DE69316758T2

DE69316758T2 - Selbstvernetztes gellangummi

Info

Publication number: DE69316758T2
Application number: DE69316758T
Authority: DE
Inventors: Filippo Biviano; Lanfranco Callegaro; Vittorio Crescenzi
Original assignee: Ministero dell Universita e della Ricerca Scientifica e Tecnologica (MURST)
Current assignee: Ministero dell Universita e della Ricerca Scientifica e Tecnologica (MURST)
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 1998-08-27
Anticipated expiration: 2013-07-29
Also published as: ITPD920142A0; DE69316758D1; IT1264322B; DK0654046T3; JPH08505161A; ITPD920142A1; EP0654046B1; ATE162804T1; US6172219B1; ES2111762T3; EP0654046A1; WO1994003499A1; JP3282729B2

Description

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft intra- und/oder intermolekulare Ester des sauren Polysaccharids Gellan, das Carboxylfunktionen enthält (Glykuronan), wobei ein Teil oder alle diese Funktionen mit den Hydroxylgruppen desselben Gellanmoleküls intraverestert sind und ferner mit den Hydroxylgruppen eines weiteren Gellanmoleküls weiter interverestert sein können und somit intra-/intermolekulare Lacton- oder Esterbindungen bilden. Intramolekulare und intermolekulare Ester we den üblicherweise als "innere Ester" bezeichnet. Diese inneren Ester von Glykuronanen, wobei keine Hydroxylgruppen weiterer Alkohole beteiligt sind, können auch als "selbstvernetzte Polysaccharide" bezeichnet werden. In der vorliegenden Patentbeschreibung werden beide B griffe zur Definition der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet. Der B griff "selbstvernetzt" betrifft Brückenbindungen zwischen den Carboxylgruppen und Hydroxlgruppen innerhalb der Polysaccharidkette. Die innere Veresterung führt zur Bildung eines makromolekularen Netzwerkes.
Abhängig davon, ob alle oder nur einige der Carboxylfunktionen auf die vorstehende Art und Weise verestert sind, können die neuen, inneren Ester vollständig oder teilweise verestert, d.h. vollständige oder partielle Ester, sein. In den partiellen inneren Estern können die verbleibenden Carboxylgruppen mit den gleichen oder verschiedenen einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen vollständig oder teilweise verestert sein und somit "äußere" Estergruppen bilden, und in den partiellen Estern beider Esterfamilien (d.h. sowohl innere als auch äußere Ester) können die nich -veresterten Carboxylfunktionen frei sein oder mit pharmazeutisch verträglichen Metallen 0 er Gegenionen organischer Basen Salze bilden, wobei die Salze Teil der Erfindung sind. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriffe "polymere Gellanester" und "Gellanpolymere" bezeichnen selbstvernetzte Gellanester, die sowohl vollständig als auch teilweise intraverestert sind, äußere Ester, die vollständig oder teilweise an den verbleibenden Carboxylgruppen gebildet werden, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Veresterung zwischen verschiedenen Gellanmolekülen (intermolekulare Veresterung) führt zu einer Zunahme des Molekulargewichts des Produkts, wobei deren Ausmaß von der Zahl der Ketten, die an der Selbstvernetzung beteiligt sind, abhängt und dazu proportional ist. Andererseits führt eine Lactonbildung, wenn sie nicht von der Bildung von Interkettenbindungen begleitet ist, zu keiner nachweisbaren Änderung des Molekulargewichts. Der Vernetzungsgrad ändert sich gemäß den in dem Herstellungsverfahren verwendeten Bedingungen, die nachstehend beschrieben werden, im besonderen der Temperatur und der Reaktionsdauer. Diese Bedingungen