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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polysaccharidderivaten, d. h. von Derivaten der höheren Polysaccharide vom Stärketypus, insbesondere von solchen Derivaten, die in der Chirurgie und in der Allgemeinmedizin verwendet werden können und die von den Körpergeweben absorbiert bzw. resorbiert werden können und demzufolge harmlos sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können beispielsweise als Schmiermittel, Appreturmaterial für Textilfasern und als Verdünnungs- oder Trägermaterialien und überwiegend, jedoch nicht ausschliesslich, in trockener Pulverform, insbesondere für chirurgische Zwecke und andere medizinische Zwecke, eingesetzt werden.
Im Zusammenhang mit verschiedenen Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers besteht die Möglichkeit, dass ein bei der Behandlung angewandtes Material entweder notwendigerweise oder zufällig in das Körpergewebe eingebracht wird und dort verbleiben kann. Es ist daher erforderlich, sicherzustellen, dass solche Materialien für die Gewebe harmlos sind und entweder inert und nicht reizend oder in zufriedenstellender Weise absorbierbar sind.
Ein solches Material ist das im grossen Umfang zum Bestäuben bzw. Gleitfähigmachen von Operationshandschuhen verwendete Pulver. Es kann bei der Herstellung der Handschuhe als FormSchmiermittel oder als Mittel zur Nachbehandlung des Handschuhs verwendet werden oder kann direkt vor der Verwendung der Handschuhe aufgetragen werden, um eine Haftung der Handschuhoberflächen während der Dampfsterilisation zu verhindern, oder kann zum Bestäuben der Hände verwendet werden, um das Anziehen der Handschuhe zu erleichtern. Früher wurde für einige Zwecke dieser Art ganz allgemein Talkum eingesetzt, dessen Verwendung jedoch eingestellt wurde, da es erhebliche Nachteile aufweist, wenn es mit Hilfe des Handschuhs oder in anderer Weise in das Körpergewebe eingebracht wird.
Diese nachteiligen Wirkungen umfassen schwere postoperative Komplikationen, starke Entzündungsreaktionen und insbesondere die Bildung von Verwachsungen, Peritonitis und Granulomen in chirurgisch behandelten Hohlräumen.
Das medizinische Stäubepuder, das sich an Stelle des Talkums im Verlauf der letzten 25 Jahre in Fällen, bei denen der bestäubte Gegenstand, wie der Operationshandschuh, vor der Verwendung einer Dampfsterilisation unterzogen wird, als äusserst zufriedenstellend erwiesen hat, ist Gegenstand der US-PS Nr. 2, 626, 257. Es handelt sich um ein Stärkepulver in nichtgelatiniertem Zustand, das teilweise bis zu einem bestimmten Grad veräthert ist und das etwa 0, 05 bis 10%, bezogen auf das Gewicht der Stärke, Magnesiumoxyd enthält.
Der Verätherungsgrad des Produkts dieser US-PS ist derjenige, den man durch Behandeln der Stärke in wässeriger Suspension mit einem Mittel erhält, das die Bildung von Diätherbindungen verursacht, bei denen die Ketten mehr als ein die Sauerstoffbindungen unterbrechendes Kohlenstoffatom aufweisen, und wobei das Mittel in einer Menge eingesetzt wird, die dazu ausreicht, 2 bis 3% der freien Hydroxylgruppen zu verbinden.
Nach der Dampfsterilisation, beispielsweise durch Behandeln im Autoklaven, kann diese ver- ätherte Stärke ohne weiteres von Körpergeweben absorbiert werden und ist daher harmlos.
