalisée en continu. En particulier dans les cas où les composés de formule générale I sont particulièrement sensibles vis-à-vis des conditions réactionnelles, on préfère la thermolyse au WIFE. L'application d'un vide pendant l'étape d'élimination s'est avérée généralement
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avantageuse, car elle facilite l'élimination des alcools de formule générale R5OH, ainsi que la distillation des composés de formule générale I, ce qui les élimine de la zone réactionnelle.
De façon surprenante, dans ces conditions du procédé selon la présente invention, on n'observe pratiquement aucune formation de sous-produits de point d'ébullition élevé. On peut obtenir des rendements élevés, par exemple de 90% de la valeur théorique, par rapport aux composés de départ de formule générale IV convertis. En fait, dans les limites de l'erreur expérimentale, les rapports molaires des composés de formule générale I, par rapport aux composés de départ de formule générale IV convertis, sont normalement les mêmes que les rendements en composés de formule générale II conformes à la demande de brevet conjointe, de même date, intitulée "Procédé pour préparer des acétals de dialdéhyde malonique substitués".
En raison des points d'ébullition inférieurs des composés de départ de formules générales IV et V non convertis, et respectivement des alcools de formule générale R50H, par rapport aux produits de formule générale I, l'isolement des produits de formule générale I peut être facilement réalisé par distillation fractionnée. Dans le cas de la synthèse directe des composés de formule générale I à partir des composés de départ de formules générales VI et V, on peut réutiliser les composés de départ de formules générales VI et V non convertis après les avoir récupérés.
C'est en fait un avantage particulier de la variante de procédé selon l'invention que de pouvoir, grâce au choix approprié des conditions, récupérer les composés de formule générale IV sous une forme relativement pure et de faire en sorte que la contamination éventuelle avec les composés de formule générale VI
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dans laquelle R6 = R1, R2, R3, R4 ou R5, qui ne peuvent pas réagir directement avec les composés de formule générale V, soit négligeable. Apparemment, cela est dû aux déchets salins des catalyseurs respectifs qui catalysent l'élimination des alcools R50H des composés de formule générale II, catalysant aussi l'élimination des alcools de formule générale R6OH des composés de formule générale VI.
Cependant, on a constaté que, suivant l'acidité des déchets salins des catalyseurs respectifs, ainsi que suivant les températures auxquelles tous composés non convertis éventuels de formule générale V sont exposés aux déchets salins des catalyseurs respectifs, les composés de formule générale V non convertis pouvaient se décomposer partiellement pour former des sous-produits de bas point d'ébullition au cours de leur récupération.
Par conséquent, dans une variante de procédé particulièrement préférée selon la présente invention, on évite d'exposer les composés de formule générale V aux déchets salins des catalyseurs respectifs qui provoquent la décomposition partielle des composés de formule générale V, tout en garantissant dans le même temps la présence de déchets salins des catalyseurs respectifs qui favorisent l'élimination des alcools de formule générale R6OH des composés de formule générale VI.
On peut le faire, par exemple, en utilisant un catalyseur hétérogène pour la réaction première des composés de formules générales IV et V, en récupérant ensuite les composés de départ non convertis éventuels de formule générale V, de préférence par distillation,
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et tout particulièrement par distillation fractionnée, et en exposant le mélange réactionnel restant à un catalyseur, de préférence à un catalyseur hétérogène, afin d'obtenir une conversion complète en composés de formule générale I, ce qui permet de récupérer tout composé de départ non converti éventuel de formule générale IV sans contamination par les composés de formule générale VI.
Si un catalyseur homogène est utilisé pour catalyser la réaction initiale des composés de formule générale IV et V, le mélange réactionnel peut être sur- neutralisé avec des bases comme les alcoolates de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc., ce qui permet de récupérer tout composé non converti éventuel de formule générale V, de préférence par distillation, tout particulièrement par distillation fractionnée, sans pertes dues à une décomposition catalysée par un acide.
Le mélange réactionnel restant peut ensuite être exposé à un catalyseur, de préférence à un catalyseur hétérogène, pour permettre une conversion complète en composés de formule générale I et pour permettre l'isolement de tout composé de départ non converti éventuel de formule générale IV sans contamination avec les composés de formule générale VI.