sind in den folgenden, veranschaulichenden Beispielen beschrieben. Die Herstellungsverfahren der Erfindung führen zu verschiedenen Produkten, deren Eigenschaften von wasserlöslichen, viskosen Produkten, in denen nur eine begrenzte Anzahl von Glykuronanketten vernetzt wurden (z.B. im Durchschnitt 3-5, wobei sie somit Molekulargewichtsmittel zeigen, die um das etwa 3-5-fache größer sind, als das des ursprünglichen Glykuronans) bis zu unlöslichen Produkten (makromolekulare Netzwerke oder "Hydrogele", d.h. hydrophile Gele), die beim Kontakt mit wäßrigen Medien bis zu einem Grad quellen können, der hauptsächlich vom Selbstvernetzungsgrad abhängt, reichen können.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung neuer, innerer Ester von Gellan, im besonderen, jedoch nicht ausschließlich, von auf Gellan beruhenden, makromolekularen Netzwerken ("Hydrogelen"), zum Beispiel auf dem Gebiet von biologisch abbaubaren Kunststoffmaterialien, zur Herstellung von sanitären und chirurgischen Artikeln, in den kosmetischen und pharmazeutischen Bereichen, in der Nahrungsmittelindustrie und auf vielen weiteren Gebieten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gellan ist ein Gummi, der aus einem exozellulären, mikrobischen Polysaccharid besteht, das aus Zellinien von Pseudomonas elodea gebildet wird und aus sich wiederholenden Tetrasaccharideinheiten mit der folgenden Struktur zusammensetzt:
-3)-β-D-glcp-(1-4)-β-D-glcpA-(1-4)-β-D-glcp-(1-4)-α-L-rhamp-(1--
in der "glcp" Glucose bezeichnet, "glcpa"Glukuronsäure bezeichnet, und "rhamp" Rhamnose bezeichnet.
In seiner natürlichen Form enthält Gellangummi eine O-Acetylgruppe in der C(6)- Stellung des ersten glcp-Restes und eine O-Glyceringruppe in der C(2)-Stellung desselben Restes. Natürlicher Gellangummi bildet viskose Lösungen, die nach der Zugabe eines Salzes, im besonderen von zweiwertigen Kationensalzen, wie Ca²&spplus;- und Mg²&spplus;-Salzen, zerbrechliche und wärmeempfindliche Gele bilden können.
Deacylierung von natürlichem Gellan führt zu einem verbesserten Geliermittel, das gegenwärtig unter dem Namen "Gelrite " für Formulierungen im Nalrrungsmittelbereich verkauft wird. In Gegenwart wäßriger MgCl&sub2;- oder CaCl&sub2;-Lösungen (etwa 0,1 % Gew./Vol. Salz und 0,8-1 % Gew./Vol. Polysaccharid) bildet "Gelrite " hochbeständige Gele, die nach dem Autoklavieren stabil bleiben, chemisch inert sind und im allgemeinen gegenüber enzymatischer Verdauung resistent sind. Gellan ist wegen der Fähigkeit von Gellanketten, eine Salz-induzierte Konformationsänderung Spirale T Doppelhelix in Wasser bei Raumtemperatur zu vollziehen, nützlich. Bei höheren Ionenstärken bilden doppelhelikale Bereiche salzstabilisierte Teil-Aggregate, die möglicherweise die "Grenzflächenzonen" des endgültigen wäßrigen Gelzustandes bilden. Die Stabilität des Zustandes der geordneten, doppelhelikalen Kette sowie des Gelzustandes hängt von der Art der Gegenionen des Gellans ab, da sie die Stabilität der Polysacchariddoppelhelix beeinflussen. Es ist zu erwarten, daß eine Änderung der Ladungsdichte der Gellanketten durch teilweise Veresterung der Carboxylgruppen die Eigenschaften des Polymers in Lösung deutlich beeinflussen kann, indem Derivate mit neuen Gelierungseigenschafien gebildet werden.
Selbstvernetzte Ester anderer Polysaccharide (siehe europäische Patentveröffentlichung Nr.0341745), jedoch keine selbstvernetzten Ester von Gellan sind bekannt. (EP-A- 0518710 offenbart äußere Ester von Gellan, jedoch keine selbstvernetzten Ester von Gellan.)

