AT6484U1

AT6484U1 - Lösungen von glycoproteinhormonen in wasser

Info

Publication number: AT6484U1
Application number: AT0802803U
Authority: AT
Inventors: Werner J Dr Frantsits; Josef Dr Boeckmann; Wolfgang Dipl Ing Stocker; Manfred Dr Schinkinger
Original assignee: Alvetra U Werfft Ag
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2003-11-25

Abstract

Eine wässerige Lösung von hCG ist mit einem Phosphatpuffersystem auf einen pH-Wert um 7,0 eingestellt und enthält zur Stabilisierung des hCG ein nicht-ionisches Tensid in einer Konzentration von 0,5 bis 20% und als Schwermetallionen-Komplexbildner 0,05 bis 0,5% Na-EDTA. Solche Lösungen sind steril abgefüllt bei Konzentrationen des hCG von 100 bis 40 000 IE/ml über lange Zeit stabil.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft wässerige Lösungen von bestimmten Glycoproteinhormonen in einer sterilen pharmazeutischen Formulierung. 



   Zu der Gruppe der im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogenen Glycoproteinhormone gehört humanes Choriogonadotropin (hCG), das eine hohe Similarität zu den anderen verwandten Glycoproteinhormonen aufweist. Zu dieser Familie gehören LH (luteinisierendes Hormon), FS (Follitropin), TSH (Thyreotropin), PMSG (pregnant mare serum gonadotropin), die wie hCG aus 2 Untereinheiten (Polypeptidketten) aufgebaut sind. Die 
 EMI1.1 
 schiedlichen Zuckerketten bestimmt mit ihrer Variabilität die Identität und Funktionalität. 



   Im aktiven hCG-Molekül ist die a-Einheit mit dem ungefähren Molekulargewicht von 18. 000 Dalton nicht kovalent über Wasserstoffbrücken an die ss-Einheit mit einem Molakulargewicht von ungefähr 30. 000 Dalton gebunden. Es gibt verschiedene Isohormone, die sich nur gering im Molekulargewicht und hauptsächlich in der Länge und Sequenz der Zuckerreste unterscheiden, aber physiologisch die gleiche Aktivität aufweisen. 



   HCG wird von placentarem Gewebe in der Schwangerschaft gebildet und kann schon nach wenigen Tagen nach der Empfängnis im Urin der Frau gefunden werden. Somit ist der Nachweis von hCG das Mittel der Wahl zur Feststellung einer Schwangerschaft. 



   HCG wird auch bei bestimmten pathologischen Vorgängen gebildet (spezielle Tumorerkrankungen) und der Nachweis ist dabei ein wichtiges, oft das einzige Diagnoseinstrument. 



   HCG hat neben Follitropin (FSH) und Lutropin (LH) übergeordnete steuernde Funktionen auf die Sexualfunktionen des weiblichen und männlichen Organismus. HCG entspricht in seiner Wirkung weitgehend der Wirkung von LH und wird bei Formen der Unfruchtbarkeit (Unovulatorischer Zyklus) und im Zuge einer künstlichen Befruchtung zur Auslösung einer   "Superovulation" eingesetzt.    



   Da die Wirkung nicht auf eine Spezies beschränkt ist, findet hCG auch in der Tierzucht Verwendung. Es wird zum Beispiel zur Brunftsyn-   chronisation   oder zur Verbesserung der Erfolgsrate einer Besamung angewendet. 



   In der Vergangenheit war die einzige Quelle der gesammelte Harn schwangerer Frauen. Die kommerziell im Handel befindlichen Produkte sind von hoher Qualität und werden weltweit verwendet. Es gibt auch biotechnologisch hergestelltes hCG mit gleichbleibend hoher Qualität. 

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   Wässerige Lösungen von hCG sind an sich bekannt. Beispielhaft kann auf die EP 0 853 945 A (= US 5 929 028 A) verwiesen werden. Die aus der EP 0 853 945 Al bekannte, wässerige Lösung von hCG enthält als Stabilisatoren eine Polycarbonsäure oder ein Salz derselben und eine Thioetherverbindung. Bevorzugte Stabilisatoren sind Natriumcitrat und Methionin. 



  Die aus der EP 0 853 945 A bekannten, wässerigen Lösungen von hCG enthalten zusätzlich ein nicht-reduzierendes Disaccharid, wie Sukrose und einen nicht-ionischen, oberflächenaktiven Stoff. 



