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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen dimeren 4-Desacetylindoldihydroindolen, nämlich von Derivaten von 4'-Deoxy-VLB"A" und 41-Deoxy-VLB"B".
Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea gewonnen werden können, haben sich bei der Behandlung von experimentellen malignen Geschwüren in Tieren als wirksam erwiesen. Hiezu gehören Leurosin (US-PS Nr. 3, 370, 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS Nr. 3, 097, 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (VCR oder Vincristin) (beide in US-PS Nr. 3, 205, 220), 4'-Deoxy-VLB"A" und"B", Tetrahedron Letters, 783 (1968) (Desacetylleurosinhydrazid ist dort gleichfalls beschrieben), 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS Nr. 3,954,7730, 4-Desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin (US-PS Nr. 3, 944, 554), Leurocolombin (US-PS Nr. 3, 890, 325), Leuroformin (N-Formylleurosin, BE-PS Nr. 811110) und Vincadiolin (US-PS Nr. 3, 887, 565).
Zwei dieser Alkaloide, VLB und Leurocristin, befinden sich bereits als Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, insbesondere Leukämien und verwandten Krankheiten beim Menschen im Handel.
Die aus Vinca rosea erhältlichen dimeren Indoldihydroindolalkaloide können durch folgende Formel (I) wiedergegeben werden :
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Wenn in dieser Formel R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Hydroxyl, R4 Äthyl und Rs Wasserstoff bedeutet, dann handelt es sich um VLB ; wenn Rl Acetoxy, R2 Formyl, R3 Hydroxyl, R'Äthyl und R5 Wasserstoff bedeutet, handelt es sich um Vincristin ; wenn R1 Acetoxy, R2 Methyl, R3 Äthyl, R4 Hydroxyl und R5 Wasserstoff bedeutet, handelt es sich um Leurosidin ;
wenn R'Acetoxy, R Methyl, R3 und R S Wasserstoff und R** Äthyl bedeuten, handelt es sich um 4'-Deoxy-VLB "A" ; wenn
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und RS dieRu Wasserstoff bedeuten, handelt es sich um 4'-Deoxy-VLB "B" und wenn Rl Acetoxy, R"Methyl, R3 Äthyl und R4 und Rs zusammen einen a-Epoxydring bedeuten, handelt es sich um Leurosin.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R"Äthyl, R Acetoxy, R2 CHO und R3 und RI Wasserstoffatome bedeuten, wird als 4'-Deoxyvincristin bezeichnet. Eine Verbindung, in deren Formel R'Hydroxy bedeutet, aber die andern Gruppen die gleichen sind, wird als 4'-Deoxy-4-desacetylvincristin bezeichnet.
Da das Begleitalkaloid von Vincristin, das an 4'die entgegengesetzte Konfiguration von Wasserstoff und Äthyl aufweist wie die in Vincristin festgestellte, nicht bekannt ist, werden die Verbindungen, in deren Formel H3 Äthyl und R"Wasserstoff bedeutet, auf Leurosidin zurückbezogen, das an 41 die gleiche Konfiguration wie 4'-Deoxy-VLB"B"hat, und als Derivate
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von 1-Formylleurosidin bezeichnet, d. h. als 4'-Deoxy-1-formylleurosidin (oder 4'-Deoxyepivincristin), und als 4'-Deoxy-4-desacetyl-1-formylleurosidin, wenn RI für Acetoxy bzw. für Hydroxy steht.
Aus jeder der vorstehenden Bezeichnungen ist ersichtlich, dass die 1-Methylgruppe von Leurosidin durch eine Formylgruppe ersetzt worden ist und dass der Ausdruck"1-Desmethyl"zur Vereinfachung weggelassen worden ist.
