AT366373B - Verfahren zur herstellung von cimetidin a - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der durch ein charakteristisches IR-Absorptionsspektrum gekennzeichneten und kristallographisch praktisch reinen Form A des polymorphen Arzneiwirkstoffes Cimetidin. 



   Cimetidin ist die internationale Kurzbezeichnung der, Verbindung der Formel 
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 die als   Histamin-H-Rezeptor-Antagonist wirkt.   
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 ES-PS   Nr. 463839, C. A. 90, 2041050.   



   Es ist bekannt, dass manche Arzneiwirkstoffe polymorph sind und dass sich die Polymorphie auf die Bioverfügbarkeit und die pharmazeutische Technologie auswirken kann (Acta Pharm. Technol. 



  Suppl. 7,107-112 [1979]). 



   Nach der DE-OS 2742531 ist darüber hinaus bekannt, dass auch Cimetidin polymorph ist und in mindestens drei verschiedenen Formen kristallisieren kann, wovon die Form A verschiedene verarbeitungstechnische Vorteile aufweist und sich durch ein IR-Spektrum, welches bei 1180   cm-1 keine   Bande zeigt, von den andern Formen (B, C) unterscheidet. 



   Gemäss der DE-OS 2742531 wird dieses Cimetidin A dadurch gewonnen, dass man Cimetidin aus bestimmten Lösungsmitteln umkristallisiert. 



   Eine   Ausführungsform der   Cimetidinsynthese besteht darin,   5-Methyl-4- [ (Z-amino-äthyl) -mer-     captomethylj-imidazol (U,   erhältlich gemäss US-PS Nr. 4, 002, 797, Beispiel 2) mit Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat (III, hergestellt   z. B.   nach Z. anorg. allg.   Chem.   434,115   [1977])   nach folgendem Reaktionsschema : 
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 zum N-Cyan-N'-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl)-S-methyl-isothioharnstoff (IV) umzusetzen und das erhaltene Produkt durch Reaktion mit Methylamin in Cimetidin überzuführen (DE-OS 2344779, Beispiel lc ; DE-OS 2637670, Beispiel 13b). 



   Abweichend von den Angaben in diesen beiden deutschen Offenlegungsschriften wurde nun festgestellt, dass sich auch bei genauer Einhaltung der dort angeführten Reaktionsbedingungen und völlig unabhängig davon, ob man als Lösungsmittel 96%iges oder absolutes Äthanol verwendet und in welchem Zeitraum die alkoholische Lösung von (II) zu der von (III) gegeben wird, bei der Umsetzung gemäss obigem Reaktionsschema zwei Produkte bilden, die sich durch Schmelzpunkt und Löslichkeit deutlich voneinander unterscheiden :
Der Isothioharnstoff der Formel (IV) löst sich in Isopropanol und schmilzt bei 146 bis 147 C, das Nebenprodukt ist dagegen in Isopropanol praktisch unlöslich und schmilzt bei 225 bis   230 C.   Die Entstehung dieses in grossem Anteil anfallenden Nebenprodukts ist in den obgenannten Offenlegungsschriften erwähnt.

   Darüber hinaus ist auch die Ausbeutenangabe im Beispiel 1 (c) (i) der DE-OS 2344779 unerklärlich, weil dort nach zweimaligem Umkristallisieren der Hauptmenge immer 

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 noch 100, 5% d. Th. an Verbindung (IV) erhalten werden. In der nach Offenlegung dieser deutschen Offenlegungsschrift angemeldeten DE-OS 2637670 sind jedoch im entsprechenden Beispiel 13 (b) keine Ausbeutenangaben mehr gemacht. Mit einem nur als Druckfehler zu interpretierenden Wert kann man aber keinen Ausbeutenvergleich anstellen. 



   Abgesehen von der Entstehung des hochschmelzenden Nebenprodukts ist aber auch dessen weitere Umsetzung bisher nicht beschrieben. 



   Bei der weiteren Reaktion mit Methylamin wird nämlich nicht nur aus (IV), sondern überraschenderweise auch aus dem hochschmelzenden Nebenprodukt Cimetidin erhalten, wobei in beiden Fällen sofort die A-Form von Cimetidin entsteht, ohne dass dazu eine spezielle Umkristallisation erforderlich wäre. 



   Wird jedoch das bei Umsetzung von (II) mit (III) entstehende Reaktionsgemisch nicht aufgearbeitet, sondern gleich mit Methylamin weiter umgesetzt, wie dies im Beispiel 1 (d) der DE-OS 2344779 geschieht, dann werden nach dieser Einstufenmethode nur 70, 3% d. Th. an Cimetidin erhalten. 