In jüngster Zeit sind andere Verfahren zum Sterilisieren von chirurgisch angewandten Gerätschaften bekanntgeworden, beispielsweise die Sterilisation mit Hilfe von Äthylenoxyd oder durch y-Bestrahlung. Werden an Stelle der Dampfsterilisation andere Sterilisationsmethoden angewandt, kann die verätherte Stärke manchmal ungeeignet sein. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem andern medizinischen Stäubepuder für die oben beschriebenen allgemeinen Anwendungszwecke, und nach andern Stärkederivatpräparaten, die insbesondere für jene Anwendungszwecke geeignet sein sollen, bei denen eine Dampfsterilisation ungeeignet wäre oder für welche Anwendungszwecke die Dampfsterilisation nicht angewendet wird.
Die Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Polysacchariden des Stärketyps anzugeben, die für chirurgische und medizinische Zwecke geeignet sind und annehmbare Absorptionseigenschaften beim Tier zeigen. Weiterhin bezweckt die Erfindung, die Absorptionseigenschaften einer substituierten Stärke, insbesondere einer verätherten Stärke, die nicht dampfsterilisiert worden ist, durch tierische Gewebe zu verbessern und ein Polysaccharid zu schaffen, das ohne Sterilisierung eine vernachlässigbare bakteriologische Verunreinigung aufweist und frei ist von allergenen Wirkungen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man eine substituierte Stärke, in der im Ausmass von 1, 7 bis 4, 5% der im Stärkemolekül vorhandenen Hydroxylgruppen mit einer Koh-
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lenstoffkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen veräthert worden sind, mit einem sauren Medium von
P H = 6 oder darunter oder mit einem alkalischen Medium von PH = 8 oder darüber behandelt und das behandelte Stärkederivat auf eine Temperatur von 80 bis 1000C erhitzt, bis es ein Reduktionsvermögen von mindestens 15 R Cu -Einheiten aufweist. Gegebenenfalls bzw. erforderlichenfalls wird das erhaltene Produkt anschliessend sterilisiert.
Bei den erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterialien handelt es sich um substituierte Polysaccharide und homologe Verbindungen, die als substituierte Stärke bezeichnet werden, wobei die Substitution ganz allgemein in Form einer Verätherung oder Veresterung eines Teils der Hydroxylgruppen des Saccharidmoleküls vorliegt. Wichtige Beispiele solcher Ausgangsmaterialien sind irgendwelche verätherte Stärken, die nach der US-PS Nr. 2, 626, 257 hergestellt werden können.
Das hierin angesprochene Reduktionsvermögen stellt nicht das einzige Kriterium für die physiologische Annehmbarkeit des Produkts dar, sondern auch ein Mittel zum Unterscheiden des Produkts von dem Ausgangsmaterial als solchem oder nach der Sterilisation im Autoklaven oder durch Bestrahlung. Das Reduktionsvermögen wird wie folgt bestimmt :
Man wiegt 500 mg der zu untersuchenden Probe in einen 150 ml-Erlenmeyerkolben ein und gibt 25 ml alkalisches Ferricyanid-Reagens und 5 ml 0, 2% ige Glukoselösung zu. Man erhitzt den Kolben während genau 20 min auf einem Wasserbad auf 90 C. Dieses Wasserbad ist isoliert und mit einem Rührer ausgerüstet, so dass es überall die gleiche Temperatur aufweist.
Der Kolben wird in kaltem Wasser auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach man 25 ml Schwefelsäurelösung zusetzt und die erhaltene grüne Lösung tropfenweise mit einer Standardlösung von Cer (IV)-sulfat titriert.
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ducing Power of Starches and Dextrins", J. Ind. Eng. Chem. 13 (9), 616 (1941) hingewiesen werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein von Körpergeweben absorbierbares Stärkederivat durch Behandeln einer verätherten Pflanzenstärke mit einer Säure und Erhitzen des säurebehandelten Materials auf erhöhte Temperatur, bis es ein Reduktionsvermögen
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Sterilisierte Produkte mit einem Reduktionsvermögen (vor der Sterilisation) von weniger als 15 R Cu -Einheiten zeigen unzureichend gute Absorptionseigenschaften beim tierischen Gewebe. Für gewisse Anwendungszwecke kann es auch einen Wert für das Reduktionsvermögen geben, oberhalb dem das Produkt weniger zufriedenstellende physikalische Eigenschaften im Hinblick auf die beabsichtigte Sterilisationsmethode und/oder den Endverwendungszweck aufweist. Diese oberen Grenzen können ohne weiteres experimentell ermittelt werden.