Von den oben genannten Alkaloiden ist Vincristin das vorteilhafteste, aber auch das in geringsten Mengen aus Vinca zugängliche. Vor kurzem wurde ein oxydatives Verfahren zur Umwandlung des verhältnismässig reichlicher vorkommenden VLB in Vincristin durch Chromsäureoxydation bei niedrigen (-60 C) Temperaturen entwickelt (US-PS Nr. 3, 899, 493). In der dimere Indodihydroindole enthaltenden Fraktion aus Vinca sind weitere relativ reichlich vorkommende Alkaloide, wie Leurosin, enthalten und es wäre erstrebenswert, diese direkt oder indirekt in einen andern Wirkstoff mit starker Antitumorwirkung überzuführen.
Es ist bekannt, dass Leurosin durch Behandlung mit Raney-Nickel in absolutem Äthanol beim Sieden unter Rückfluss in 4'-Deoxy-VLB "B" (neben schwankenden Mengen von 4'-Deoxy-VLB "A") übergeführt werden kann-vergleiche Neuss, Gorman, Cone und Huckstep, Tetrahedron Letters 783-7 (1968). Leurosin hat zwar oncolytische Wirksamkeit bei experimentellen Tumoren in Mäusen gezeigt, doch die klinische Wirkung ist eine begrenzte. Von 4'-Deoxy-VLB"A"und 4'-Deoxy-VLB"B"ist berichtet worden, dass ihnen eine reproduzierbare Wirkung bei experimentellen Tumoren in Mäusen fehlt.
In der DE-OS 2558124 werden 4'-Deoxy-VLB-Verbindungen beschrieben. Es wird aber in der genannten deutschen Offenlegungsschrift nicht angegeben, wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellt werden sollen. Im Fall sämtlicher der 7 hergestellten Verbindungen war
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EMI2.2
die biologische Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und darüber, dass sie nach dem beschriebenen Verfahren tatsächlich hergestellt werden könnten.
Aufgabe der Erfindung ist die Überführung der 1-Formyl-1-desmethylderivate von 4'-Deoxy- - VLB"A"und"B"in ihre 4-Desacetylanaloga.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen dimeren 4-Desacetylindoldihydroindolen der Formel
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worin bedeuten : R2 die Gruppe CHO und einer der Reste R3 und R'* Masserstoff und der andere dieser Reste die Gruppe C2 Hs, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass ein dimeres 4-Acetoxyindoldihydroindol der Formel
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worin R2, R3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Reaktionsgemisch hydrolysiert und die 4-Desacetylverbindung als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon gewonnen wird.
Die Hydrolyse der beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten 4-Acetoxyindoldihydroindole der Formel (V) kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden.
Bei der bevorzugten Art der Durchführung der obigen Hydrolyse wird Natriumcarbonat in Methanol bei Rückflusstemperatur verwendet. Hydrazinhydrat kann verwendet werden. Andere Basen, die verwendet werden können, sind beispielsweise Kalium-t-butoxyd, Natrium- oder Kaliummethoxyd oder-äthoxyd, Pyridintriäthylamin oder andere tertiäre Amine und Harnstoff in polaren organischen Lösungsmitteln, z. B. den niederen Alkanolen. Auch verdünntes Natrium- und Kaliumhydroxyd kann verwendet werden, beispielsweise in Methanol, wobei jedoch darauf geachtet werden muss, dass Basenkonzentrationen und Reaktionstemperaturen vermieden werden, bei welchen andere hydrolysierbare Gruppen in 4'-Deoxy-vincristin oder 41-Deoxy-l-formylleurosidin in Mitleidenschaft gezogen werden.
Auch nur in nichtpolaren Lösungsmitteln wirkende Basen können verwendet werden, d. h.
Natrium- oder Lithiumhydrid in Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran oder das Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd in DMSO. Temperaturen zwischen Zimmertemperatur (25 C) und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels können angewandt werden. Die Hydrolyse kann aber auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, z. B. in mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Methanol bei DOC.
