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PROCEDE DE PREPARATION
D'ACETALS DE MALONDIALDEHYDE SUBSTITUES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé de préparation d'acétals de malondialdéhyde 2-substitués et 2,2-disubstitués.
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Les acétals de malondialdéhyde substitués de formule générale (I) :
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, et dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un cycloalkyle, un aralkyle, un aryle, COOH, COONa, COOR, CHO, C(OR)2, CN, CONH2, CONHR ou CONR2, à condition que R5et R6ne puissent pas être tous les deux H, un alkyle, un cycloalkyle ou un aralkyle, sont des éléments structuraux importants pour la synthèse d'hétérocycles.
Les composés de formule générale I peuvent être aisément hydrolysés en malondialdéhydes libres 2-substitués et 2,2-disubstitués respectifs de formule générale II dans laquelle R5 et R6 sont tels que décrits ci-dessus :
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En conséquence, ils ont été considérés comme des précurseurs pour tout produit dont la synthèse nécessite l'utilisation des aldéhydes libres de formule générale II.
Bien que les malondialdéhydes substitués de formule générale II soient normalement plus stables vis-à-vis de la polymérisation que le malondialdéhyde non substitué, ils sont thermiquement instables, comme l'indique par exemple des pertes de 41% par distillation d'éthoxycarbonylmalondialdéhyde dans des conditions très douces (Bertz, S. H., Dabbagh, G., Cotte, J. Org. Chem. 1982,47, 2216).
Dans la mesure où des dangers de manipulation et des pertes de produit, ainsi qu'une contamination possible des mélanges réactionnels par une matière polymère résultent de l'utilisation des composés de formule générale II pour la synthèse d'hétérocycles, et dans la mesure où les composés de formule générale I peuvent être stockés même au-dessus de la température ambiante pendant des périodes de temps prolongées, il est avantageux de générer les malondialdéhydes substitués de formule générale II à partir des acétals de malondialdéhyde de formule générale I soit juste avant leur utilisation, soit de préférence in situ, en particulier dans des conditions commerciales.
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Le composé 2-éthoxycarbonylmalondialdéhyde présente une plage d'applications particulièrement large, par exemple, lors de la synthèse de dérivés pyridiniques (document JP 61 289 077), de pyrimidines (Schenone, P., Sansebastiano, L., Mosti, L., J. Heterocycl. Chem.
1990,27 (2), 295), de pyrazoles (Holzer, W., Seiringer, G., J. Heterocycl. Chem. 1993,30, 865), d'isoxazoles (Kusumi, T. et coll., Tetrahedron Letters 22 (1981), 36,3451), de composés phénoliques (Prelog, V., Wuersch, J., Koenigsbacher, K., Helv.
Chim. Acta 1951,34, 258 ; Bertz, S. H., Dabbagh, G., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982,21, 306) et d'agents pharmaceutiques (document US 4 808 595 ; M., J. et coll. J. Med. Chem. 1998,41, 5144). Cette vaste utilité est due au moins partiellement à la disponibilité de ce composé par condensation du 3,3-diéthoxypropionate avec le formiate d'éthyle en présence d'une base (Bertz, S. H., Dabbagh, G., Cotte, P. J. Org. Chem. 1982,47, 2216). En plus du fait qu'elle procure l'aldéhyde libre au lieu d'un diacétal, cette approche présente plusieurs inconvénients majeurs, tels que le coût du 3,3-diéthoxypropionate, les difficultés rencontrées lors de la manipulation du NaH qui est la substance de départ, et la formation d'eau résiduaire.
L'éthyle-2-diméthoxyméthyl-3,3-diméthoxypropionate peut être préparé par réaction du bis-diméthylacétal de malondialdéhyde avec l'ester éthylique d'acide carbonochloridique. Toutefois, cette approche a été considérée comme étant uniquement une synthèse de laboratoire dans la mesure où elle nécessite la manipulation de matières dangereuses, telles que le potassium et l'éther diéthylique. En outre, l'utilisation d'ammoniac liquide en tant que milieu réactionnel est très coûteuse dans des conditions commerciales .