Il n'est pas nécessaire de réaliser l'élimination des alcools de formule générale R5OH des composés de formule générale II par deux étapes opératoires consécutives. Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, les alcools de formule générale R5OH sont éliminés des composés de formule générale II au cours de la distillation. En raison de la grande différence entre les points d'ébullition, la séparation entre les composés de formule générale I et les alcools libérés de formule générale R50H peut être réalisée, par exemple, par condensation fractionnée et/ou distillation fractionnée ultérieure.
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Pour mieux purifier les composés de formule générale I, on peut utiliser des modes opératoires standard, tels que cristallisation, chromatographie sur colonne, etc. Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, les produits de formule générale I sont purifiés davantage par distillation, en particulier en utilisant un évaporateur sur couches minces, un évaporateur direct ou un évaporateur à film descendant. Un avantage particulier du procédé selon la présente invention est toutefois que, du moment que la conversion complète des composés de formule générale II est garantie, il ne se forme aucune quantité importante de sous-produits ayant un point d'ébullition semblable à celui des produits de formule générale I.
Par conséquent, on peut obtenir les composés de formule générale I avec des puretés élevées, par exemple de 98%, par distillation directe du produit brut.
Bien qu'une variante de traitement du mélange réactionnel, comprenant la mise en contact du mélange avec de l'eau, de préférence une solution aqueuse d'une base comme l'hydroxyde de sodium, puis l'élimination de la phase aqueuse, se soit révélée viable, cette approche présente l'inconvénient de conduire à la formation d'eau usée contaminée.
Maintenant que l'on a décrit la présente invention, on va se référer à certains exemples, qui sont présentés seulement à titre d'illustration et qui ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention.
Exemple 1: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle
Dans un ballon à fond à 3 cols de 250 ml équipé d'un barreau d'agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une colonne de distillation Cerapack de 15 cm et d'une tête de distillation, on place 30,00 g de 3,3- diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle. On introduit, sous agitation, 200 mg de (NH4)2SO4. En
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l'espace de 4 heures, on chauffe lentement le mélange à 190 C tout en éliminant les produits de point d'ébullition inférieur grâce à l'application d'un vide (200 mbar). En améliorant le vide, on obtient 21,45 g d'un liquide légèrement jaune.
Une analyse par CPG du liquide révèle un dosage de 60,2% de surface par DIF (détection par ionisation de flamme - DIF) contre 32,0% de surface par DIF pour le composé de départ non converti, ce qui représente un rendement d'environ 65,0% de la quantité théorique par rapport au 3,3- diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle converti.
Exemple 2: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle
On suit le mode de réalisation indiqué dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise comme catalyseur 0,50 g de Zn(acac)2. La distillation, après conversion complète du 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle, donne 23,37 g de 3-méthoxy-2-diméthoxy- méthylpropénoate de méthyle (89,3 du rendement théorique). L'analyse du produit par CPG révèle un dosage de 98,1% de surface par DIF.
Exemple 3: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle (à titre de comparaison)
On suit le mode de réalisation indiqué dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise comme catalyseur 100 mg de BF3-OEt2. La distillation, après conversion complète du 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle, ne donne que 2,8 g de 3-méthoxy-2-di- méthoxyméthylpropénoate de méthyle. La mesure du résidu de distillation donne 22,1 g.
Exemple 4: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle
Dans un ballon à fond à 3 cols de 250 ml équipé d'un adaptateur de distillation muni d'un chauffe- ballon à vide et d'une ampoule à brome, on charge 10,00 g d'éther diméthylique de polyéthylèneglycol
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(MM = 1 000). On chauffe l'éther de polyéthylèneglycol à 225 C sous un vide d'environ 4 mbar. En l'espace de 60 minutes, on charge dans l'éther de polyéthylène- glycol 20,00 g de 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthyl- propionate de méthyle. On fait passer les vapeurs résultantes sur un lit fixe (16" x 2,25") composé de billes d'oxyde de zinc (3 mm) chauffé à 240 C. Deux fractions sont condensées respectivement à 18 C et -10 C.
Une analyse par CPG de la première fraction (15,71 g) révèle un dosage de 3-méthoxy-2-diméthoxy- méthylpropénoate de méthyle de 96,2%; l'analyse par CPG de la seconde fraction (3,21 g), constituée princi- palement de méthanol, révèle un dosage de 3-méthoxy-2- diméthoxyméthylpropénoate de méthyle de 15,23%. Aucune des deux fractions ne contient de composé non converti, ce qui fait que l'on peut obtenir par le calcul un rendement en 3-méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle de 91% de la valeur théorique.