   Die WO 96/29 095 A (= EP 0 814 841 A) beschreibt ebenfalls flüssige, pharmazeutische Zusammensetzungen, die hCG enthalten. Zur Stabilisation enthalten die aus der WO 96/29 095 A bekannten Lösungen von hCG einen Polyalkohol oder einen nicht-reduzierenden Zucker. Vorzugsweise sind die bekannten hCG enthaltenden Lösungen mit Mannit stabilisiert. 



  Der in den Lösungen enthaltene nicht-reduzierende Zucker ist vorzugsweise Sukrose. Die aus der WO 96/29 095 A bekannten, hCG enthaltenden, wässerigen Lösungen können auch gepuffert sein. Vorzugsweise werden Succinat- und Phosphat-Puffer verwendet. Der bevorzugte Puffer ist ein Phosphat-Puffer, wobei der pH-Wert der bekannten Lösung vorzugsweise 7, 0 beträgt. In der WO 96/29 095 A ist auch der Einfluss des pH-Wertes der Lösung auf die Stabilität von hCG erwähnt, wobei ausgeführt ist, dass pHWerte von 6, 0 und von 8, 0 weniger stabile Lösungen ergeben, als Lösungen mit einem pH-Wert von   7, 0.   



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine wässerige Lösung von Glycoproteinhormonen aus der beschriebenen Gruppe, insbesondere von hCG, deren Stabilität gegenüber den bekannten Lösungen verbessert ist, zur Verfügung zu stellen. 



   Gelöst wird diese Aufgabe mit einer Lösung, welche die Merkmale des Anspruches 1 aufweist. 



   Bevorzugte und vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Lösung sind Gegenstand der Unteransprüche. 



   Die erfindungsgemässe Lösung enthält einen Puffer, um den pH-Wert konstant zu halten. In Versuchen hat sich gezeigt, dass die Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7, 0 den geringsten Aktivitätsverlust zeigt (Tabelle   1).   Bevorzugt wird ein Natriumphosphatpuffersystem in einer Konzentration von 0, 5% verwendet. Durch Mischen einer Natriumdihydrogenphosphat-Lösung und einer Trinatriumphosphat-Lösung wurden die verschiedenen pH-Werte auf   5, 0, 6, 0, 7, 0, 8, 0   und 9, 0 eingestellt. 



   Diese Ergebnisse werden in EP 0 853 945 A (=US 5 929 028 A) und 

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 W 96/29 095 A (EP 0 814 841 A) erwähnt, welche dieselbe Zielsetzung beschreiben. 



   Bevorzugt wird bei der Erfindung hCG, gewonnen aus dem Urin schwangerer Frauen eingesetzt. Bei der Isolierung der entsprechenden Proteinfraktion aus dem Harn wird das Produkt mehreren Reinigungsverfahren unterzogen. Es ist trotzdem nicht auszuschliessen, dass biologisch inaktive nicht-hCG-Proteine enthalten sind. Diese sollen, wie in der Literatur beschrieben, einen zusätzlichen stabilisierenden Effekt aus- üben. 



   Weiter können in der erfindungsgemässen Lösung durch Zusatz eines Komplexbildners, z. B. von Ethylendiamintetraessigsäure Natriumsalz (NaEDTA), Spuren von Metall-, insbesondere Schwermetallionen komplexiert und somit unwirksam gemacht werden. Dies ist vorteilhaft, weil auch unter der Nachweisgrenze liegende Mengen an (Schwer-) Metallionen eine irreversible Komformationsänderung und somit eine Inaktivierung des Protein katalysieren können. Es hat sich gezeigt, dass schon ein Zusatz von   0, 1% Na-EDTA   einen stabilisierenden Effekt ausübt. Eine Verringerung 
 EMI3.1 
 Schutzwirkung auf das Glycoproteinhormon hCG hat (Tabelle 2). 



   Humanes Choriogonadotropin ist wie die anderen Glycoproteinhormone ein komplexes Molekül mit vielen mehr oder weniger leicht oxidierbaren und reduzierbaren Teilstrukturen. Eine Oxidation oder Reduktion bewirkt eine Veränderung des Moleküls, die einen Aktivitätsverlust bedeutet. Mit milden Reduktionsmitteln, die vor hCG oxidiert werden ("Antioxidantien"), oder "Radikalfängern" wurde versucht diesen Abbau zu unterbinden. Es zeigte sich, dass alle eingesetzten Substanzen nur einen schnelleren Abbau gegenüber den Referenzlösungen bewirken (Tabelle 3). 