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La situation concernant d'autres dérivés de malondialdéhyde 2-substitués est similaire. Bien que, par exemple, la 2-cyano-3-diméthylaminoacroléine soit un précurseur stable pour le 2-cyanomalondialdéhyde, sa synthèse par formylation de Vilsmeier d'acétonitrile (Reichardt, G., Kermer, W.
D., Synthesis 1970,538) conduit à une formation excessive d'eau résiduelle contaminée par du phosphore, en plus du fait que le rendement n'est que de 32%, par rapport au DMF. Par ailleurs, cette approche est assez spécifique et donne lieu à de la diméthylamine par hydrolyse du précurseur de malondialdéhyde.
Bien qu'il existe certaines applications pour les composés de formule générale I, comme la synthèse de pyridines substituées (Benoît, R. et coll., J. Heterocycl. Chem 1989,26, 1595), leur utilisation est largement limitée par leur disponibilité. Il existe donc un besoin pour un procédé général donnant lieu à des acétals de malondialdéhyde 2-disubstitués et 2,2-disubstitués de formule générale I à partir de substances de départ aisément disponibles sans l'inconvénient de nécessiter plusieurs étapes et/ou la formation stoechiométrique de sels et/ou la formation de quantités excessives d'eau résiduaire.
Le procédé de la présente invention permet un accès facile aux composés de formule générale I par addition d'orthoformiates à des éthers vinyliques 2-substitués et 2,2-disubstitués en évitant les inconvénients susmentionnés.
RESUME DE L'INVENTION La présente invention propose un procédé de préparation d'acétals de malondialdéhyde 2-substitués et 2,2-disubstitués de formule générale I .
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, et dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un cycloalkyle, un aralkyle, un aryle, COOH, COONa, COOR, CHO, C(OR)2, CN, CONH2, CONHR ou CONR2, à condition que R5 et R6 ne puissent pas être tous les deux H, un alkyle, un cycloalkyle ou un aralkyle, par réaction de composés de formule générale III :
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et d'orthoformiates de formule générale IV :
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DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention propose un procédé de préparation d'acétals de malondialdéhyde 2-substitués et 2,2-disubstitués de formule générale I .
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des groupes alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, identiques ou différents, ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, et dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un cycloalkyle, un aralkyle, un aryle, COOH, COONa, COOR, CN, CHO, C(OR)2, CONH2, CONHR ou CONR2, à condition que R5 et R6 ne puissent pas être tous les deux H, un alkyle, un cycloalkyle ou un aralkyle.
Lors de l'hydrolyse des composés de formule générale I en aldéhydes libres, il est normalement avantageux d'éviter de générer un mélange d'alcools. Dans un mode
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de réalisation préféré du procédé de l'invention, les groupes R1, R2, R3 et R4 sont donc identiques.
On a constaté que ceci peut être réalisé de manière simple et que des acétals de malondialdéhyde 2-substitués et 2,2-disubstitués de formule générale I sont obtenus avantageusement lorsqu'un éther vinylique de formule générale III :
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dans laquelle R1, R5 et R6 sont tels que définis ci- dessus, est mis à réagir avec un orthoformiate de formule générale IV :
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dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis cidessus.
En l'absence d'un catalyseur, la réaction ci-dessus est normalement extrêmement lente. Par conséquent, il est avantageux de réaliser la réaction en présence d'un catalyseur. Les catalyseurs acides, en particulier les
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acides de Lewis forts, donnent lieu à des réactivités et sélectivités supérieures. Des exemples de tels catalyseurs sont le SnCl4, le SnCl3Ph, l'Aida, le BBr3, le SbF5 et le ZnCl2. Le FeCl3 ainsi que le BF3 se sont avérés être des catalyseurs homogènes particulièrement sélectifs et réactifs.
