AT394135B - Waessrige aminosaeureloesung fuer die parenterale ernaehrung - Google Patents

Description

AT 394 135 B

Die Erfindung betrifft eine wäßrige Zusammensetzung auf Basis von essentiellen und nichtessentiellen Aminosäuren, die eine auf die Normalpatienten zugeschnittene vollwertige Versorgung mit Aminosäuren bei möglichst geringer Wasserzufuhr gestattet

Es ist seit langem üblich, zur parenteralen Ernährung neben energieliefemden Bestandteilen Aminosäurenmischungen heranzuziehen, wobei die Verabreichung von Gemischen reiner, synthetischer L-Aminosäuren bevorzugt ist Dabei wurde bisher die Meinung vertreten, daß die Aminosäuren in wäßriger Lösung nur in Konzentrationen bis zu 10 Gew.% verwendet werden können, da Lösungen höherer Konzentrationen zum Auskristallisieren neigen (Helwig, Moderne Arzneimittel, Oktober 1988,35,4, Aminosäurelösungen, Seite 37). Ferner geben sie auch zu Verfärbungen Anlaß.

In der WO-Aj 88/01872 wird eine parenteral zu verabreichende Lösung zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben, die neben den wirksamen Bestandteilen Leucin, Isoleucin, Valin und Arginin aus Emährungsgründen vorzugsweise auch die übrigen essentiellen Aminosäuren Alanin und Histidin sowie gegebenenfalls zusätzlich eine oder mehrere der Aminiosäuren Prolin, Serin, Tyrosin, Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure und Cystein enthalten sollen. Für diese bevorzugten Lösungen, deren Prozentgehalt an den einzelnen Aminosäuren bezogen auf das Gewicht des Gesamtaminosäurengemisches im Hinblick auf die Wahlmöglichkeit von 11 bis 18 Aminosäuren naturgemäß in sehr weiten Grenzen schwanken kann, wird angegeben, daß sie mindestens 4 g, vorzugsweise 7,5-12 g an der Gesamtaminosäurenmischung pro 100 ml Lösung enthalten, wobei als oberste Konzentrationsgrenze die Löslichkeitsgrenze des verwendeten Aminosäurengemisches genannt wird, die manchmal sogar 20 % Gewicht pro Volumen betragen könne. Eine konkrete Angabe über Aminosäurengemische, bei denen diese Konzentration von 20 % tatsächlich erreicht werden könnte, wird nicht gemacht

In der EP-B 0013 962 wird eine Aminosäuren und Mineralsalze enthaltende, glucosefreie Infusionslösung beschrieben, die 10 bis 200 g essentielle und nichtessentielle Aminosäuren, sowie Kinine in einer Menge von 50 bis 10.000 μg je Liter Lösung enthält Die als Beispiel für eine Lösung mit einem Aminosäurengehalt von 200 g/1 genannte Lösung C besitzt einen Anteil von 52 g an essentiellen Aminosäuren und 148 g an nichtessentiellen Aminosäuren, das entspricht einem Gehalt an essentiellem Stickstoff von 5,96 g und an nichtessentiellem Stickstoff von 23,66 g. Das Verhältnis NessemieU zu beträgt somit 1 : 3,97, liegt also weit außerhalb der empfohlenen Grenzen von 1:1 bis 1: 3. An nichtessentiellen Aminosäuren sind außer den vier semiessentiellen Aminosäuren Arginin, Alanin, Histidin und Prolin nur noch die leichtlöslichen Aminosäuren Glycin und Glutaminsäure zugegen und zwar in einer Menge von 36 bzw. 38 g/1. Um von dieser Lösung 100 g Aminosäuren pro Tag verabreichen zu können, muß die empfohlene Obergrenze der täglichen Gabe an Glycin und L-Glutaminsäure von je 14 g in beiden Fällen erheblich überschritten werden, was zu Aminosäurenimbalanzen und Nebenwirkungen Anlaß gibt.

Aus der EP-A 0 182 356 sind Zusammensetzungen für die intravenöse, orale oder intragastrointestinale Verabreichung bekannt geworden, in denen die Aminosäurenkomponente eine Konzentration von bis zu 40 Gew.% in wäßriger Lösung besitzen kann. In diesen Zusammensetzungen besteht diese Aminosäurenkomponente aber nur zum Teil aus reinen Aminosäuren. Ein wesentlicher Teil der Aminosäurenkomponente, nämlich 0,2 bis 30 Gew.% der gesamten wäßrigen Zusammensetzung, liegen in Form von leichtlöslichen Di-oder Tripeptiden vor, die teilweise Glycin, zum anderen Teil Alanin, Lysin oder Arginin als N-terminale Gruppe besitzen. Bevorzugt beträgt der Anteil der Di- oder Tripeptide 2 bis 20 Gew.% der gesamten wäßrigen Zusammensetzung. Diese Zusammensetzungen bieten aufgrund der hohen Konzentration eine hohe Dosierungsmöglichkeit an Proteinbaustoffen bei möglichst geringer Wasserbelastung der Patienten, was besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Nierenstörungen von Bedeutung ist

