LU81636A1 - Procede perfectionne de preparation d'hydroxymethyl-4(5)alkyl inferieur-5(4)imidazoles et de leurs sels d'addition d'acide - Google Patents

Description

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• - * ·/' La présente demande a pour objet un procède perfectionné de prépara--- , {/V tion à’hydroxyméthyl-U (5) alkyl inférieur^ (¾) imidazolesrépondant .aux fbrutales :

:#· ^*CH„OH yCIÛOS

r s—if 2 c » e-η—f 2 · - s i l a) L I ·«*·> H ’ · dans lesquelles R représente un groupe alkyle inférieur, ainsi qu’à leurs sels - d’addition d’acide.

10 Comme indiqué ci-dessus,· les composés selon l’invention existent sous les deux formes en équilibre (i) et (I*), la.forme.(I) correspondant aux hydroxy-méthyl-U alkyl inférieur-5 imidazoles et la forme (i* ) correspondant aux hydroxy-mêthyl-5' alkyl inférieur-^ imidazoles. La Demanderesse revendique ces deux formule ^ < Les composés selon l’invention présentent un intérêt pratique indé— 15 niable en ce sens qu’ils sont des intermédiaires dans la synthèse de médicaments -En particulier, l’hydroxymethyl-^ (5) méthyl-5 (¾) imidazole est un intermédiaire dans la synthèse de la cimêtidine, médicament anti-ulcéreux notoirement connu.

L’un des procédés connus à ce jour pour la préparation des composas en cause dans la présente demande, consiste dans la réduction d’un ester de | 20 formule : - -

_COOR

nf

SfS

25 H

, dans laquelle R^ est un groupe alkyle inferieur et R a la même signification ^ que dans les formules (I) et (I’) ci-dessus, en alcool primaire de formules :

___/CHî)0H _^ · /CHo0H

ir j| <- h-h il 30 il (I) · L I &·>

H

Un tel procédé est décrit notamment dans le brevet britannique Ho. 1.3^-1-370 et les brevets belges No. 832.66θ et Ko. 8UU.830. Toutefois, ce 35 procédé est peu intéressant en pratique, car il a les deux inconvénients majeurs suivants : - il fait appel à des systèmes réducteurs onéreux, soit du fait du prix élevé de l'agent réducteur (AlLiff^ ) qu’il met en j oeuvre, soit du fait de la complexité de l’appareillage auquel il i ^0 -Paît. armai ( t>ss da la r&dufT-hr nn il ep-f-.rnli+r mio üo 1·» nn .....--, -, "~- - .,.·.—___—- : ·:...:.-.,:τ.τ—.

./ ' .\· 2 . ..· * . / . - * ‘ - — il fournit un produit brut contenant généralement une quantité impar- rf ' * * * à’* tante de sels minéraux' dont 1* élimination est difficile en raison / * des grandes solubilités des composés de formules Cl), (I*) et de -.?y · · » ·#· if leur chlorhydrate dans l’eau. _ ^ 5 Par ailleurs, des auteurs comme "WINDAUS ^Berichte k2, T53-TÖ2 (1909)1» EWINS [j. Chem. Soc. 29, 2052-2055 (1911).] et von EKJSZ&SÏES. et eolX-[_Helv. Chia. Acta, 31 » 32-Uo (19½)J ont décrit un procédé de synthèse du composé de formules (i), (lr) dans lesquelles R » CH^ qui consiste dans l’action du formol en solution aqueuse sur le. composé de formule : 10 . - Π {w> |*“s

c , H

15 avec un rendement ne dépassant pas environ ‘ " h3 % dans le meilleur des cas (sous forme de picrate) et en opérant a 120° C sous pression avec un excès de formaldéhyde supérieur à 100 $ de la théorie et au prix d’une lourde purification intermédiaire par précipitation 5a produit sous forme de picrate, ce dernier étant ensuite transformé en base eu en chlo-[ 20 rhydrate. Il n’a été préparé que quelques"grammes de ce compose 5e formules (i), (!’) selon ce procédé et, compte tenu de ce qui précède, il esu "bien évident qu’il est difficilement extrapolable à la production de grandes quantités du composé recherché.

Aussi, la présente demande a-t-elle pour objet d’appert er un perfec- 25 tionnement à ce procédé, permettant l’obtention aisée de composés de formules (l) · (I1) et de leurs sels d'addition d'acide, en grande quantité et de banne qualité. Plus précisément, la présente demande concerna un procédé ce préparation des composés de formules (I), (I’) et de leurs sels d’addition d’acide . consistant dans 1' action du formaldéhyde sur les composés de formule : 30 ï\ I *

H

35 où R a la même signification que dans les formules (i), vl’) et qui 3e caractérise par le fait que la réaction est effectuée en présence d’une hase forte.