Dans la mesure où les catalyseurs aussi bien homogènes qu'hétérogènes, tels que l'Al203 acide ou des montmorillonites, se sont avérés accroître la vitesse de réaction, dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, la réaction est réalisée en continu en utilisant un lit de catalyseur fixe. Il n'est pas nécessaire qu'un catalyseur de lit fixe comprenne un seul composé ou un seul minéral. L'utilisation de catalyseurs homogènes, en particulier d'acides de Lewis tels que le FeCl3, sur un support approprié, tel que le Si02, et de catalyseurs disponibles dans le commerce, tels que l'Envirocat EPZG vendu par Contract Chemicals Ltd. de Prescot, Merceyside, Royaume-Uni, s'est avérée présenter des avantages en ce qui concerne les réactivités et les propriétés de manipulation.
La quantité de catalyseur requise pour donner lieu à des vitesses de réaction souhaitables s'est avérée couvrir une large plage et dépend, dans une large mesure, de la nature du catalyseur, ainsi que du modèle de substitution des substances de départ, en particulier à l'extrémité de R5 et R6. Normalement, des concentrations en catalyseur inférieures à 0,00001% p/p, par rapport aux composés de formule générale III, conduisent à des temps de réaction de plusieurs jours même lorsque l'on utilise des acides de Lewis hautement réactifs.
D'autre part, en particulier si le procédé selon l'invention est réalisé en continu en utilisant un catalyseur hétérogène et à condition que le mélange réactionnel soit suffisamment dilué, il s'est avéré avantageux d'utiliser des concentrations en catalyseur pouvant aller jusqu'à 5000% p/p, par rapport
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aux composés de formule générale III. Lorsque l'on utilise des catalyseurs homogènes, des concentrations dans la gamme d'environ 0,1% à environ 30%, de préférence dans la gamme d'environ 1% à environ 15%, ont donné lieu à des vitesses de réaction acceptables du point de vue commercial dans la plupart des cas.
Au moins dans certains cas, les catalyseurs préférés selon l' invention, par exemple, le BF3, l'Al2O3 et le FeCl3, sont lentement désactivés dans les conditions de réaction. D'autre part, une réactivité élevée du catalyseur à des températures relativement faibles est fortement souhaitable au vu de l'aspect économique du procédé. Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, le catalyseur ou mélange de catalyseurs est donc chargé en continu ou de manière semi-continue dans les autres composants du mélange réactionnel. Le catalyseur peut être chargé sous forme pure ou sous forme d'une solution. Le fait de charger une solution du catalyseur présente l'avantage de permettre l'utilisation d'une pompe doseuse.
Même lorsque l'on utilise des acides de Lewis relativement doux, et en particulier lorsque l'on utilise des acides de Lewis très forts ou des acides protiques forts en tant que catalyseur, les orthoformiates de formule générale IV se décomposent rapidement si la température de réaction dépasse 220 C.
D'autre part, les vitesses de réaction à des températures inférieures à -100 C sont trop faibles pour être intéressantes du point de vue commercial. Le meilleur compromis entre des vitesses de réaction suffisamment élevées et des pertes acceptables d'orthoformiates de formule générale IV dépend fortement du type d'acide de Lewis utilisé en tant que catalyseur préféré selon l'invention. Des rendements acceptables basés sur les orthoformiates transformés de formule générale IV sont généralement obtenus dans une
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gamme de températures comprises entre environ -30 C et environ 100 C, une gamme de températures comprises entre environ -15 C et environ 50 C étant particulièrement préférée, et une gamme d'environ -10 C à environ 15 C étant la plus préférée.
L'utilisation d'un co-catalyseur comprenant un métal précieux parmi le groupe constitué du Ru, du Rh, du Pd, de l'Os, de l'Ir et du Pt s'est avérée être avantageuse dans les cas où les composés de formule générale I ne sont soit pas formés à une vitesse raisonnable soit pas formés du tout. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, de tels co-catalyseurs présentent un état d'oxydation > 0. Des co-catalyseurs particulièrement préférés sont le Pt2+, le Pt4+, le Pd2+ et le Pd4+, et des complexes tels que le PtCl2 (ACN) 2, le PtCl2(SEt2)2, le PdCl2(ACN)2, le Pd (ACN) 4, etc.