Zu nichttoxischen Säuren, die sich zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen, gehören anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure und phosphorige Säure, und organische Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren und-alkandisäuren, aromatische
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Säuren, aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren u. dgl.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate,
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Durch das folgende Beispiel wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel : Herstellung von 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin
582 mg Chromtrioxyd werden in 5, 8 ml Essigsäure und 0,6 ml Wasser gelöst. Diese Oxydationslöung wird tropfenweise innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer Lösung von 4,62 mg 4'-Deoxy- - VLB IIAII in 58 ml Aceton und 2, 9 ml Eisessig von etwa -500C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur etwa 30 min gerührt und dann auf-65 C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 12 ml 14n wässerigem Ammoniumhydroxyd versetzt. Die alkalisch gemachte Reaktionsmischung wird dann auf 400 ml einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen, und die wässerige Schicht wird mit 150 ml Äther und dann dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert.
Die organischen Schichten werden vereinigt und mit verdünntem wässerigem Natriumbisulfit gewaschen, abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen der organischen Lösungsmittel wird 4'-Deoxyvincristin als Rückstand erhalten. Die Chromatographie dieses Rückstands an 50 g Siliziumdioxyd (Aktivität I) dient zur weiteren Reinigung der gewünschten Verbindung. Das Chromatogramm wird folgendermassen entwickelt : 300 ml Äthylacetat-Methanol (3 : 1) und dann 300 ml Äthylacetat-Methanol (1 : 1). Nach einen Vorlauf von 100 ml werden 20 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereinigt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel aus den vereinigten Fraktionen werden 279 mg eines hellbraunen Feststoffs erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Flecken gibt, also rein ist.
Die so erhaltene freie Base von 41-Deoxyvincristin hat folgende physikalische Kennzahl :
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<tb>
<tb> Massenspektrum <SEP> : <SEP> m/e <SEP> 808 <SEP> (M), <SEP> 806, <SEP> 707
<tb> Infrarotspektrum <SEP> : <SEP> 3465,1745, <SEP> 1687,1220 <SEP> cm-l
<tb> Ultraviolettspektrum <SEP> : <SEP> 210,222, <SEP> 255,290, <SEP> 298 <SEP> nm
<tb> 100 <SEP> MHz <SEP> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> Methylsingletts <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 88, <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP>
<tb> und <SEP> 2, <SEP> 07 <SEP> delta.
<tb>
4'-Deoxyvincristin wird als bräunlicher Feststoff in Aceton gelöst, und die Acetonlösung wird mit 0, 96 ml 0, 36 m (2%, Vol./Vol.) Schwefelsäure in absolutem Äthanol versetzt. Es bildet sich eine grüne Lösung, die bei etwa 0 C über Nacht stehengelassen wird. Die Kristallisation wird durch Kratzen oder Impfen eingeleitet, und das feste kristalline 4'-Deoxyvincristinsulfat wird abfiltriert.
Der Filterrückstand wird mit kaltem Aceton gewaschen. Das Sulfat ist in Aceton etwas löslich, weshalb das Filtrat zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Das so aus Äthanol erhaltene kristalline 4'-Deoxyvincristinsulfat wird abfiltriert, und der Filterrückstand wird mit Äthanol gewaschen. Die Gesamtausbeute an 4'-Deoxyvincristinsulfat beträgt 266 mg.
In gleicher Weise können 794 mg 4'-Deoxy-VLB"B"mit 900 mg Chromtrioxyd in 10 ml Eisessig und 1 ml Wasser zu 41-Deoxy-l-formylleurosidin oxydiert werden. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstands, der direkt aus der Oxydationsmischung vor einer Reinigung erhalten wird, zeigt die Gegenwart eines grösseren und eines kleineren Fleckens sowie Spuren anderer Bestandteile. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus wasserfreiem Äthanol erhält man nach Abfiltrieren
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und Waschen des Rückstands mit kaltem Äthanol reines kristallines Material, das nur einen Flecken ergibt.