Cette dernière joue un rôle catalytique et accélère fortement la réaction, ce qui permet d’opérer dans des conditions beaucoup plus douces, a savoir a pression ambiante et à des températures nettement inférieures a celles nécessaires dans le I _ . . M 4 Λ A - te .- · .,-. - 3 -- · * .* ’ - ' »- . · β %. v · * · · ‘ * .

'g et 95° C et de préférence entre 50 et 80° C. Par ailleurs, ce perfectionnement a l’avantage de fournir un milieu réactionnel plus propre et permet de cristal— - liser directement le· sel d’addition d’acide dans un solvant approprié de cristal lisation, ce qui évite la purification intermédiaire des composés de formules (i), 5 (!’) sous la forme d’un sel de ceux-ci insoluble dans l’eau, tel que le picrate.

Il est à noter que ce solvant de cristallisation sera de préférence constitué par ma mélange d’alcool, comme l’éthanol ou l’isopropanol, et d’acétone-

Enfin, par mise en oeuvre du procédé selon l’invention, ü est possible d’obtenir des rendements en sel généralement, supérieurs à 60 £- •‘10 La réaction selon l’invention est effectuée'sans solvant ou en *** .* * présence d’un suivant choisi paroi les suivants : eau, alcools comportant de *. - 1 à 5 atomes de carbone, amines tertiaires de préférence de faible poids nolécu— «laire.

C - Lorsque le solvant est un alcool, on utilisera avantageusement 15 l’éthanol ou l’isopropanol puisque ceux-ci constituent précisément déjà !*un‘ des éléments du solvant de cristallisation préféré. Au moment de la cristallisa— tion, il n’y aura donc qu’à rajouter l’acétone.

La base forte utilisée selonl’invention peut être soit une hase minérale telle que par exemple la soude ou la potasse, soit une base organique ^ 20 choisie dans le groupe comprenant : les amines tertiaires, les bases ammonium quaternaire, les alcoolates de métal alcalin-

Avantageusement, la base sera constituée par une base forte volatile telle qu’une amine tertiaire de faible poids moléculaire, la triêthylamine par , exemple. L’utilisation de ce type de base permet son élimination, apres réaction, 25 par simple distillation et donc l’obtention de composés de formules (I), (I*) ou ζ de leurs sels, exempts d’impuretés minérales.

V

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, on utilise le paraformaldéhyde comme source de formaldéhyde. En. effet, les sources indus-“ trielles de formaldéhyde sont constituées soit par des solutions aqueuses de 30 formaldéhyde (généralement à Uo #), soit par du paraformaldéhyde solide. Le fait d’utiliser du paraformaldéhyde évite l’introduction d’eau dans le milieu réactionnel et, partant, l'évaporation fastidieuse et onéreuse de cette eau au cours des opérations d'isolement des composés obtenus.

35 t

Afin de minimiser la formation de produits secondaires, la quantité de formaldéhyde mise en réaction avec les composés de formule (V) devra de préférence être choisie aussi près que possible de la quantité stoechiométrique, et représenter par k

Enfin, la quantité de base forte à mettre en oeuvre dépendra de la force de la base choisie et de la température de réaction, mais sera de préférence très inférieure à la quantité stoechiométrique et l1homme de l’art déterminera très aisément la quantité de base qui fournira les résultats optimum 5 compte tenu de la nature de la base utilisée et de la température de réaction choisie. Ainsi, dans le cas de la potasse, la quantité à utiliser peut etre, par exemple, comprise entre environ 0,01 et 1 mole par mole de composé de formule (V) ; la température de réaction est de préférence d’environ 95° C quand la teneur en potasse est de 0,01 mole par mole de composé de formule (V) et décroît quand 1° la teneur en base augmente jusqu’à atteindre environ 30° C pour une teneur en « base de 1 mole par mole de composé de formule (V).

Dans .le but d’illustrer l'invention, on donnera ci-après quelques exemples de préparation non limitatifs. Les quatre exemples considérés condui-* sent à la formation du chlorhydrate de 1 'hydroxyméthyl-4 (5) mêthyl-5 (h) imida-15 zone et diffèrent par-la nature de la base utilisée et/ou du solvant utilisé.

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V

,¾, ' · . · 5 ' % * - ' /- .‘ . .