Nach der üblichen Sterilisation durch y-Bestrahlung bei 2, 5 bis 3, 0 MRad zeigen Produkte, die vor der Sterilisation ein Reduktionsvermögen von 15 bis 45 R Cu-Einheiten aufweisen, im allgemeinen ein Reduktionsvermögen von 65 bis 100 R Cu -Einheiten, was zufriedenstellende Werte für Schmiermittelpuder für Operationshandschuhe sind. Wenn eine Sterilisation durch Behandeln im Autoklaven durchgeführt wird, so wird das Reduktionsvermögen des erfindungsgemäss erhältlichen Produkts ebenfalls erhöht ; eine Behandlung des Ausgangsmaterials im Autoklaven bringt jedoch das Reduktionsvermögen nicht auf Werte von bis
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte können gewünschtenfalls sterilisiert werden, z.
B. durch y-Bestrahlung, so dass man ein sterilisiertes, modifiziertes Stärkederivat mit einem Reduktionsvermögen von mindestens 65 R.u-Einheiten erhält.
Die Erfindung stellt weiterhin Produkte zur Verfügung, die in ausreichendem Masse mit Hilfe
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mildes, nichttoxisches Präparat für nichtsterile Verwendungszwecke darstellen.
Gemäss bevorzugter Ausführungsformen kann man die als Ausgangsmaterial eingesetzte verätherte Stärke mit Hilfe einer der Methoden herstellen, die in der US-PS Nr. 2, 626, 257 beschrieben ist, insbesondere das Nassverfahren, bei dem Epichlorhydrin als Verätherungsmittel und irgendeine der rohen Stärken eingesetzt werden, beispielsweise Maisstärke, Tapiocastärke, Sagostärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke, Wachsmaisstärke, süsse Kartoffelstärke oder Reisstärke.
Die Behandlung mit Säure oder Alkali und die anschliessende Behandlung bei erhöhter Temperatur sind im Prinzip analog der Bildung von Dextrinen aus Stärke und kann in der Praxis unter Anwendung entsprechender ähnlicher Methoden durchgeführt werden.
Somit umfasst eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens die Behandlung der verätherten Stärke in einer wässerigen Aufschlämmung, die man beispielsweise durch Umwandlung der Stärke in verätherte Stärke erhält, mit einer Säure, wie Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, so dass man einen pH-Wert von 3, 8 bis 4, 2 erhält, Stehen lassen der angesäuerten Mischung, beispielsweise über Nacht, und Abfiltrieren und Trocknen der angesäuerten verätherten Stärke auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3 bis 10% ; Behandeln dieses getrockneten Materials durch Erhitzen während 1 bis 3 h auf eine Temperatur von 80 bis 1000C bis das überwachte Reduktionsvermögen einen Wert von mindestens 15 erreicht.
Das in dieser Weise erhaltene modifizierte Stärkederivat wird dann abgekühlt, gesiebt und vorzugsweise mit einem die Fliessfähigkeit verbessernden Mittel, wie 2% leichtem Magnesiumoxyd, vermischt.