Afin de stabiliser ces co-catalyseurs, il s'est avéré avantageux d'ajouter entre environ 1 ppm et environ 10% d'un oxydant, tel que le Cu2+,le Fe3+, la 1,4-benzoquinone ou le peroxyde de di-tert-butyle, au mélange réactionnel.
Comme décrit précédemment, les orthoformiates de formule générale IV ont tendance à se décomposer partiellement par chauffage en présence d'acides de Lewis. Les rendements maximaux des produits de formule générale I par rapport aux orthoformiates de formule générale IV sont obtenus si les orthoformiates sont chargés en continu ou de manière semi-continue dans les autres composants du mélange réactionnel. De plus, les rendements par rapport aux composés transformés de formule générale III et les taux de conversions des composés de formule générale III sont accrus en utilisant un excès molaire jusqu'à 10 fois supérieur, de préférence un excès d'environ 1,2 fois à environ 3 fois supérieur, des orthoformiates de formule générale IV, par rapport aux composés de formule
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générale III.
De manière surprenante, les rendements des composés de formule générale I sont généralement accrus si les produits secondaires à faible point d'ébullition, tels que des alcanols et des formiates d'alkyle, sont éliminés durant la réaction. Cette élimination de substances à faible point d'ébullition est particulièrement préférée si l'on utilise l'un des co-catalyseurs à métal précieux ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, les impuretés à faible point d'ébullition qui se forment sont donc éliminées en continu par distillation fractionnée, de préférence sous vide.
Les composés de formule générale III sont sensibles vis-à-vis de la polymérisation, c'est-à-dire qu'ils ont tendance à former des polymères. Par conséquent, un souci principal lors de la réaction des composés de formules générales III et IV est la chaleur de réaction qui peut être éventuellement dégagée lors de la polymérisation des composés de formule générale III.
Lorsqu'une telle polymérisation n'a pas été observée dans les conditions préférées du procédé selon la présente invention, il faut prendre des précautions afin de garantir la sécurité, en particulier si la réaction est réalisée de manière discontinue. Il s'est avéré que la réaction peut être réalisée de manière sûre en utilisant un excès suffisant du composé de formule générale IV, ou en diluant suffisamment le mélange réactionnel avec un solvant approprié. De manière idéale, un tel solvant ne réagit avec aucun des autres composants du mélange réactionnel. Des solvants préférés sont par conséquent des hydrocarbures tels que le toluène, le cyclohexane, l'octane, etc., ou des éthers tels que des éthers de polyéthylèneglycol ou l'éther méthyl-tert-butylique.
En raison du fait que certaines pertes des orthoformiates de formule générale IV ne peuvent pas être totalement évitées dans les conditions de réaction préférées, une dilution du
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mélange réactionnel à l'aide d'un solvant est préférée par rapport à l'addition initiale d'une quantité suffisante des orthoformiates de formule générale IV en vue d'empêcher un surchauffage éventuel du mélange réactionnel dû à une polymérisation des composés de formule générale III. On peut bien sûr ajouter des stabilisants appropriés au mélange réactionnel, de préférence par l'intermédiaire de substances de départ déjà stabilisées, afin d'éviter des pertes de substances de départ et/ou de produits dues à une polymérisation.
Des exemples de tels stabilisants sont l'éther monoéthylique d'hydroquinone, le 2,4-di-tertbutyl-p-crésol, l'éther monométhylique d'hydroquinone, l'hydroquinone, etc. Dans la mesure où les catalyseurs préférés selon l'invention ont tendance à être désactivés dans les conditions de réaction, il n'est toutefois pas absolument nécessaire de diluer le système. Toute polymérisation des composés de formule générale III chauffe le mélange réactionnel en conduisant à une dégradation accrue du catalyseur. Dans ce sens, le procédé selon l'invention présente une sécurité intrinsèque. Par conséquent, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la dilution du système est réduite à un minimum afin de maximiser le rendement/temps.