Bei der Chromatographie der so erhaltenen kristallinen freien Base an 50 g Siliziumdioxyd unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus gleichen Teilen Methylendichlorid und Äthylacetat, das 20, 30, 45 bzw. 60 Vol.-% Methanol enthält, als Elutionsmittel wie folgt :
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<tb>
<tb> Lösungsmittel <SEP> Menge
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 20% <SEP> 200
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 30% <SEP> IM <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 45% <SEP> 100
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 60% <SEP> 400
<tb>
werden folgende Fraktionen erhalten :
EMI5.2
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> Volumen <SEP> des <SEP> Eluats
<tb> 1 <SEP> 160 <SEP> ml <SEP>
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> ml <SEP>
<tb> 3 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP>
<tb> 4 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP>
<tb> 5 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP>
<tb> 6 <SEP> 120 <SEP> ml <SEP>
<tb> 7 <SEP> 120 <SEP> ml <SEP>
<tb>
Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt und ergeben 597 mg eines bräunlichen Rückstands, aus dem wieder 435 mg weisses kristallines 4'-Deoxy-1-formylleurosidin erhalten werden (aus Äthanol). Die Verbindung hat die folgenden physikalischen Merkmale :
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<tb>
<tb> Massenspektrum <SEP> : <SEP> m/e <SEP> 808 <SEP> (M+), <SEP> 806, <SEP> 777, <SEP> 775,336, <SEP> 138,136.
<tb>
I <SEP> nfr <SEP> arots <SEP> prektrum <SEP> : <SEP> (CHCI3) <SEP> 3470,1743, <SEP> 1690,1222 <SEP> cm- <SEP> 1. <SEP>
<tb>
Ultraviolettspektrum <SEP> : <SEP> (C <SEP> HsOH) <SEP> 210, <SEP> 222. <SEP> 254,290, <SEP> 298 <SEP> nm.
<tb>
100 <SEP> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> Methylsingletts <SEP> 3, <SEP> 87, <SEP> 3, <SEP> 65 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 07 <SEP> delta. <SEP>
<tb> pKa <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> und <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> (in <SEP> 66% <SEP> DMF).
<tb>
Das Sulfat wird durch Auflösen von 435 mg der freien Base in 10 ml warmem Äthanol und Zugabe von 1, 5 ml 2%iger Schwefelsäure in Äthanol hergestellt. Beim Kühlen scheidet sich kristallines 41-Deoxy-l-formylleurosidinsulfat ab.
744 mg 4'-Deoxy-l-formylleurosidin werden mit 10 ml wasserfreiem Methanol vermischt, und die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, wobei sich der Feststoff auflöst und eine klare Lösung erhalten wird. Nach Zugabe von 200 mg festem Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch 7, 2 h gerührt, wonach das Dünnschichtchromatogramm des rohen Reaktionsprodukts zeigt, dass praktisch das gesamte als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Deoxy-l-formylleurosidin verschwunden ist. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand, der das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung gebildete 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-formylleurosidin enthält, wird zwischen Wasser und Methylendichlorid verteilt.
Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und liefert nach Verdampfen des Lösungsmittels 506 mg einer weissen festen Substanz, die praktisch reines 41-Deoxy-4-desacetyl-1-formylleurosidin darstellt.
Die Verbindung hat folgende physikalische Merkmale :
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<tb>
<tb> Massenspektrum <SEP> : <SEP> m/e <SEP> 766 <SEP> (M+), <SEP> 764,735, <SEP> 254,252, <SEP> 205,138
<tb> Infrarotspektrum <SEP> : <SEP> (CHCI3) <SEP> 3450,1734, <SEP> 1680, <SEP> 1596, <SEP> 1495, <SEP> 1456,1434 <SEP> cm-l.
<tb>
100 <SEP> MHz <SEP> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> (CDCIs) <SEP> zeigt <SEP> N-Formyl <SEP> bei <SEP> delta <SEP> 8, <SEP> 80, <SEP> Methylsingletts
<tb> bei <SEP> 3, <SEP> 89 <SEP> (C <SEP> l6-0CH3) <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> (C <SEP> 18 <SEP> -CO, <SEP> CH3), <SEP> verbreitertes <SEP> Multiplett <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 82 <SEP> (C3-CO, <SEP> CH,), <SEP> und
<tb> kein <SEP> N-CH3 <SEP> bei <SEP> etwa <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> (oder <SEP> OCOCH3 <SEP> bei <SEP> etwa <SEP> 2, <SEP> 06). <SEP>
<tb>
Das entsprechende Sulfat wird, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und von 0,26 ml 2%iger Schwefelsäure in Äthanol hergestellt. Andere Lösungsmittel können verwendet werden, und es ist bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, worin die Base leicht, aber das Sulfat nicht löslich ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (IV) sind starke Antitumormittel.