Die erfindungsgemäss hergestellten modifizierten Polysaccharidderivate können schliesslich in der gewünschten Form oder Konfektionierung erhalten bzw. formuliert werden. Die Produkte eignen sich als Schmiermittel, wie medizinische Stäubepulver für insbesondere Operationshandschuhe, Schmiermittel für irgendwelche andere Materialien, beispielsweise einen Katheter, der kurzfristig oder während längerer Zeit mit Körpergewebe in Kontakt steht, Puder für Materialien auf der Grundlage von Kunststoffen oder Gummi, die im allgemeinen im Operationssaal eingesetzt werden und vor der Verwendung sterilisiert werden müssen, Puderschmiermittel, das für irgendwelche therapeutisch angewandten wegwerfbaren Produkte eingesetzt wird, und die Ablösung der Produkte erleichternde Mittel bei der Herstellung von medizinischen Produkten,
insbesondere aus geformtem Gummi oder Kunststoff. Weitere Anwendungszwecke sind das Appretieren von Baumwolle oder andern Materialien vor dem Weben, wenn das Endprodukt für chirurgische oder medizinische Zwecke angewandt werden soll. Die Produkte können ferner als Ersatz für Talkumpuder oder für Materialien für die Kinderpflege eingesetzt werden, wo ein nichtreizendes Puder erwünscht ist, beispielsweise zum Pudern der Popos von weiblichen Säuglingen. Weitere Verwendungszwecke sind der Einsatz der Produkte als Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien für die topische Anwendung von pharmazeutischen Präparaten in beliebiger Form oder zur Anwendung mit irgendwelchen Pudern oder Pulvern, die während der Chirurgie eingesetzt und zu absorptiven Zwecken verwendet werden.
Die Produkte können ferner zur Herstellung von Salben oder Tabletten ganz allgemein für irgendwelche in der Therapie benutzte Materialien eingesetzt werden, damit diese Produkte ihre Wirksamkeit beibehalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte schliessen insbesondere die Stäubepuder ein, die für all jene Anwendungszwecke geeignet sind, bei denen bislang verätherte Stärke benützt wurde.
Sie können mit einer geringen Menge eines nichttoxischen, die Fliessfähigkeit verbessernden Mittels, wie Nickeloxyd, Zinnoxyd oder Magnesiumoxyd oder andern Produkten, wie sie in der US-PS Nr. 2, 626, 257 beschrieben sind, vermischt werden, wobei diese Verbindungen beispielsweise in einer Menge von 0, 05 bis 10%, bezogen auf das Gewicht des modifizierten Polysaccharids, eingesetzt werden.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel : In einer dem erfindungsgemässen Verfahren vorausgehenden Stufe wird Maisstärke in an sich bekannter Weise veräthert, mit dem Unterschied, dass man in dieser Stufe kein Magnesiumoxyd zu dem verätherten Stärkeprodukt zugibt.
Man setzt die Maisstärke in Gegenwart von Natriumsulfat mit einer 1,5%igen wässerigen Epi-
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chlorhydrinlösung um. Man hält die Temperatur der Aufschlämmung während 24 h bei 50 C und hält den PH-Wert bei 11. Dann wäscht man die Aufschlämmung zur Entfernung der löslichen Verunreinigungen und trocknet zunächst auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 40% und dann bei 50 C in einem Lufttrockner, so dass man eine verätherte Stärke mit einem Endfeuchtigkeitsgehalt von 10% erhält.
Die verätherte Stärke wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen PH-Wert von 3, 8 bis 4, 2 angesäuert. Das Ausmass des Abbaus der verätherten Stärke bei dem sich anschliessen-
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für die Kontrolle zu schnell ablaufende Umwandlung, während der gewünschte Abbau bei einem zu niedrigen p H-Wert viele Stunden benötigt und bei PH-Werten oberhalb etwa 6 und unterhalb etwa 8 nicht erfolgt.
