AT371810B - Verfahren zum herstellen von neuen chinazolinen und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf'ein Verfahren zum Herstellen von neuen Chinazolinen und ihren Salzen, welche ausgezeichnete antihypertensive Wirkung besitzen und zum Behandeln von an überhöhtem Blutdruck leidenden Patienten brauchbar sind. 



   Es ist bekannt, dass gewisse Chinazoline geeignet sind, den Blutdruck in an überhöhtem Blut- druck leidenden Patienten zu senken (US-PS Nr. 3, 511, 836). Insbesondere wurde Prazosin,   2- [ 4- (2-Furoyl) -I-piperazinyl] -4-amino-6, 7-dimethoxy-chinazolin   in gewissen Ländern, darunter auch in den USA, zum Behandeln des Herzversagens in an überhöhtem Blutdruck und an Blutstauungen (Congestionen) leidenden Patienten eingesetzt, jedoch wurde berichtet, dass Prazosin dazu neigt, in Patienten orthostatische Hypotension zu bewirken. Diese unerwünschte vorübergehende Hypotension wird auf die starke Blockierungswirkung des Prazosins auf die a-adrenogenen (a-adrenagic) Rezeptoren zurückgeführt. 



   Als Ergebnis von Untersuchungen wurde gefunden, dass neue Chinazoline der im folgenden angegebenen Formel   (I)   ausgezeichnet antihypertensiv wirken und zum Behandeln von überhöhtem Blutdruck (Hypertension) geeignet sind. In an normotensiven und spontan hypertensiven Ratten durchgeführte Versuche zeigten, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei oraler Verabreichung lang anhaltend und stark antihypertensiv wirken und im Gegensatz zu Prazosin auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe relaxierend oder spasmolytisch wirken und verglichen mit ihrer starken hypotensiven Wirkung eine nur schwache Blockierwirkung auf die   a-adrenogenen   (a-adrenagic) Rezeptoren zeigen.

   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen somit eine charakteristische, langanhaltende antihypertensive Wirkung ohne schädliche Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotension zu zeitigen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können somit zum Behandeln von hypertensiven Patienten verwendet werden, welche an essentieller Hypertension und an renaler Hypertension leiden. 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
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 2-   [4- (I-Adamantancarbonyl) -I-piperazinyl ]-4, 5-amino-6, 7-dimethoxy-chinazolin,   4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-   [     (3-oxatricyclo [ 4. 2. 1. 0"'"] nonan-l-carbonyl)-l-piperazinyl]-chinazo-   lin,   4-Amino-6,   7-dimethoxy-2-   [4- (3-oxatrioyclo [4. 3. 1.

   0"' ] decan-l-oarbonyD-l-piperazinyl]-ohinazo-   lin, 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- [4-(3-oxatricyclo[4.2.1.04,8]nonan-9-carbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin, 4-Amino-2- [4- (bicycle [2. 2.   1]     hept-2-en-5-carbonyl-l-piperazinyl] -6,   7-dimethoxy-chinazolin, 

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 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- [4- (4-oxatricyclo [5. 2. 1. 0   '] decan-l-carbonyl)-l-piperazinyl] -chinazo-   lin, 
 EMI2.1 
 (tricyclo [4. 2. 1. 0 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- [4- (4-oxatricyclo   [5. 3. 1. 0 5. 10 ] undecan-l-carbonyl) -l-piperazinyl] -   chinazolin,   4-Amino-2- [ 4- (bicyclo [2. 2. 2] oct-2-en-5-carbonyl) -1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxy-chinazolin    hergestellt. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   A-COOH, (III)    worin A die angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hievon, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird. 



   Als reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können beispielsweise Säurehalogenide wie Säurechloride oder Säurebromide, gemischte Anhydride mit niederen Alkoxycarbonylhalogeniden wie Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat oder mit niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Pivalinsäure, aktive Ester wie der   o-Nitrophenylester,   N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-diphthalimidester oder Hydroxybenzotriazolester od. dgl. eingesetzt werden. 



  Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form der freien Säure eingesetzt wird, wird 
 EMI2.3 
 Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen   0 C   und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichloräthan, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder ein Gemisch hievon eingesetzt wird. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aber auch nach andern Methoden, beispielsweise nach den in der US-PS Nr. 3, 511, 836 beschriebenen Methoden, hergestellt werden. In dieser Patentschrift ist noch die Herstellung von Ausgangsstoffen für das erfindungsgemässe Verfahren beschrieben. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure od. dgl., leicht in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre nicht-toxischen Salze können an Menschen parenteral oder oral in Form üblicher pharmazeutischer Präparate und je nach den einzelnen Erfordernissen bei Annahme eines Körpergewichtes von 60 kg in einer Menge von 0, 1 bis 200 mg/d verabreicht werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form eines üblichen festen pharmazeutischen Präparats wie in Form von Tabletten oder Kapseln oder in Form eines üblichen flüssigen pharmazeutischen Präparats wie in Form von Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen verabreicht werden. 



   Die Erfindung wird im folgenden durch ein den Erfindungsgegenstand nicht einschränkendes Beispiel näher erläutert. 

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   Beispiel : Ein Gemisch aus 1 g   2-Piperazino-4-amino-6, 7-dimethoxy-chinazolin,   50 ml Chloroform und 0, 42 g Triäthylamin wurde allmählich mit 0, 83 g 1-Adamantancarbonylchlorid versetzt, worauf das Gemisch, nachdem nahezu alles in Lösung gegangen war, auf 45 bis 50 C erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen, worauf die verbliebene organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom 
 EMI3.1 
 lin, Fp. = nicht bestimmbar, Ausbeute 85%, 4-Amino-2- [4-(bicyclo[2.2.1]hept-2-en-5-carbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin, Fp. = 199 bis   200 C,   Ausbeute 88%.

Claims (1)

1. P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahren zum Herstellen von neuen Chinazolinen der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-COOH, (III) <Desc/Clms Page number 4> worin A die angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat, beispielsweise einem Säurehalogenid, einem gemischten Anhydrid oder einem aktiven Ester hievon, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet, m gleich ist 1 oder 2 und n gleich ist 1 oder 2, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 worin X, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 in welcher n gleich ist 1 oder 2, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 2-[ [4-(1-Adamantancarbonyl)-1-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit 1-Adamantylcarbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- {4-[ 3-oxa- tricyclo [4.2.1.04,8]nonan-1-carbonyl]-1-piperazinyl}-chinazolins oder eines pharmazeutisch annehm- EMI5.3 umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- {4- [3-Oxa- EMI5.4 mit 3-0xatricyclo [4. 3. 1. 0'*' ] decan-l-carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2- {4- [ 3-Oxa- tricyclo [4.2.1.04,8]nonan-9-carbonyl]-1-piperazinyl}-chinazolins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit 3-0xatricyclo [4. 2. 1. 0"' ] nonan-9-carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 4-Amino-2- {4- [ Bicyclo [2. 2. 1] -hept- EMI5.5 cyclo [2. 2. 1] hept-2-en-5-carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.