L» ·.. ♦ * ~ · _ ·· φ .· -, ' I · * » * * r , Exemple 1 . ' > $: * Dans un réacteur, on introduit du méthyl-k (5) imidazole (2aG5 g), de • .CS.- * .{ l’eau (^T25 ml) et du paraformaldéhyde (1182 g)-.On ajoute ensuite de la trîéthyr 5 lamine (788 g) et on maintient 6 heures vers 60-05® C .sous agitation- On distille l’eau et la triéthylamine sous pression réduite, ajoute un mélange dr isopropanol et d’acétone et acidifie par l’acide chlorhydrique gazeur. Puis, on essore et sèche le précipité obtenu. On isole ainsi 3165 g du composé attendu (Rendement » 67,1 %) dont le titre, déterminé par acidimétrie, est 9T,T %.

10 Exemple 2 ...

t . Dans un réacteur, on introduit du méthyl—4 .(5) imidazole (30 g) » de ‘ l’eau (285 ml), du paraformaldéhyde (13,7 g) et de la potasse (13,5 g)- On porte 1 heure à 50° C et acidifie par 1 ’ acide ' chlorhydrique’ en solation aqueuse. Puis, ^ ' on évapore l’eau, reprend par 11 isopropanol et filtre les sels minéraux a chaud.

15 Ensuite, on refroidit le filtrat, filtre et sèche le précipité- On obtient ainsi 28 g du chlorhydrate attendu (Rendement = 51,5 %) dont le titre, déterminé par acidimétrie, est 97,7 % ·

Exemple 3

Dans un réacteur, on introduit du nethyl-U (5) imidazole (30 g), de , 20 l’eau (120 ml) et du paraformaldéhyde (13,7 g)- On y ajoute de la lessive de ^ soude" à 30 % (32 g) et on maintient 1 heure à 50° C. Puis, or* acidifie par l’acide chlorhydrique en solution aqueuse, évapore l’eau, reprend par un grand volume d’éthanol absolu et filtre à froid les sels minéraux. Ensuite, on concentr l’éthanol «jusqu'à obtention d'un précipité que l’on essore et sèche- On isole 25 ainsi 3^,5 g du chlorhydrate attendu (Rendement = 63,5 £) dont la titre, dater— miné par acidimétrie, est 97,^ %.

* Exemple H

Dans un réacteur, on introduit du méthyl-1 (5) imidazole (266,5 g) , de l'isopropanol (266,5 ml), du paraformaldéhyde (97,5 g) et de la potasse (3g)* 30 On chauffe au reflux durant 5 heures, puis on refroidit, acidifie par l’acide chlorhydrique gaz, ajoute de l'acétone, filtre et sèche le precipxte. On isole ainsi 2o3 g du chlorhydrate attendu (Rendement = 5^,5 5) dont le titre, déterminé par acidimétrie, est 93,5 %· i

Claims (8)

1. Procédé de préparation d’hydroxyméthylrk (5) alkyl infëjrieur-5 CM t ' * iaidazoles de formules : · ; . Ti . -CHpOH · 5 m H ... dans lesquelles R représente un groupe alkyle inférieur et de leurs sels d'addi— 10 tion d'acide, qui consiste dans 1' action du formaldéhyde sur les composés de formule : ' ' · - . - . ‘ ia - U., - K' '· 15 | ' H où R a la même signification que dans las formules (i) et (I*)»caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une hase forte,les composés de formule (l) obtenus étant ensuite éventuellement traités par un acide pour obtenir les 2Q sels désirés. [ 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R repré sente un groupe méthyle.

3- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate. ^5 1. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a. 3, caracté— ^ · risi en ce que l'on opère entre 30 et 950 C.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et fc» caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant choisi parmi les suivants : eau, alcools comportant de 1 à 5 atomes de carbone, amines tertiaires de préfe- - 30 rence de faible poids moléculaire.

6. Procédé selon la revendication 5 » caractérisé en ce que l'alcool est choisi entre l’alcool éthylique et l'alcool isopropylique.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la base forte est une base minérale telle que la soude et la 35 potasse.

8. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 a 6, caractérise en ce que la base forte est une base organique choisie dans le groupe comprenant : les amines tertiaires, les bases ammonium quaternaire \ les alcoolates.de métal alcalin.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la base ψ- -.-——— ---- .... 7 · - .- * * . , ν ' ' · - .* . ' ; est une amine tertiaire de faible poids moléculaire telle que la triéthylamine-. •, 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caracté risé en ce que le formaldéhyde est utilisé sous forme de paraforsaldéhyde-

11. Procédé selon l’une quelconque des revendications l a 10, caracté— 5 risé en ce que l'ori utilise de 1 à 1mole de formaldéhyde par mole de composé de formule (IV), la quantité de hase étant de préférence très inférieure à la stoechiomêtrie. ( ' ' . ! f * c