   Bei wässerigen Lösungen, die eine sehr niedrige Konzentration von Glycoproteinhormonen enthalten, kann man Adsorptionsphänomene an der Glasoberfläche beobachten. Deswegen werden in der praktizierten Proteinchemie   Albumin "Proteinunterstützung" oder   seltener bestimmte nichtionische Tenside zugesetzt, um einen nicht definierbaren Verlust zu verhindern. Diese Tenside haben darüber hinaus noch einen zusätzlichen stabilisierenden Effekt. Durch die Anlagerung der Tensidmoleküle an den hydrophilen und lipophilen Strukturen des Glycoproteinhormons wird ihm bildlich gesprochen   ein "Korsett" umgelegt,   und somit die tertiäre und quartäre Struktur stabilisiert. 



   In den Versuchen wurden verschiedene Tenside getestet. Tween 80 

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 zeigte die schlechtesten Werte. Das erklärt sich das Vorhandensein einer Doppelbindung im lipophilen Rest, die leicht reduzierend wirken kann. Bevorzugte nicht-ionische Tenside sind Polypropylenglykole mit einem Molekulargewicht von 250 bis 4000 und Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 10 000, die eine gute Stabilisierung bewirken. Bevorzugte Tenside sind PEG 4000 in einer Konzentration von etwa 10% und Poloxamer 188 in einer Konzentration von 1 bis 2% (Tabelle 4). 



   Durch eine Kombination von Na-EDTA und Poloxamer 188 oder PEG 4000 konnte eine weitere Verbesserung der Stabilisierung erreicht werden (Tabelle 5). 



   Um den Einfluss von Bestandteilen der erfindungsgemässen Lösung auf die Stabilität von Glycoproteinhormonen zu ermitteln, wurden Versuche mit hCG ausgeführt. 



   Die Versuche wurden mit einer Konzentration von 300   IE/ml   durchgeführt. Es wurden hCG-Chargen mit einer Aktivität von 4175IE/mg bis 5700IE/mg verwendet. Die Lagertemperatur der Phiolen betrug konstant   20 C.   



   Beschreibung der Bereitung einer wässerigen Lösung von hCG : 
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 (sterilfiltriert 0, 22my) hergestellt. Durch Mischen der beiden Lösungen wird ein pH-Wert von 7, 0 eingestellt. In diesem Puffer wird Na-EDTA und anschliessend Poloxamer 188 gelöst. 



   HCG wird in einem Messkolben genau gewogen und in der zuvor hergestellten Puffer-Lösung gelöst. Anschliessend wird bis zur Markierung aufgefüllt. Die fertige Lösung wird in Glasvials der hydrolytischen Klasse I, die mit Heissluft zuvor sterilisiert wurden, unter aseptischen Bedingungen (laminar flow) durch ein Sterilfilter (0, 22my) direkt hineinfiltriert und mit einer Gummidichtung, die mit einer Teflonbeschichtung versehen ist, verschlossen. Die Gummidichtung kann mit einem Drehverschluss oder einem anderen Verschluss fixiert sein. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tab. 1
Einfluss des ph Werts 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> Aktivität <SEP> [%] <SEP> Lagerzeit <SEP> [Monate]
<tb> Phosphatpuffer <SEP> ph <SEP> = <SEP> 5,0 <SEP> 82 <SEP> 3
<tb> Phosphatpuffer <SEP> ph <SEP> = <SEP> 6,0 <SEP> 94 <SEP> 3
<tb> Phosphatpuffer <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7,0 <SEP> 100 <SEP> 3
<tb> Phosphatpuffer <SEP> ph <SEP> = <SEP> 8,0 <SEP> 91,5 <SEP> 3
<tb> Phosphatpuffer <SEP> ph= <SEP> 9, <SEP> 078 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 5101J <SEP> 
<tb> 
 Tab. 2 Einfluss von EDTA Na 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> Aktivität <SEP> [%] <SEP> Lagerzeit <SEP> [Monate]
<tb> EDTA <SEP> Na <SEP> 0, <SEP> 05% <SEP> 843, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> EDTA <SEP> Na <SEP> 0,1% <SEP> 101 <SEP> 3,5
<tb> EDTA <SEP> Na <SEP> 0,5% <SEP> 92,9 <SEP> 5
<tb> Phosphatpuffer <SEP> pH=7, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 Tab.

   3 Einfluss von "Stabilisatoren" 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> Aktivität <SEP> [%] <SEP> Lagerzeit <SEP> [Monate]
<tb> Alpha <SEP> Tocopherol <SEP> 79 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Natriumascorbat <SEP> 41 <SEP> 3
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> 84,5 <SEP> 3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tab. 4 Einfluss von nicht ionischen Tensiden 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> Aktivität <SEP> [%] <SEP> Lagerzeit <SEP> [Monate]
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> 96, <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> 84, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Poloxamer <SEP> 188 <SEP> 92,9 <SEP> 3
<tb> 
 Tab.