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die selbstvernetzten Gellane der vorliegenden Erfindung können alle oder nur einige ihrer Carboxylfunktionen in Form von inneren Estern aufweisen.
Die polymeren Gellanester können vollständig selbstvernetzt sein, das heißt, es gibt keine Carboxylgruppen, die nicht intraverestert sind. Eine weitere Möglichkeit ist, daß die Selbstvernetzung nur teilweise ist, das heißt, es gibt Carboxylgruppen, die vollständig oder teilweise mit einer anderen Alkoholkomponente als dem Polysaccharid selbst verestert sein können. Eine äußere Veresterung kann zur Änderung des hydrophilen/hydrophoben Charakters der entstandenen Produkte verwendet werden, indem einige oder alle der Carboxylgruppen, die nicht an der Bildung von inneren Estern beteiligt sind, mit hydrophilen Alkoholen (z.B. oligomeren, monofunktionellen Ethylenglykolen) oder hydrophoben Alkoholen (z.B. Benzylalkohol) verestert werden. Dies kann die Wechselwirkungen zwischen den Lösungsmitteln oder ihren Gemischen verändern, wobei auch weitere Wechselwirkungen mit Substanzen verschiedenen Ursprungs, einschließlich proteinischen oder chemischen Ursprungs, offenbart werden. Schließlich ist das verwendete Veresterungsverfahren wegen seiner Ausbeute und gemäßigten Reaktionsbedingungen zur Herstellung der neuen Gellanderivate für industrielle Zwecke von Bedeutung. Es ist tatsächlich möglich, neue Gellanprodukte mit dem gewünschten Veresterungsgrad ohne Abbau der Polymerhauptkette zu erhalten. Dieses Veresterungsverfahren ist auf die in dem Polysaccharid vorhandenen Uronsäurereste gerichtet.
Wenn nur ein Teil der Carboxylgruppen an der Selbstvernetzung beteiligt ist, kann der Grad der Selbstvernetzung bis zu 95 %, bevorzugt zwischen 1 % und 60 %, z.B. zwischen 15 % und 30%, betragen.
Wenn das Gellan durch Selbstvernetzung nur teilweise verestert ist, können die verbleibenden Carboxylgruppen vollständig oder teilweise mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen verestert sein. Diese Alkohole können aus aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen ausgewählt sein, wobei alle bis zu 34 Kohlenstoffatome aufweisen können, gesättigt oder ungesättigt sein können und ihre Kohlenstoffkette unverzweigt oder verzweigt sein kann. Bevorzugt weisen aliphatische Alkohole eine maximale Zahl von 12, bevorzugt 6, Kohlenstoffatomen auf Araliphatische Alkohole sind bevorzugt Alkohole mit einer Phenylgruppe und einer aliphatischen Kohlenstoffkette von maximal 6 Kohlenstoffatomen; ein Beispiel ist Benzylalkohol. Cycloaliphatische Alkohole sind von mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffen abgeleitet, und die Ringe enthalten zwischen 5 und 7 Kohlenstoffatome.
Bei den vorstehend beschriebenen, polymeren Gellanestem, in denen einige Carboxylgruppen frei bleiben, können diese mit Metallen oder mit organischen Basen, zum Beispiel mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit Ammoniak oder stickstoffhaltigen, organischen Basen Salze bilden.
Eine Gruppe von polymeren Gellanestem gemäß der vorliegenden Erfindung, die in verschiedenen, vorstehend erwähnten industriellen Bereichen, das heißt zum Beispiel in der Nahrungsmittel-, Papier-, Textil- und Druckindustrie, und bei der Herstellung von sanitären, medizinisch-chirurgischen Artikeln, Reinigungs- und Haushaltsartikeln verwendbar sind, stellen die Ester dar, bei denen die Eigenschaften der Gellankomponente ausgenutzt werden sollen.