Zum Nachweis der Wirksamkeit dieser Wirkstoffe gegen transplantierte Tumore in Mäusen wird der Wirkstoff intraperitoneal in einer bestimmten Dosis am ersten, fünften und neunten Tag nach der Einpflanzung verabreicht.
In der Tabelle sind die Ergebnisse mehrerer Versuche zusammengestellt, bei welchen transplantierte Tumore in Mäusen mit einer erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung erfolgreich behandelt wurden.
(ROS ist eine Abkürzung für Ridgeway osteogenes Sarcom, GLS für Gardner Lymphsarcom ; P1534 (J) und L1210 sind Leukämien ; CA755 ist ein Adenocarcinom und B16 ist ein Melanom.)
Tabelle
EMI6.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Tumor <SEP> ag/kg <SEP> x <SEP> Tage <SEP> Verabreichungsart <SEP> Prozentuale <SEP> Inhibierung <SEP> oder
<tb> Verlängerung <SEP> der <SEP> Überlebenszeit
<tb> 4'-Deoxy-4-desacetyl-l-desmethyl- <SEP> B16 <SEP> 0, <SEP> 15-0, <SEP> 6x <SEP> 3 <SEP> IP <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 62 <SEP> ** <SEP>
<tb> -1-formylleurosidinsulfat <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> toxisch
<tb> 0, <SEP> 25-0, <SEP> 40 <SEP> x3 <SEP> 94-100 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 18 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> 95 <SEP>
<tb>
** verschobene Behandlung am 5., 9. und 13.
Tag
Bei der Verwendung der neuen Verbindungen als Antitumormittel kann die Verabreichung auf parenteralem oder oralem Weg erfolgen. Für die orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Base der Formel (II) mit einer nichttoxischen Säure, z. B. das Sulfat, mit Stärke oder einem andern Träger vermischt, und die Mischung wird in Gelatinekapseln eingebracht, die 7, 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. Das antineoplastisch wirksame Salz kann auch mit Stärke, einem Bindemittel oder Gleitmittel vermischt, und die Mischung zu Tabletten verpresst werden, die 7, 5 bis 50 mg des Salzes enthalten. Die Tabletten können eingekerbt sein, damit niedrigere oder unterteilte Dosen angewandt werden können. Die parenterale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
Hiefür werden isotone Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes eines Indoldihydroindols der Formel (II), z. B. des Sulfats, enthalten. Die Verbindungen werden in Verhältnissen von 0, 01 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0, 1 bis 1 mg/kg Körpergewicht ein-oder zweimal pro Woche oder alle zwei Wochen verabreicht, was von der Wirkungsstärke und der Toxizität des Wirkstoffs abhängt.
Ein anderer Weg zur Feststellung einer therapeutischen Dosis beruht auf der Körperoberfläche, wobei eine Dosis im Bereich von 0, 1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche alle 7 oder 14 Tage verabreicht wird.
Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird zunächst die gleiche Verabreichungsart und der gleiche Träger gewählt und die gleiche Art von Tumoren behandelt, wie sie für Vincristin oder VLB angegeben sind. Dabei können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in geringeren Dosen verabreicht werden, als Vincristin und VLB. Bei
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klinischen Prüfungen ist, wie bei andern Antitumormitteln, besonders auf die Wirkung der oncolytischen Verbindungen der Erfindung gegen die zehn"Signal"-Tumore zu achten, die auf Seite 266 von"The Design of Clinical Trials in Canser Therapy", herausgegeben von Staquet (Futura Publishing Company, 1973), angegeben sind.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen dimeren 4-Desacetylindoldihydroindolen der Formel
EMI7.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.