L'isolation des produits de formule générale I peut être aisément réalisée par distillation fractionnée. En raison du point d'ébullition inférieur de substances de départ non transformées de formules générales III et IV, par rapport au produit de formule générale I, les substances de départ peuvent être réutilisées après leur séparation du produit. Pour la purification plus poussée des composés de formule générale I, on peut employer des modes opératoires standard tels que la cristallisation, la chromatographie sur colonne, etc.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé selon
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l'invention, les produits de formule générale I sont davantage purifiés par distillation.
Un avantage particulier du procédé selon la présente invention est qu'il ne se forme pas de quantités importantes de produits secondaires ayant un point d'ébullition similaire à celui des produits de formule générale I. Par conséquent, les composés de formule générale I sont obtenus à un degré de pureté élevé, par exemple de 99%, par distillation éclair du produit brut de formule I.
En fonction du type de catalyseur acide utilisé, il peut être avantageux de l'éliminer mécaniquement, par exemple par filtration, et/ou de neutraliser le mélange réactionnel ou le produit brut demeurant après l'élimination des substances à faible point d'ébullition et/ou des substances de départ de formules générales III et IV, à l'aide d'une base appropriée, par exemple le NaOCH3, le NaO-tert-butyle, le NaOH, le Net3, le Na2C03, le NaHC03, etc. Bien que les sels résultants puissent rester principalement dans le produit brut, on obtient habituellement de meilleurs rendements s'ils sont éliminés mécaniquement avant la distillation.
Une autre possibilité d'élimination du catalyseur acide du mélange réactionnel brut consiste à l'amener en contact avec de l'eau, ou de préférence avec une solution aqueuse d'une base, telle que l'hydroxyde de sodium, et d'éliminer ensuite la phase aqueuse. Bien qu'un tel lavage alcalin permette l'élimination totale de l'acidité, il se forme des quantités importantes d'eau résiduaire, et le catalyseur acide est perdu.
Une neutralisation avant l'isolation par distillation des produits de formule générale I n'est pas nécessaire à condition que les catalyseurs préférés selon
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l'invention soient suffisamment doux, par exemple dans le cas du FeCl3. Par conséquent, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le mélange réactionnel est traité en récupérant toutes substances de départ non transformées de formules générales III et IV, puis en distillant le produit de formule générale I. Afin de minimiser la température de distillation et le temps de séjour, un procédé de distillation continu, de préférence en employant un évaporateur éclair ou un évaporateur à film balayé, ainsi que l'application de vide, sont avantageux.
Comme on l' a mentionné précédemment, les produits de formule générale I peuvent être aisément hydrolysés en aldéhydes libres de formule générale II. Afin de transformer les aldéhydes libres ainsi formés en produits secondaires tels que des hétérocycles, il n'est pas nécessaire de les isoler. En fait, il s'est avéré que l'on obtient des rendements supérieurs de produits secondaires si les aldéhydes de formule générale II sont générés à partir des composés de formule générale I in situ. Cette constatation est apparemment due à la sensibilité des composés de formule générale II dans les conditions de réaction.
Ayant décrit la présente invention, on va à présent se référer à certains exemples qui sont fournis uniquement à des fins illustratives et ne sont pas destinés à être limitatifs.
EXEMPLES Exemple 1 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate A un mélange agité de 17,7 g de méthyl-trans-3méthoxyacrylate et de 32,3 g d'orthoformiate de triméthyle, on a ajouté 1,0 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 40 C pendant 24 heures, refroidi jusqu'à la
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température ambiante et on a ajouté 5,00 g de carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant 2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé à l'orthoformiate de triméthyle. Une distillation fractionnée a donné lieu à 12,9 g de liquide incolore (76,5% de la théorie par rapport au méthyl-trans-3-méthoxyacrylate transformé) de point d'ébullition 100 C/4 mm Hg. Une analyse par chromatographie gazeuse du liquide a révélé une mesure > 99% (détection FID).