Die spezielle Verwendung dieser neuen Ester richtet sich nach dem Gesamtgrad der inneren oder möglicherweise äußeren Veresterung oder vielmehr der Zahl der veresterten Carboxylfunktionen, der Zahl der salzbildenden Gruppen und auch nach dem Vernetzungsgrad der an der Veresterung beteiligten Ketten. Dies sind die Faktoren, die die Löslichkeit des Proukts und seine viskoelastischen Eigenschaften bestimmen. So sind zum Beispiel die Ester in wäßigen Flüssigkeiten hochdehnbar, und ihre Molekülstruktur macht sie zur Verwendung bei der Herstellung von Kunststoffmaterialien und als Zusätze für diese Materialien auch in Form von Hydrogelen Membranen, Schaumstoffen und Vliesstoffen sehr geeignet. Diese Ester mit hohen und niedrigen Veresterungsgraden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen stellen verschiedene Löslichkeitsgrade in wäßriger Umgebung dar, und sind daher zur Hertellung von Gelen und Hydrogelen geeignet, die in Kosmetika und Arzneimitteln, auf dem medizinisch-sanitären Gebiet, in Nahrungsmitteln und in der Landwirtschaft im allgemeinen häuig verwendet werden können.
Eine besonders interessante Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der neuen, polymeren Gellanester als Träger für pharmazeutische Wirkstoffe, im besonderen Stoffe mit topischer, oraler, rektaler oder okularer Wirkung, jedoch auch für die parenterale Verwendung. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch diese neuen Verwendungen und die jeweiligen Produkte und bevorzugt die Arzneimittelzubereitungen, die die polymeren Gellanester der vorliegenden Erfindung als Träger für Wirkstoffe enthalten.
Daher betrifft eine Ausführungsform der Erfindung Arzneimittel, die a) einen pharmakologischen Wirkstoff oder eine Vereinigung von pharmakologischen Wirkstoffen und b) einen Träger, bestehend aus einem selbstvernetzten Gellanpolymer, wie Vorstehend definiert, enthalten. In den Arzneimitteln ist Komponente b) ein selbstvernetztes Polymer aus Gellangummi, das in wäßriger Umgebung expandieren kann. Spezielle Beispiele von Arzneimitteln sind die, in denen Komponente a) ein anästhetisches, analgetisches oder entzündungshemmendes Mittel, ein gefäßverengendes Mittel, ein antibiotisches/antibakterielles, antivirales oder fungizides Mittel ist. Ein interessantes Beispiel eines Arzneimittels ist eines, in dem Komponente a) ein proteinisches Mittel ist. Beispiele von proteinischen Mitteln sind Enzyme, wie Chymotrypsin, Streptokinase, Lysozymchlorid, Seaprose, Serrapeptase, Pronase, Bromelaine, Montease und dergleichen. In einer Untergruppe von Arzneimitteln ist Komponente a) eine Substanz zur oralen, topischen oder lokalen Verwendung.
Die Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff ein polymeres, selbstvernetztes Gellan, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem Excipienten enthalten, ist ebenfalls möglich. Excipienten können aus denen ausgewählt werden, die üblicherweise bei der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemaß der Erfindung können in Mengen verwendet werden, die den üblichen, verabreichten Mengen der eigentlichen Wirkstoffe entsprechen, und sie können Patienten verabreicht werden, die sie benötigen.
Der niedrige Toxizitätsgrad der polymeren Gellanester gemäß der vorliegenden Erfindung kann hauptsächlich in den pharmazeutischen, kosmetischen, sanitär-chirurgischen Bereichen und Bereichen der Landwirtschaft und Nahrungsmittel genutzt werden, in denen die neuen Gellanester als biologisch abbaubare Kunststoffmaterialien mit verschiedenen Funktionen, wie sie benötigt und nachstehend beschrieben werden, verwendet werden können. So können zum Beispiel die Gellanester auch als Zusätze für viele verschiedene Polymermateria lien, die für sanitäre und chirurgische Artikel verwendet werden, wie Polyurethane, Polyester, Polyolefine, Polyamide, Polysiloxane, Vinyl- und Acrylpolymere, mit dem Effekt der Steigerung der Biokompatibilität dieser Materialien verwendet werden.
