AT399150B - Verfahren zur herstellung des 5-(4-hydroxyphenyl)-hydantoins - Google Patents
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Description
AT 399 150 B
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues, bezüglich der früher bekannten verbessertes Verfahren zur Herstellung des 5-(4-Hydroxyphenyl)Hydantoins der Formel (I):
0
Die Verbindung (I) ist ein wichtiger Stoff, weil sie eine wesentliche Zwischenstufe bei der Gewinnung der <*-(4-Hydroxyphenyl)-a-Aminoessigsäure darstellt, die bei der Synthese der halbsynthetischen Penicillinen nützlich ist.
Es ist daher offensichtlich, wie gross das industrielle Interesse für wirksame und umweltfreundliche Syntheseverfahren des Produktes (I) ist.
In der Literatur werden zahlreiche Verfahren für die Gewinnung von 5-(4-Hydroxyphenyl)-Hydantoin beschrieben.
Unter der bereits bekannten Technik ist die britische Patentanmeldung GB-A-2 012 756, welche die Gewinnung der Verbindung (I) mittels einer Reaktion der «-(4-Hydroxyphenyl)-a-Hydroxyessigsäure mit Harnstoff in einem mit Schwefelsäure stark gesäuerten Mittel, besonders wichtig. Dessen Reaktionstemperatur beträgt ca. 90°C. Wichtig ist auch die europäische Patentanmeldung EP-A-0 008 547, bei der eine Kondensation der a-(4-Hydroxyphenyl)-a-Hydroxyessigsäure mit Harnstoff, mit einem erheblichen Überschuss an Salzsäure für das Syntheseverfahren erforderlich ist.
Man kann daraus entnehmen, dass beide bekannten Verfahren mit grundsätzlichen Fehlern bzw. Nachteilen behaftet sind, welche deren industriellen Wert begrenzen. Weil dafür starke wässrige, warme Säuren verwendet werden, wird der Einsatz von Sondermaterialien für deren Handhabung unentbehrlich. Es ist ausserdem offensichtlich, dass solche Verfahren grössere Mengen saueres Wassers ergeben, das man entsprechend behandeln und mit grossen Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Umweltverseuchung entsorgt werden muss.
Nun hat man aber überraschenderweise festgestellt, dass man die erwähnten Nachteile durch das in dieser Erfindung beanspruchte Verfahren beseitigen kann, und zwar durch Herstellung des 5-(4-Hydrox-yphenyl)-Hydantoins mittels Reaktion der a-(4-Hydroxyphenyl)-a-Hydroxyessigsäure(4-Hydroxymandelsäu-re) bzw. deren Ester mit Ci - C3-Alkoholen der allgemeinen Formel (II)
OH in der R für H, CH3, C2H5, CH(CH3)2 oder C3H7 steht, mit Bis-Tri-Methylsilylharnstoff der Formel (III) OSi(CH3)3 HN=i-NH-Si(CH3)3 tf II) in Anwesenheit eines Halogensilanes der allgemeinen Formel (IV) 2
AT 399 150 B
IIV) in der X für CI bzw. CH3 steht, um damit das 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-Trimethylsilyloxy-3-Trimethylsilyihyd-antoin der Formel (V):
(V) zu erhalten, das zum Endprodukt (I) hydrolisiert wird.
Die Reaktion wird in der Praxis durch Erwärmung bei Rückfluss einer Mischung der Verbindung der Formel (II) mit einem Überschuss der Verbindung der Formel (III) und mit einer stöchiometrischen Menge der Verbindung der Formel (IV) in einem wasserfreien Medium durchgeführt.
Nach Reaktionsabschluss und nach Abtrennen der flüchtigen Nebenprodukte wird die normalerweise nicht ausgefällte Verbindung (V) mit einer verdünnten, wässrigen Mineralsäure, z.B. 5%iger HCl, bei Raumtemperatur hydrolisiert. Das Produkt wird durch die üblichen Methoden und mit grosser Ausbeute gewonnen.
Die Vorteile des erfindungsmässigen Verfahrens können folgendermassen zusammengefaßt werden: eine Verwendung von konzentrierten, warmen, starken Säuren ist nicht erforderlich, lediglich der Einsatz kleinerer Mengen von kalten, verdünnten Säuren, mit den entsprechenden thermischen und umweltschutzgünstigen Vorteilen.