Ein Nachteil dieser Nährzusammensetzungen ist, daß zu ihrer Bereitung synthetisch gewonnene Di- oder Tripeptide herangezogen werden müssen, die über mehrstufige Verfahren aus reinen, synthetischen Aminosäuren erzeugt werden müssen. Das bedeutet einen großen Arbeitsaufwand für die Herstellung solcher Lösungen und damit eine hohe wirtschaftliche Belastung für die künstliche Ernährung von Patienten. Bei der parenteralen Verabreichung solcher Lösungen kommt als weiterer Nachteil hinzu, daß mit dem Gehalt an Di- oder Tripeptiden die Gefahr des Vorhandenseins oder die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten wächst, sodaß kürzere Lagerzeiten die Folge sind, sowie Komplikationen als Folge· der Sterilisation auftreten können. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, unter alleiniger Verwendung von reinen kristallinen Aminosäuren wäßrige, für die parenterale Verabreichung geeignete Nährlösungen mit einer Aminosäurenkonzentration von 15-23 Gew.% zu schaffen, die ein vollwertiges Aminosäurenmuster aufweisen und trotzdem eine ausgezeichnete Stabilität besitzen. Dies ist entgegen der bisherigen Lehrmeinung dann möglich, wenn ganz bestimmte Werte hinsichtlich der Zusammensetzung des Aminosäurengemisches eingehalten werden. Diese lassen sich von der Lehre der WO-A 88/01872 nicht herleiten und unterscheiden sich auch völlig von den dort in den Tabellen ΙΠ und IV angegebenen konkreten Ausführungsbeispielen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine wäßrige Zusammensetzung für die parenterale Ernährung, enthaltend die essentiellen und nichtessentiellen Aminosäuren mit nur freien Aminosäuren als Aminosäurenkomponente, die in einer Konzentration von mindestens 15 Gew.% vorliegt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zusammensetzung eine Aminosäurenkonzentration von 15-23 Gew.% aufweist und sich die Aminosäuren je 100 g aus -2-

AT 394 135 B L-Isoleucin 2,6 3,2 g L-Leucin 6,0 7,0 g L-Lysin 6,5 8,0 g L-Methionin 2,6 3,2 g L-Phenylalanin 4,0 4,5 g L-Threonin 3,0 5,0 g L-Tiyptophan 0,8 1,2 g L-Valin 5,0 6,0 g L-Arginin 10,0 12,5 g L-Histidin 1,8 3,0 g L-Alanin 10,0 16,0 g L-Asparaginsäure 5,0 6,5 g L-Glutaminsäure 8,5 12,0 g Glycin 11,5 16,0 g L-Prolin 5,5 8,0 g L-Serin 3,5 5,0 g L-Tyrosin 0,2 0,4 g L-Omithin 0,1 3,0 g zusammensetzen.

Besonders bevorzugt ist hierbei eine Nährlösung mit einer Aminosäurenkonzentration von 20 Gew.% mit folgend« Zusammensetzung des Aminosäurengemisches: L-Isoleucin 5,80 g/1 L-Leucin 14,00 g/1 L-Glutaminsäure 8,5 - 12,0 g Glycin 11,5 - 16,0 g L-Prolin 5,5 - 8,0 g L-Serin 3,5 - 5,0 g L-Tyrosin 0,2 - 0,4 g L-Omithin 0,1 - 3,0 g zusammensetzt.

Besonders bevorzugt ist hierbei eine Nährlösung mit einer Aminosäurenkonzentration von 20 Gew.% mit folgender Zusammensetzung des Aminosäurengemisches: L-Isoleucin 5,80 g/1 L-Leucin 14,00 g/1 L-Lysin 14,00 g/i L-Methionin 6,00 g/1 L-Phenylalanin 9,00 g/1 L-Threonin 7,00 g/1 L-Tiyptophan 2,00 g/1 L-Valin 11,00 g/1 L-Arginin 24,00 g/1 L-Histidin 4,00 g/1 L-Alanin 25,00 g/1 L-Asparaginsäure 12,00 g/1 L-Glutaminsäure 20,00 g/1 Glycin 25,40 g/1 L-Prolin 11,80 g/1 L-Serin 8,00 g/1 L-Omithin 0,40 g/1 L-Tyrosin 0,60 g/1.

Der erfindungsgemäßen Lösung können auch weitere Nährstoffe wie Glucoseersatzstoffe, insbesondere Sorbit oder Xylit, Elektrolyte, Spurenelemente, Vitamine und andere Übliche Zusätze von Gesamtnährlösungen einverleibt werden. Auch der Zusatz von Fett ist möglich, wobei es empfehlenswert ist, neben den üblichen Phosphatiden als Emulgator Ubidecarenon als Hilfsemulgator einzusetzen, vor allem dann, wenn auch Elektrolyte zugegen sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung erfolgt auf übliche Weise, vorzugsweise unter Stickstoff- -3-

AT 394 135 B begasung. Auch bei der Sterilisation sind die üblichen Methoden einzuhalten, die sich vor allem an der Matur der Kohlenhydratkomponente orientieren. Werden beispielsweise Zuckeralkohole als Kohlenhydratkomponente eingesetzt, so ist z. B eine Sterilisation bei 120 °C möglich und empfehlenswert.