In den kosmetischen und pharmazeutischen Bereichen können die polymeren Gellanester der Erfindung zur Herstellung von Salben, Cremes und anderen Arten von Arzneimitteln zur topischen Anwendung oder kosmetischen Produkten, wie Sonnenschutzcremes, verwendet werden, wobei sie als Stabilisatoren und Emulgatoren dienen. In Arzneimitteln können sie vorteilhafterweise als Spreng- oder Bindemittel für Tabletten verwendet werden. Gemäß einer besonders wichtigen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die polymeren Gellanester als Träger für pharmakologische Wirkstoffe, im besonderen die zur topischen oder okularen Anwendung, verwendbar.
In den kosmetischen Artikeln gemäß der Erfindung werden die polymeren Gellanester und ihre Salze mit den üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendeten Excipientien gemischt. Am häufigsten werden Cremes, Salben, Lotionen zur topischen Verwendung, in denen der polymere Gellanester oder eines seiner Salze den kosmetischen Wirkstoff möglicherweise mit dem Zusatz weiterer kosmetischer Wirkstoffe, wie Steroide, zum Beispiel Pregnenolon, darstellen kann, verwendet. Der polymere Gellanester kann teilweise selbstvernetzt sein, und die verbleibenden Carboxylgruppen können teilweise oder vollständig mit einem Alkohol mit kosmetischer Wirkung, wie Dexpanthenol, oder mit einem Alkohol ohne kosmetische Wirkung, wie einem niederaliphatischen Alkohol, verestert sein. Die Wirkung der kosmetischen Zubereitungen ist, wie im Fall von freiem Gellan oder seinen Salzen, den der Polysaccharidkomponente innewohnenden, kosmetischen Eigenschaften zuzuschreiben. Die kosmetischen Artikel können jedoch auf verschiedenen weiteren Wirkstoffen, zum Beispiel Desinfektionsmitteln oder Sonnenschutzmitteln oder wasserabweisenden oder regenerierenden Mitteln oder Antifaltensubstanzen oder duftenden Substanzen, im besonderen Parfüms, beruhen.
Eine wichtige Anwendung der vorliegenden Erfindung betrifft sanitäre und chirurgische Artikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Die Erfindung umfaßt daher alle sanitären Artikel, die denen bereits auf dem Markt befindlichen entsprechen, jedoch einen polymeren Gellanester oder eines seiner Salze enthalten, zum Beispiel Einlagen oder Augenlinsen.
Chirurgische und sanitäre Artikel gemäß der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise polymere Gellanester, die als solche aus geeigneten organischen Lösungen erhalten werden und aus denen Stoffe oder Vliesstoffe, Band- und Fadenmaterialien hergestellt werden können, wodurch Folien, Bandmaterial oder Gazen zur Verwendung in der Chirurgie, als Hilfsstoffe und Ersatzstoffe für die Haut in schweren Fällen der Schädigung dieses Organs, wie Verbrennungen, oder als Nahtfäden bei chirurgischen Operationen oder zur Verwendung in sanitären Artikeln erhalten werden. Die Erfindung beinhaltet im besonderen diese Verwendungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Artikel, das die Bildung einer Lösung eines polymeren Gellanesters oder eines seiner Salze in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Keton, umfaßt. Das organische Lösungsmittel kann auch ein organisches Sulfoxid, das heißt ein Dialkylsulfoxid mit Alkylresten mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylsulfoxid oder Diethylsulfoxid, sein. Das organische Lösungsmittel kann auch ein fluoriertes Lösungsmittel mit einem niedrigen Siedepunkt, wie Hexafluorisopropanol, sein. Die erhaltene Lösung wird anschließend einem Walz- oder Spinnverfahren unterworfen, um das organische Lösungsmittel durch Kontakt mit einem weiteren organischen oder wäßrigen Lösungsmittel, das mit dem ersten Lösungsmittel gemischt werden kann, in dem der polymere Gellanester nicht löslich ist, im besonderen einem niederahphatischen Alkohol, zum Beispiel Ethylalkohol, (Naßspinnen) zu entfernen. Wenn ein Lösungsmittel mit einem ausreichend niedrigen Siedepunkt zur Herstellung der Lösung des Gellanderivats verwendet wird, erfolgt die Entfernung des Lösungsmittels unter trockenen Bedingungen mit einem Gasstrom, bevorzugt einem erhitzten, inerten Gasstrom, insbesondere in geeignet erhitztem Stickstoff (Trockenspinnen). Ausgezeichnete Ergebnisse werden auch mit Trockennaßspinnen erhalten.