Das Ansäuern kann in einer Vorrichtung durchgeführt werden, die bislang zur Umwandlung von Stärke in Dextrin verwendet wird, beispielsweise in einem Gefäss, dessen Beschickung mit Luftstrahlen in Rotation versetzt wird und in das die Säure über Düsen eingespritzt wird. Bei einer Verfahrensvariante kann das Ansäuern in dem Verätherungsgefäss durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die angesäuerte verätherte Stärke filtriert werden. Die zirkulierende Charge wird in dem gleichen Gefäss oder einem Schneckenförderer-Wärmeaustauscher auf 7QoC erhitzt, bis in etwa 1/2 bis 1 h ein Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5% erreicht ist. Dann wird die Temperatur in dem Stärkeröster auf 80 bis 100 C gesteigert und so lange aufrecht erhalten, bis die Modifizierung vollständig erfolgt ist. Die Beendigung der Reaktion bestimmt man entweder durch Überwachen des Reduktionsvermögens von halbstündig abgezogenen Proben oder durch Vergleich mit einer zuvor in gleicher Weise ermittelten Reaktionszeit.
Die Zeit, die zum Erreichen eines spezifischen Reduktionsvermögens erforderlich ist, beträgt bei Anwendung des bevorzugten
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dauer ermittelten Werten extrapoliert werden, so dass man eine in der Praxis ohne weiteres kontrollierbare Reaktionsgeschwindigkeit und einen ausreichenden Sicherheitsfaktor für die Durchführung des Verfahrens in technischem Massstab erreicht.
Wenn das gewünschte Reduktionsvermögen erreicht ist, unterbricht man das Rösten, kühlt ab, siebt und vermischt mit 2% leichtem Magnesiumoxyd, bevor man das Material, beispielsweise mit Hilfe einer pneumatischen Förderanlage, in den Lagerbereich überführt.
Die folgende Tabelle zeigt zur weiteren Erläuterung einen Vergleich der Wirkung der y-Strahlung auf das beobachtete Reduktionsvermögen, in bezug auf das Reduktionsvermögen vor der Bestrahlung (mit 2, 5 bis 3, 0 MRad).
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<tb>
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Reduktionsvermögen <SEP> (in <SEP> Heu-Einheiten)
<tb> Probe <SEP> vor <SEP> der <SEP> Bestrahlung <SEP> nach <SEP> der <SEP> Bestrahlung
<tb> A <SEP> 48, <SEP> 0 <SEP> 102, <SEP> 6 <SEP>
<tb> B <SEP> 42, <SEP> 9 <SEP> 96, <SEP> 1 <SEP>
<tb> C <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> 93, <SEP> 0 <SEP>
<tb> D <SEP> 21, <SEP> 9 <SEP> 87, <SEP> 6 <SEP>
<tb> E <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP> 78, <SEP> 0 <SEP>
<tb> F <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 78, <SEP> 4 <SEP>
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Erfindungsgemäss wird die Erkenntnis angewandt, dass eine Beziehung zwischen dem Ausmass einer Behandlung mit Säure und Wärme, dem Reduktionsvermögen und der biologischen Verträglichkeit besteht.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Produkte sind von Vorteil nicht nur dadurch, dass sie wesentlich weniger reizend sind als die bislang verwendeten, mit y-Strahlung bestrahlten ver- ätherten Stärken und in dieser Hinsicht mit den im Autoklaven behandelten verätherten Stärken vergleichbar sind, d. h., dass sie bei dem angegebenen Reduktionsvermögen im wesentlichen nicht-
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- reizend sind, sondern auch dadurch, dass sie bei der mikrobiologischen Untersuchung selbst unter ungünstigen Bedingungen eine vernachlässigbare bakteriologische Kontamination aufweisen und zu keinerlei allergischen Reaktionen führen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Polysaccharidderivates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine substituierte Stärke, in der im Ausmass von 1, 7 bis 4, 5% der im Stärkemolekül vorhandenen Hydroxylgruppen mit einer Kohlenstoffkette von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen veräthert worden sind, mit einem sauren Medium von PH = 6 oder darunter oder mit einem alkalischen Medium von PH = 8 oder darüber behandelt und das behandelte Stärkederivat auf eine Temperatur von 80 bis 1000C erhitzt, bis es ein Reduktionsvermögen von mindestens 15 R Cu-Einheiten aufweist.