Exemple 5: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle (à titre de comparaison)
On suit le mode de réalisation indiqué dans l'exemple 4, sauf que l'on utilise comme catalyseur hétérogène des billes de montmorillonite K-306 (Sùdchemie GmbH). On obtient deux fractions de condensat, la première (12,52 g) étant constituée de trans-3-méthoxyacrylate de méthyle représentant 36,1% de la surface par DIF, de 3,3-diméthoxy-2-diméthoxy- méthylpropionate de méthyle représentant 28,6% de la surface par DIF et de 3-méthoxy-2-diméthoxyméthyl- propénoate de méthyle représentant 31,4% de la surface par DIF.
Exemple 6: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle
Dans un ballon à fond à 3 cols de 5 litres, équipé d'un agitateur mécanique, d'une entrée d'azote, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on charge 1 908,0 g d'orthoformiate de triméthyle. Tout en
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agitant, on introduit, en l'espace de 30 minutes, sous agitation, 72,9 g de trichlorure de fer anhydre, en excluant pendant ce temps l'air à l'aide d'une purge à l'azote. Pendant l'addition du catalyseur, la température est maintenue au-dessous de 18 C. A la solution limpide résultante, on ajoute 522,0 g de trans-3-méthoxyacrylate de méthyle et on agite le mélange à une température de 20 C à 22 C pendant 26 heures.
Le catalyseur est neutralisé par addition de 233,86 g d'une solution de méthylate de sodium à 30% en poids/poids dans le méthanol, la température étant pendant ce temps maintenue entre 10 C et 20 C grâce à un chauffage externe (pH d'un échantillon après addition d'eau déminéralisée = 7). A la suspension résultante, on ajoute 87,0 g de Celite R 521 et on filtre le mélange (filtre scintillant, 50 psi).
Après le lavage du gâteau de filtration avec 150,00 g de formiate de méthyle, on soumet le filtrat jaune limpide à une distillation fractionnée (colonne garnie de 25 cm), en maintenant la température du ballon, durant la distillation du 3-méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle à 165 C, pour obtenir 405,78 g de 3-méthoxy- 2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle en même temps que 1 162,49 g d'orthoformiate de triméthyle récupéré et que 211,13 g de trans-3-méthoxyacrylate de méthyle récupéré. Une analyse par CPG du 3-méthoxy-2- diméthoxyméthylpropénoate de méthyle révèle un dosage de 99% de surface par DIF. La mesure du résidu de distillation donne 10,10 g.
Exemple 7: 3,3-Diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate de méthyle
On suit le mode de réalisation indiqué dans l'exemple 6, sauf que le mélange réactionnel est légèrement sur-neutralisé (pH d'un échantillon après addition d'eau déminéralisée = 9) et que la température du ballon pendant la distillation est limitée à 120 C.
On isole ainsi 473,26 g de 3,3-diméthoxy-2-diméthoxy-
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méthylpropionate de méthyle, avec un dosage de 99% de surface par DIF.
Exemple 8: 3-Méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle
On suit le mode opératoire indiqué dans l'exemple 6, sauf que l'on réalise l'addition du catalyseur à une température de 0 C et que l'on réalise la réaction initiale du trans-3-méthoxyacrylate de méthyle avec l'orthoformiate de méthyle à une température de 5 C.
Par ailleurs, environ un tiers du catalyseur FeCl3 est introduit dans le mélange réactionnel sur la durée de la réaction, le mélange réactionnel initial est sur- neutralisé (pH d'un échantillon après addition d'eau déminéralisée = 9) et, après l'isolement d'ortho- formiate de triméthyle non converti, on ajoute 12,0 g d'acétate de zinc. Cela permet d'isoler 549,47 g de 3- méthoxy-2-diméthoxyméthylpropénoate de méthyle. On récupère 1 415,77 g d'orthoformiate de triméthyle et 215,58 g de trans-3-méthoxyacrylate de méthyle. Cela correspond à un rendement en 3-méthoxy-2-diméthoxy- méthylpropénoate de méthyle isolé de 93,7% de la valeur théorique par rapport au trans-3-méthoxyacrylate de méthyle converti et de 53,3% de la valeur théorique par rapport à l'orthoformiate de triméthyle converti.