Die mit den polymeren Gellanestern erhaltenen Fäden können zur Herstellung von bei der Behandlung von Wunden und in der Chirurgie zu verwendenden Gazen verwendet werden. Die Verwendung dieser Gazen bietet den außergewöhnlichen Vorteil, daß sie, abhängig von dem Selbstvernetzungsgrad, im Organismus biologisch abbaubar sind.
Bei der Herstellung der sanitären und chirurgischen Artikel können geeignete Weichmacher zugegeben werden, um ihre mechanischen Eigenschaften zu verbessern, wie im Fall von Fäden, um ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Knoten zu verbessern. Diese Weichmacher können zum Beispiel Alkalisalze von Fettsäuren, zum Beispiel Natriumstearat oder Natriumpalmitat, und Ester organischer Säuren mit einer großen Zahl von Kohlenstoffatomen etc. sein.
Mit den polymeren Gellanestern gemäß der Erfindung hergestellte sanitäre und chirurgische Artikel können in Form von Mikrokügelchen und Mikrogranulaten vorliegen.
Eine weitere Anwendung der neuen, polymeren Gellanester, in denen ihre Bioverträglichkeit ausgenutzt wird, ist die Herstellung von Kapseln oder Mikrogranulaten zur subkutanen Implantation von Arzneimitteln oder Mikrokapseln zur Injektion, zum Beispiel auf subkutanem oder intramuskulärem Weg.
Von großer Wichtigkeit ist auch die Herstellung von Mikrokapseln, die polymere Gellanester enthalten. Dieses Herstellungsverfahren eröffnet einen weiten Anwendungsbereich, in dem eine Retardwirkung im Anschluß an die Injektion erwünscht ist.
Eine weitere medizinisch-chirurgische Anwendung der Gellanester ist die Herstellung vieler verschiedener, fester Einlagen, wie Platten, Scheiben, Blätter etc., die die gegenwartig verwendeten und aus Metall oder synthetischem Kunststoffmaterial hergestellten ersetzen, wobei eine Entfernung dieser Einlagen nach einer bestimmten Zeitdauer beabsichtigt ist. Zubereitungen. die aus tierischem Kollagen, das proteinischer Natur ist, hergestellt werden, rufen oft unangenehme Nebenwirkungen, wie eine Entzündung oder Abstoßungssymptome, hervor. Im Fall der Gellanester besteht diese Gefahr nicht.
Die Anwendung der Gellanester gemäß der vorliegenden Erfindung in dem medizinisch-chirurgischen Bereich umfaßt auch Zubereitungen aus expandierbarem Material, im besonderen in Form von Schaumstoffen, zur medizinischen Behandlung verschiedener Arten von Wunden oder Läsionen.
Eine weitere Anwendung der Gellanester liegt im Bereich der Ernähung. Die Ester können in Nahrungsmitteln zur Konservierung der Nahrung verwendet werden. Sie können in Form einer Folie oder Hülle zum Schutz der Nahrungsmittel vorliegen.
Daher betrifft eine weitere Ausführungsform der Erfindung Nahrungsmittel, die einen inneren Ester gemäß der Erfindung zusammen mit dem Nahrungsbestandteil enthalten.
Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Ester von Gellan, ob sie vollständig oder teilweise intraverestert oder, wenn sie teilweise intraverestert sind, auch vollständig oder teilweise mit anderen Alkoholen an den freien Carboxylgruppen verestert sind, und, wenn sie noch teilweise verestert sind, auch die Verwendung der Salze der Ester, in der Farbenindustrie und Industrie zur Herstellung von Haushaltswaren. Für diese Zwecke wird die durch die Ester bereitgestellte Beständigkeit gegenüber atmosphärischen Einflüssen genutzt.
Ein mit den Gellanestern verbundener besonderer Vorteil ist ihre biologische Abbaubarkeit durch die Umgebung und ihre Bioverträglichkeit. Die Gellanester sind mit dem menschlichen Organismus biokompatibel, jedoch nicht durch ihn abbaubar.