Exemple 2 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate A un mélange agité de 17,7 g de méthyl-trans-3méthoxyacrylate et de 32,3 g d'orthoformiate de triméthyle, on a ajouté 0,4 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 40 C pendant 24 heures, en ajoutant 0,2 g de FeCl3 toutes les 6 heures. Après avoir refroidi jusqu'à la température ambiante, on a ajouté 5,00 g de carbonate de sodium anhydre et le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures. La filtration, le lavage du gâteau de filtration à l'orthoformiate de triméthyle et la distillation fractionnée ont donné lieu à 13, 5 g de liquide incolore (80% de la théorie par rapport au méthyl-trans-3-méthoxyacrylate non transformé) de point d'ébullition 100 C/4 mm Hg. Une analyse par chromatographie gazeuse du liquide a révélé une mesure > 99% (détection FID).
Exemple 3 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate A un mélange agité de 17,7 g de méthyl-trans-3méthoxyacrylate et de 32,3 g d'orthoformiate de triméthyle, on a ajouté 1,0 g de PhSnCl3. Le mélange a été chauffé à 60 C pendant 24 heures, refroidi jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 5,00 g de carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant 2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de
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filtration a été lavé à l'orthoformiate de triméthyle.
Une distillation fractionnée a donné lieu à 11,6 g de liquide incolore (69% de la théorie par rapport au méthyl-trans-3-méthoxyacrylate transformé) de point d'ébullition 100 C/4 mm Hg. Une analyse par chromatographie gazeuse du liquide a révélé une mesure > 99% (détection FID).
Exemple 4 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate A un mélange agité de 116,0 g de méthyl-trans-3méthoxyacrylate et de 530,0 g d'orthoformiate de triméthyle, on a ajouté 5,0 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 35 C pendant 30 heures en ajoutant 1,0 g supplémentaires de FeCl3 toutes les 6 heures. Le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante et neutralisé en ajoutant une solution de méthylate de sodium à 30%. Après avoir agité pendant 2 heures on a ajouté 30,0 g d'éther diméthylique de PEG (MG = 1000 g/mole). L'excès d'orthoformiate de triméthyle a été récupéré par distillation fractionnée.
Une distillation éclair de la substance restante a donné lieu à 155,4 g de liquide incolore (80% de la théorie par rapport au méthyl-trans-3-méthoxyacrylate non transformé) de point d'ébullition 100 C/4 mm Hg.
Une analyse par chromatographie gazeuse du liquide a révélé une mesure > 99% (détection FID).
Exemple 5 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate A un mélange agité de 35,4 g de méthyl-trans-3méthoxyacrylate, on a ajouté 0,2 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 60 C et on a ajouté 64,6 g d'orthoformiate de triméthyle et, séparément, 2,0 g de FeCl3 sur une période de 12 heures. Le mélange a été agité pendant 12 heures supplémentaires, refroidi jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 7,0 g de carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant
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2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé avec 20,0 g d'orthoformiate de triméthyle. Une distillation fractionnée a donné lieu à 17,3 g de liquide incolore (70% du rendement théorique par rapport à l'orthoformiate de triméthyle transformé) de point d'ébullition 100 C/4 mm Hg.
Une analyse par chromatographie gazeuse du liquide a révélé une mesure > 99% (détection FID).
Exemple 6 Ethyl-3,3-diéthoxy-2-diméthoxyéthylpropionate A un mélange agité de 48,00 g d'éthyl-3-éthoxyacrylate (mélange d'isomères ; préparé à partir de bromoacétate d'éthyle, d'orthoformiate d'éthyle et de Zn) et de 148,00 g d'orthoformiate de triéthyle, on a ajouté 4,00 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 45 C durant la nuit, refroidi jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 15,0 g de carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant 2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé à l'orthoformiate de triéthyle. L'élimination des substances de départ résiduelles en chauffant à 100 C/2 mm Hg a donné lieu à 22,1 g d'un résidu jaune (68% du rendement théorique par rapport à l'éthyl-3-éthoxyacrylate).