   5 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> Aktivität <SEP> [%] <SEP> Lagerzeit <SEP> [Monate]
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 79, <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> 0,1% <SEP> EDTA <SEP> Na
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Tween <SEP> 20
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 95, <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 1% <SEP> EDTA <SEP> Na
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 93, <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> Poloxamer <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 00'5 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 1% <SEP> EDTA <SEP> Na
<tb> Poloxamer <SEP> 1%
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 88,

   <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 10% <SEP> 
<tb> Phosphatpuffer <SEP> 0,5% <SEP> ph <SEP> = <SEP> 7,0 <SEP> 91,2 <SEP> 5
<tb> 0,1% <SEP> EDTA <SEP> Na
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 10% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Von Vorteil ist bei der erfindungsgemässen Lösung, dass die erhöhte Stabilität, also ein langes Anhalten der Aktivität der Glycoproteinhormone, insbesondere von hCG, erreicht wird, ohne dass der bei der EP 0 853 945 A erforderliche Thioether eingesetzt werden muss. 



   Überdies vermeidet die erfindungsgemässe Lösung die Verwendung von Tween 20 als nicht-ionisches Tensid. 



   Ein Vorteil der Erfindung liegt auch darin, dass anders als bei der Lösung von hCG   gemäss   der WO 96/29095 A kein Polyalkohol (wie Mannit) und kein reduzierender Zucker (wie Sukrose) verwendet werden muss, und dass erfindungsgemäss anders als bei der WO 96/29095 A nicht nur rekombinantes hCG, sondern auch hCG humanen Ursprungs verwendet werden kann. 



   Weitere Merkmale und Einzelheiten der erfindungsgemässen wässerigen Lösung eines Glycoproteinhormons, insbesondere von hCG ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung bevorzugter und beispielhafter Ausführungsformen. 



   Bei der erfindungsgemässen wässerigen Lösung handelt es sich in erster Linie um eine Lösung für Injektionszwecke (in doppelt destilliertem Wasser) mit Zusätzen zur Stabilisierung des Glycoproteinhormons, insbesondere des hCG in der Lösung. 



   Die hCG-Konzentration in der erfindungsgemässen Lösung kann im Bereich zwischen 100 und 4000   lE/ml   liegen. 



   Bei den erfindungsgemässen Lösungen wird in erster Linie hCG humanen Ursprungs eingesetzt. 



   Der pH-Wert der hCG enthaltenden, wässerigen Lösungen gemäss der Erfindung wird mit einem Phosphatpuffer (beispielsweise 0, 5%) auf einen pH-Wert zwischen 6, 0 und 8, 0, bevorzugt auf einen pH-Wert von 7, 0 eingestellt. 



   Die der   erfindungsgemässen   Lösung von hCG in Wasser zur Stabilisierung bevorzugt zugegebenen Zusätze sind inbesondere : a) Ein Komplexbildner, vorzugsweise Natrium-Ethylendiamintetraacetat (Na-EDTA) in einer Konzentration von 0, 1 bis 0, 5% insbesondere von 0, 1, 0, 2, oder 0, 5%. b) ein nicht-ionisches Tensid, in einer Konzentration von 0, 5 bis 20%, vorzugsweise ein Copolymer aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Poloxamer, vorzugsweise Poloxamer 188, 1 bis 2%) oder Polyethylenglykol z. B. Polyethylenglykol 4000,10%. 



   Bevorzugt wird hCG humanen Ursprungs mit einer biologischen Aktivität von 4175   lE/mg   von 5700   lE/mg   oder 4180   lE/mg   verwendet, wobei die Konzentration von hCG in den frisch bereiteten Losungen der Erfindung 

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 auf 300   lE/ml   eingestellt worden ist. 



   Nachstehend werden in Form einer Tabelle Zusammensetzungen von Beispielen für die erfindungsgemässe Lösung von hCG in Wasser einerseits und die Aktivität in Prozent der ursprünglichen biologischen Aktivität (300   lE/ml)   anderseits wiedergegeben. (In der Spalte "Aktivität/%" bedeutet "5 M 91, 2", dass die Aktivität nach fünf   Monaten'91, 2%   der ursprünglichen Aktivität von hCG in der Lösung betrug). 
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<tb> 
<tb> 