Gemäß der Erfindung werden die inneren Ester aus Gellan, das am häufigsten in Form eines Natriumsalzes erhalten wird, hergestellt. Das Natriumsalz wird in ein quartäres Ammoniumsalz, bevorzugt ein quartäres Alkylammoniumsalz, wie ein Tetrabutylammoniumsalz von Gellan, umgewandelt Die Umwandlung in ein quartäres Ammoniumsalz kann durch Umsetzen des Natriumsalzes mit einem Harz, das mit der quartären Ammoniumbase ein Salz bildet durchgeführt werden. Durch Behandeln des quartären Ammoniumsalzes von Gellan, das in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfbxid (DMSO) gelöst ist, mit einer organischen Base, wie Pyridin oder einem Harz, wie Amberlite LA-Z Flüssigharz, das die wahrend der Veresterung hergestellte Säure inaktiviert, und anschließendes Behandeln der erhaltenen Lösung mit einem Mittel, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, das die Bildung eines Esters fördert. Das 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, gelöst und langsam zu der das Pyridin enthaltenden Lösung des quartären Ammoniumsalzes gegeben. Das Molverhältnis zwischen dem quartären Ammoniumsalz von Gellan, Pyridin und 2-Chlor-1methylpyridiniumiodid bestimmt den Grad der inneren Veresterung stöchiometrisch. Nach der Beendigung der Veresterung wird eine Lösung eines Salzes, wie NaBr, zu dem inneren Ester gegeben, um die verbleibenden, freien Carboxylatgruppen in die Natriumsalzform umzuwandeln. Die endgültige Lösung des inneren Esters wird anschließend gefällt, indem sie langsam in eine nicht-wäßrige Flüssigkeit, wie absolutes Ethanol, gegossen wird. Schließlich kann der gebildete Niederschlag mit wäßrigen und nicht-wäßrigen Flüssigkeiten der Reihe nach gewaschen und zuletzt getrocknet werden.
Zur Herstellung einer Folie aus einem inneren Ester von Gellän kann eine Folie des quartären Ammoniumsalzes von Gellan in eine Flüssigkeit, in der sie unlöslich ist, z.B. Methylenchlorid, getaucht werden. Anschließend werden Mittel zur Beschleunigung der Esterbildung, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, zu dem Gellansalz gegeben, und man läßt die Reaktanten reagieren. Nach beendeter Veresterung kann das Produkt des inneren Esters, falls gewünscht, in ein Salz umgewandelt, gewaschen und getrocknet werden. Hydrogele werden auf dieselbe Art und Weise wie Folien, nur in Form von Kügelchen anstelle der Folie, gebildet. Wenn äußere Ester von Gellan hergestellt werden sollen, findet die äußere Veresterung vor der Durchführung der inneren Veresterung statt. Die Salzbildung der inneren Ester kann mit anorganischen oder organischen Basen durchgeführt werden. Beispiele anorganischer Salze sind die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze. Auch Ammoniumsalze können hergestellt werden. Wenn die Salze im Nahrungsmittelbereich oder pharmazeutischen Bereich verwendet werden sollen, müssen sie natürlich alimentär oder pharmazeutisch verträglich sein. Nicht-verträgliche Salze können jedoch z.B. in Reinigungsschritten verwendet werden, mit der Maßgabe, daß die nicht-verträglichen Salzeinheiten entfernt und durch verträgliche Einheiten ersetzt werden. Salze mit organischen Basen sind bevorzugt Salze mit Aminen, die von aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ammen abgeleitet sein können.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Änderungen in den Herstellungsverfahren der neuen, selbstvernetzten Gellanprodukte, wobei ein Verfahren in einer beliebigen Stufe eingeleitet oder in einer Zwischenstufe begonnen wird, und die verbleibenden Schritte durchgeführt werden oder die Ausgangsprodukte durch Synthese gebildet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, sie ist jedoch durch dieselben keineswegs eingeschränkt.