Die Erfindung wird mittels folgender Beispiele erläutert, die sie aber keinesfalls beschränken.
Beispiel 1
Es werden 16,8 g (0,10 Mol) der o-(4-Hydroxyphenyl)-oi-Hydroxyessigsäure, 102,1 g (0,5 Mol) des Bis-Tri-Methylsilylharnstoffes und 21,7 g (0,2 Mol) des Chlortrimethylsilanes während 6 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Abschluss der Erwärmung werden sämtliche flüchtige Bestandteile (der wieder aufbereitbare Reagensüberschuss und das Trimethylsilanol) im Vakuum destilliert. Der Rest wird unter Rühren in 500 ml 5%iger HCl zugegeben. Es wird dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird diese Mischung mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe filtriert und somit werden 17,3 g (0,09 Mol, 90% der theoretischen Ausbeute) des 5-{4-Hydroxyphenyl)-Hydantoins erhalten, das einen Schmelzpunkt von 260-263°C hat.
Beispiel 2
Es wird gleich wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch unter Erwärmung einer Mischung aus 16,8 g (0,10 Mol) der a-(4-Hydroxyphenyl)-a-Hydroxyessigsäure, 102,1 g (0,5 Mol) des Bis-Trimethylsilylharnstoffes und 25,8 g (0,2 Mol) des Dichlor-Dimethylsilanes. Nach der üblichen Verarbeitung des Produktes werden 16,3 g (0,085 Mol, 85% der Theorie) des 5-(4-Hydroxyphenyl)-Hydantoins, mit einem Schmelzpunkt von 261 -263°C, erhalten.
Beispiel 3
Es wird unter Rückfluss 4 Stunden lang eine Mischung aus 19,6 g (0,010 Mol) des a-(4-Hydroxyphe-nyl)-a-Hydroxy-Acetylacetates und 21,7 g (0,5 Mol) des Bis-Trimethylsilylharnstoffes erwärmt. Es werden dann 21,7 g (0,2 Mol) des Chlortrimethylsilanes zugegeben und anschliessend wird die Mischung weitere 3 Stunden erwärmt. Die Verarbeitung der Mischung wird wie für das Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Es 3
Claims (3)
- AT 399 150 B werden 17,9 g (0,093 Mol, 93% der Theorie) des 5-(4-Hydroxyphenyl)-Hydantoins, mit einem Schmelzpunkt von 260 · 262°C, erhalten. Beispiel 4 Es wird gleich wie im Beispiel 1 verfahren, wobei 18,2 g (0,10 Mol) des a-(4-Hydroxuphenyl)-a-Hydroxymethylacetates, 102,1 g (0,5 Mol) des Bis-Trimethylsilylharnstoffes und 25,8 g (0,2 Mol) des Dichlor-Dimethylsilanes eingesetzt werden. Nach Herstellung der Reaktionsmischung werden 16,7 g (0,087 Mol, 87% der Theorie) des 5-(4-Hydroxyphenyl)-Hydantoins, mit einem Schmelzpunkt von 261 - 263°C, erhalten. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Hydroxyphenyl)-Hydantoin der Formel (I):0 dadurch gekennzeichnet, dass man die o-(4-Hydrozyphenyl)-o-Hydroxyessigsäure oder deren Ester mit Ci - C3 Alkoholen der allgemeinen Formel (II) HO-< Λ CH- COOR (III OH in der R für H, CH3, C2H5 , CH(CH3)2 oder C3H7 steht, mit Bis-TrimethylsilyIharnstoff der Formel (III) OSi(CH,), (III) UV) I 3 HN*C-NH-Si(CHj)3 in Anwesenheit eines Halogensilanes der allgemeinen Formel (IV) \x in der X für CI bzw. CH3 steht, mischt und die somit entstehende Reaktionsmischung mit einer wässrigen Mineralsäure hydrolisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen (II), (III) und (IV) in einem wasserfreien Medium bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird. 4 AT 399 150 B
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bzw. 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Mineralsäure 5%ige HCl ist. 5
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