Le résidu a été identifié comme étant l'éthyl-3,3-diéthoxy-2diméthoxyéthylpropionate par RMN 1H et 13C. Une analyse par chromatographie gazeuse a révélé une mesure de 97% (détection FID).
Exemple 7 2-méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylméthylpropionate A un mélange agité de 20,6 g de 3méthoxyméthylméthacrylate (mélange d'isomères ; préparé à partir de méthyl-2,3-dibromo-2-méthylpropionate et méthylate de sodium) et de 150,0 g d'orthoformiate de triméthyle, on a ajouté 2,00 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 40 C pendant 48 heures, refroidi jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 15,00 g de
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carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant 2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé à l'orthoformiate de triméthyle.
Une analyse par CPG/SM et CPG/IR du mélange réactionnel filtré a révélé la formation de 2-méthyl-3,3-diméthoxy- 2-diméthoxyméthylpropionate. Le rendement a été déterminé comme étant de 70% du rendement théorique par rapport au 3-méthoxyméthylméthacrylate transformé (détection FID).
Exemple 8 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthyl-propionitrile A un mélange agité de 2,0 g de 3-méthoxyacrylonitrile et de 4,0 g d'orthoformiate de triméthyle on a ajouté 2,0 g de BF3=OEt2. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48 heures et ensuite neutralisé avec une solution de méthylate de sodium à 30% p/p. Une analyse par chromatographie gazeuse du mélange réationnel filtré n'a pas révélé de formation du 3,3diméthoxy-2-diméthoxyméthyl-propionitrile (détection FID) .
Exemple 9 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthyl-propionitrile A un mélange agité de 5,0 g de 3-méthoxyacrylonitrile et de 10,0 g d'orthoformiate de triméthyle on a ajouté 2, 5 g de BF3=OEt2 et 1, 0 g de PdCl2 (ACN) 2. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 heures et ensuite neutralisé avec une solution de méthylate de sodium à 30% p/p. Une analyse par chromatographie gazeuse du mélange réactionnel filtré a révélé la formation de 3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionitrile à 55% du rendement théorique par rapport au 3-méthoxyacrylonitrile transformé (détection FID).
Exemple 10 : 2-chloro-1,1,3,3-tétraméthoxypropane A un mélange agité de 1,50 g de chlorure de 3méthoxyvinyle (mélange d'isomères, préparé à partir
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d'éther 2,2-dichloroéthylméthylique et de KOH), on a ajouté 0,20 g de FeCl3. Le mélange a été chauffé à 35 C et on a ajouté 30,0 g d'orthoformiate de triméthyle et, séparément, 0,40 g de FeCl3 sur une période de 8 heures.
Le mélange a été agité pendant 20 heures supplémentaires, refroidi jusqu'à la température ambiante et on a ajouté 3,0 g de carbonate de sodium anhydre. Après avoir agité pendant 2 heures, le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé à l'orthoformiate de triméthyle. Une analyse du filtrat par CPG/SM et CPG/IR a révélé la formation de 2-chloro- 1,1,3,3-tétraméthoxypropane à un rendement de 65% par rapport au chlorure de 3-méthoxyvinyle transformé.
Exemple 11 Méthyl-3,3-diméthoxy-2-diméthoxyméthylpropionate Le mode opératoire de l'exemple 4 a été suivi, à la différence que le rapport molaire entre l'OFTM et le méthyl-trans-3-méthoxyacrylate a été abaissé à 2:1, la température de réaction a été abaissée à 7 C, on a utilisé 4,05% en moles de FeCl3 par rapport à l'OFTM en tant que catalyseur et le temps de réaction a été limité à 20,5 heures. De cette façon, on a obtenu respectivement un rendement isolé > 90% par rapport au méthyl-trans-3-méthoxyacrylate transformé et de 53% par rapport à l'orthoformiate de triméthyle transformé.