   Erfindungsgemäss werden jedoch die beiden durch Umsetzung von (II) mit (III) entstehenden Produkte (Fp. 146 bis 1470 bzw. 225 bis   2300C)   zuerst voneinander getrennt und dann einzeln mit Methylamin zur Reaktion gebracht, wodurch sowohl eine optimale Ausbeute an Cimetidin, als auch gleich kristallographisch praktisch reines Cimetidin A erhalten wird. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der durch ein charakteristisches IR-Absorptionsspektrum gekennzeichneten und kristallographisch praktisch reinen Form A des polymorphen Arzneiwirkstoffes Cimetidin der Formel   (I)   durch Umsetzung von 5-Methyl-   "4-   [   (2-amino-äthyl)-mercaptomethyl] -imidazol   mit Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat in Äthanol 
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 gekennzeichnet ist, dass das bei der ersten Reaktionsstufe anfallende, in Äthanol unlösliche Nebenprodukt mit dem Fp. 225 bis   230 C   von der äthanolischen Lösung abgetrennt wird und getrennt vom Isothioharnstoff mit Methylamin zu Cimetidin A umgesetzt wird, beide Cimetidin A-Fraktionen vereinigt und umkristallisiert werden. 



   Vorteilhaft lässt sich Cimetidin A durch Umkristallisieren aus Nitromethan reinigen. Dieses Lösungsmittel erscheint nicht in der Reihe derjenigen Solventien, die bisher zur Gewinnung von C letidin A verwendet wurden (DE-OS 2742531). 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel : 
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 in 130 ml abs. Äthanol tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 2 h unter Rühren zu einer Lösung von 5, 12 g Dimethylcyanimidodithiocarbonat (III) in 50 ml abs. Äthanol. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Probe am Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel 60 F 254, Merck   Nr. 5749, Laufmittel : Methanol/Eisessig   = 9 : 1) vollständige   Umset'-- zeigt.   



   Der während der Reaktion ausgefallene kristalline Niederschlag wird   altriert   und im Vakuum bei   60DC   getrocknet. Ausbeute : 4, 5 g. Nach dem Auskochen mit Isopropanol schmilzt dieses Produkt bei 225 bis   230 C   unter Zersetzung. 



   Die filtrierte Reaktionslösung engt man im Vakuum auf zirka 20 ml ein, versetzt das Konzentrat mit 60 ml   dest.   Wasser, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und trocknet das Produkt im Vakuum bei   60 C.   Ausbeute : 4, 8 g. Nach dem Umkristallisieren aus   Isopropanol/Äther   schmilzt der erhaltene N-Cyan-N'- {2- [   (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-isothioharnstoff (IV)   bei 146 bis   147 C.   



   2. Stufe : Eine Suspension von 4, 5 g des bei 225 bis   230 C   schmelzenden Produkts in 13, 5 ml abs. Äthanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 33, 4 ml einer 33%igen Methylaminlösung in abs. Äthanol versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Sobald eine Probe am Dünnschichtchromatogramm völlige Umsetzung zeigt, dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Isopropyläther. Ausbeute : 3, 85 g. Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan schmilzt das erhaltene Cimetidin A bei 140 bis   142 C.   

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   Der aus der Reaktionslösung der   1.   Stufe erhaltene Isothioharnstoff (IV) wird in bekannter Weise mit Methylaminlösung zur Reaktion gebracht und ergibt 4, 1 g Cimetidin A. 



   Damit beträgt die Qesamtausbeute an Cimetidin A 7, 95 g,   d. h.   es werden ausgehend von (II) über zwei Stufen 89, 9% d. Th. erhalten. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung der durch ein charakteristisches IR-Absorptionsspektrum gekennzeichneten und kristallographisch praktisch reinen Form A des polymorphen Arzneiwirkstoffes Cimetidin der Formel 
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 mit Methylamin zu Cimetidin A, dadurch gekennzeichnet, dass das bei der ersten Reaktiohsstufe anfallende, in. Äthanol unlösliche Nebenprodukt mit dem Fp. 225 bis   230 C   von der äthanolischen Lösung abgetrennt wird und getrennt vom Isothioharnstoff mit Methylamin zu Cimetidin A umgesetzt wird, beide Cimetidin A-Fraktionen vereinigt und umkristallisiert werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das rohe Cimetidin A aus Nitromethan umkristallisiert.