  Lösung <SEP> Natrium <SEP> pH-Natrium <SEP> Polo-Poly-Aktivität/% <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Phosphat <SEP> Wert <SEP> EDTA <SEP> xamer <SEP> ethylenpuffer <SEP> 188 <SEP> glycol
<tb> 4000
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 1% <SEP> 1% <SEP> Nach <SEP> 5 <SEP> Monaten
<tb> 100%
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 1% <SEP> 10% <SEP> 5M <SEP> 91, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 3M <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 1% <SEP> 9M <SEP> 79, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 1% <SEP> 9M <SEP> 90, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 10%
<tb> 7 <SEP> 0,5% <SEP> 0,1% <SEP> 5M <SEP> 95,2
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 1% <SEP> 5M <SEP> 96, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 10% <SEP> SM <SEP> 88, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 2% <SEP> 5M <SEP> 100
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 5M <SEP> 92,

   <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> ohne <SEP> Zusätze <SEP> 9M <SEP> 68, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 05% <SEP> 3M <SEP> 84, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> pH <SEP> 8 <SEP> 3M <SEP> 91
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> pH <SEP> 7 <SEP> 3M <SEP> 100
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> 3M <SEP> 94
<tb> 
 
Vorstehende Tabelle zeigt, dass der pH-Wert auf die Stabilität Einfluss hat, wie insbesondere die Lösungen 14,15 und 16 zeigen. Der optimale pH-Wert liegt in der Grössenordnung von   7, 0.   



   Die Tabelle zeigt auch, dass die niedrigste wirksame Konzentration von   Na-EDTA   0, 1% ist. 



   Die Tabelle zeigt, dass ein Gehalt an Na-EDTA von 0, 05% eine schlechtere Stabilität ergibt (Lösung 13). Eine Erhöhung der Konzen- 

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 tration von Na-EDTA bringt keine weitere Verbesserung der Stabilität (Lösung 11). 



   Ein Vergleich der Stabilitäten der Lösungen 1, 5,8 und 10 zeigt, dass ein Erhöhen der Konzentration von Poloxamer 188 keine erfassbare Verbesserung der Stabilität ergibt. 



   Schliesslich zeigen die in der oben wiedergegebenen Tabelle angegebenen Lösungen 2,6 und 9, dass Polyethylenglykol 4000 die Stabilität von hCG in den wässerigen Lösungen der Erfindung weniger stark verbessert als das besonders bevorzugte Tensid Poloxamer 188. Die oben wiedergegebene Tabelle zeigt auch, dass die Lösung Nr. 1 die besten Stabilitätswerte ergibt, weshalb die Zusammensetzung dieser Lösung eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist. 



   Zusammenfassend kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wie folgt dargestellt werden :
Eine wässerige Lösung von hCG ist mit einem Phosphatpuffersystem auf einen pH-Wert um 7, 0 eingestellt und enthält zur Stabilisierung des hCG ein nicht-ionisches Tensid in einer Konzentration von 0, 5 bis 20% und als Schwermetallionen-Komplexbildner   0, 05   bis   0, 5% Na-EDTA.   Solche Lösungen sind steril abgefüllt bei Konzentrationen des hCG von 100 bis 40 000   lE/ml   über lange Zeit stabil.

Claims

Ansprüche : 1. Wässerige Lösung eines Glycoproteinhormons aus der Gruppe der Gonadotropine und Thyreotropine, die mit einen Puffer auf einen pH-Wert zwischen 6, 0 und 8, 0 eingestellt ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ein nicht-ionisches Tensid und eine Metallionen, insbesondere Schwermetallionen, komplexierende Verbindung enthält.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycoproteinhormon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus : hCG, LH, FS, TSH und PMSG.
3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycoproteinhormon hCG ist.
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Tensid in einer Konzentration von 0, 5 bis 20% vorliegt.
5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus : Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 10 000, Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 250 bis 4000 und symmetrische Blockcopolymere bestehend aus Polyethylenglycol und Polypropylenglycol.
6. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Polyethylenglykol 4000 ist.
7. Lösung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Polyethylenglykol 4000 8 bis 12%, vorzugsweise 10% beträgt.
8. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Poloxamer 188 ist.
9. Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Poloxamer 188 1 bis 2% beträgt.
10. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert auf 7, 0 eingestellt ist.
11. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ein Phosphatpuffer, vorzugsweise ein Natriumphosphatpuffer ist.
12. Lösung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Natriumphosphatpuffers 0, 5% beträgt.
13. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplexbildner ein Alkali-Salz der Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) ist.
14. Lösung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Kom- <Desc/Clms Page number 11> plexbildner Na-EDTA ist.
15. Lösung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Alkali-Salzes von EDTA 0, 05 bis 0, 5% beträgt.
16. Losung nach einem der Anspruche 3 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration von hCG in der Lösung von 100 bis 40 000 IE/ml beträgt.