Die erfindungsgemäße Lösung ist vor allem für die parenterale Ernährung von Normalpatienten, das heißt Patienten ohne wesentliche Stoffwechselstörungen, vorgesehen. Wegen des geringen Wassergehaltes empfiehlt sich deren Verwendung aber speziell für Herzkranke und Patienten mit Niereninsuffizienz.

Beispiel 1: L-Isoleucin 5,800 g L-Leucin 14,000 g L-Lysin.HCl 17,486 g L-Methionin 6,000 g L-Phenylalanin 9,000 g L-Threonin 7,000 g L-Tryptophan 2,000 g L-Valin 11,000 g L-Arginin 24,000 g L-Histidin 4,000 g L-Alanin 25,000 g L-Asparaginsäure 12,000 g L-Glutaminsäure 20,000 g Glycin 25,400 g L-Prolin 11,800 g L-Serin 8,000 g L-Omithin.HCl 0,510 g L-Tyrosin 0,600 g werden bei 80 °C in etwas weniger als 1 Liter Aqua ad infundi iniectaebilia gelöst, worauf der pH-Wert, der sich auf 4,56 eingestellt hat, durch Zugabe von 2,9 g NaOH auf etwa 6 eingestellt wird. Nach Auffüllen auf ein Volumen von 1 Liter wird die Lösung bei 121 °C sterilisiert. Sie ist nach der Sterilisation völlig farblos und klar und zeigt auch nach 6monatiger Lagerung keine Tendenz zur Verfärbung oder Kristallisation.

Beispiel 2: L-Isoleucin 5,800 g L-Leucin 14,000 g L-Lysin.HCl 19,984 g L-Methionin 6,000 g L-Phenylalanin 9,000 g L-Threonin 10,000 g L-Tryptophan 2,000 g L-Valin 11,000 g L-Arginin 24,000 g L-Histidin 6,000 g L-Alanin 32,000 g L-Asparaginsäure 12,000 g L-Glutaminsäure 20,000 g Glycin 32,000 g L-Prolin 16,000 g L-Serin 10,000 g L-Omithin.HCl 3,573 g L-Tyrosin 0,600 g werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer wäßrigen Form, mit einem Volumen von 11 verarbeitet, die eine Konzentration von Aminosäuren von 22,5 Gew.% besitzt.

Diese Lösung ist besonders für die parenterale Ernährung von stoffwechselgesunden Patienten geeignet

Beispiel 3:

Das Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden zusätzlich in der Infusionslösung 70 g Sorbit und 30 g Xylit gelöst -4-

Claims (3)

1. AT 394 135 B PATENTANSPRÜCHE 1. Wäßrige Zusammensetzung für die parenterale Ernährung, enthaltend die essentiellen und nichtessentielle Aminosäuren mit nur freien Aminosäuren als Aminosäurenkomponente, die in einer Konzentration von mindestens 15 Gew.% vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine Aminosäurenkonzentration von 15 bis 23 Gew.% auf weist und sich die Aminosäuren je 100 g Aminosäuregemisch aus L-Isoleucin 2,6 bis 3,2 g L-Leucin 6,0 bis 7,0 g L-Lysin 6,5 bis 8,0 g L-Methionin 2,6 bis 3,2 g L-Phenylalanin 4,0 bis 4,5 g L-Threonin 3,0 bis 5,0 g L-Tryptophan 0,8 bis 1,2 g L-Valin 5,0 bis 6,0 g L-Arginin 10,0 bis 12,5 g L-Histidin 1,8 bis 3,0 g L- Alanin 10,0 bis 16,0 g L-Asparaginsäure 5,0 bis 6,5 g L-Glutaminsäure 8,5 bis 12,0 g Glycin 11,5 bis 16,0 g L-Prolin 5,5 bis 8,0 g L-Serin 3,5 bis 5,0 g L-Tyrosin 0,2 bis 0,4 g L-Grnithin 0,1 bis 3,0 g zusammensetzen.
2. 2. Wäßrige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Aminosäurenkonzentration von 20 Gew.% aufweist und sich die Aminosäuren wie folgt zusammensetzen: L-Isoleucin 5,80 g/i L-Leucin 14,00 g/i L-Lysin 14,00 g/i L-Methionin 6,00 g/1 L-Phenylalanin 9,00 g/i L-Threonin 7,00 g/1 L-Tryptophan 2,00 g/1 L-Valin 11,00 g/1 L-Arginin 24,00 g/1 L-Histidin 4,00 g/1 L-Alanin 25,00 g/1 L-Asparaginsäure 12,00 g/1 L-Glutaminsäure 20,00 g/1 Glycin 25,40 g/1 L-Prolin 11,80 g/1 L-Serin 8,00 g/1 L-Omithin 0,40 g/1 L-Tyrosin 0,60 g/1·
3. 3. Wäßrige Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem andere Nährstoffe, wie Glucoseersatzstoffe, Elektroly te, Spurenelemente, Vitamine und/oder Fett enthält. -5-