BEISPIEL 1

Herstellung des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellangummi

10 g Gellannatriumsalz ("Gelrite") werden über Nacht unter Rühren in 400 ml Wasser gelöst.
40 ml Dowex M15 Harz in der H&spplus;-Form werden getrennt in einen 250 ml Erlenmeyerkolben gegeben und mit H&sub2;O gewaschen, bis ein pH-Wert von etwa 7 erreicht ist.
Eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid wird zur Umwandlung des Harzes in die TBA&spplus;-Form zugegeben.
Anschließend wird mit H&sub2;O gewaschen, bis ein pH-Wert von etwa 7 erreicht ist.
Die Temperatur der Gellanlösung wird in einem Kryostaten auf 8ºC gesenkt, und das Harz wird unter schwachem Schütteln zugegeben. Man läßt das entstandene Gemisch 24- 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die so erhaltene Lösung ist sehr viskos und schwierig zu flitrieren.
Sie wird bei 11 000 UpM 30 Minuten zentrifugiert, und anschließend wird die flüssige, obere Phase entfernt und als solche oder gefriergetrocknet verwendet.

BEISPIEL 2

Herstellung von selbstvernetztem Gellan mit einer Beteiligung der Carboxylgruppen an der inneren Veresterung von 25 %

8,9 g des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellan mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden bei 25ºC bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (356 ml insgesamt) in DMSO gelöst.
Sobald der Lösungsvorgang beendet ist, werden 2,5 mÄq (0,198 g) Pyridin zugegeben, und die Lösung wird wenigstens 30 Minuten geschüttelt.
Eine Lösung von 2,5 mÄq (0,639 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam tropfenweise zugegeben, und das entstandene Gemisch wird 15 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 30ºC geschüttelt.
20 ml einer 30 %igen Lösung von NaBr in H&sub2;O werden anschließend zugegeben.
Die endgültige Lösung wird langsam in 1400 ml absolutes Ethanol getropft, während kontinuierlich geschüttelt wird.
So wird ein Niederschlag gebildet, der filtriert und gewaschen wird:
- dreimal mit 150 ml eines Gemisches aus Ethanol:H&sub2;O, 90:10
- dreimal mit 150 ml absolutem Ethanol
- zweimal mit 150 ml Aceton.
Der Niederschlag wird anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.
6,6 g des Titelprodukts werden erhalten.
Die quantitative Bestimmung der Estergruppen wird durch das Verseifungsverfahren, das auf S.169-172 von "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. Auflage, John Wiley and Sons Publication (1979), beschrieben ist, durchgeführt.

BEISPIEL 3

Herstellung von selbstvernetztem Gellan mit einer Beteiligung der Carboxylgruppen an der inneren Veresterung von 50 %

8,9 g des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellan mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden bei 25ºC bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (356 ml insgesamt) in DMSO gelöst.
Sobald die Lösung beendet ist, werden 5,0 mÄq (0,396 g) Pyridin zugegeben, und es wird wenigstens 30 Minuten geschüttelt.
Eine Lösung von 5,0 mÄq (1,28 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam tropfenweise zugegeben, und das entstandene Gemisch wird 15 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 30ºC geschüttelt.
20 ml einer 30 %igen Lösung von NaBr in H&sub2;O werden anschließend zugegeben.
Die endgültige Lösung wird langsam in 1400 ml absolutes Ethanol getropft, während kontinuierlich geschüttelt wird.
So wird ein Niederschlag erhalten, der filtriert und gewaschen wird:
- dreimal mit 150 ml eines Gemisches aus Ethanol:H&sub2;O, 90:10
- dreimal mit 150 ml absolutem Ethanol
- dreimal mit 150 ml Aceton.
Der Niederschlag wird anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.
6,5 g des Titelprodukts werden so erhalten.
Die quantitative Bestimmung der Estergruppen wird durch das Verseifüngsverfahren, das auf S.169-172 von "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. Auflage, John Wiley and Sons Publication (1979), beschrieben ist, durchgeführt.

BEISPIEL 4

Herstellung von selbstvernetztem Gellan mit einer Beteiligung der Carboxylgruppen an der inneren Veresterung von 75 %

8,9 g des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellangummi mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden bei 25ºC bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (356 ml insgesamt) in DMSO gelöst.
Sobald die Lösung beendet ist, werden 7,5 mÄq (0,594 g) Pyridin zugegeben, und es wird wenigstens 30 Minuten geschüttelt.
Eine Lösung von 7,5 mÄq (1,92 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wird langsam in 60 ml DMSO getropft, und das entstandene Gemisch wird 15 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 30ºC geschüttelt.
20 ml einer 30 %igen Lösung von NaBr in H&sub2;O werden anschließend zugegeben.
Die endgültige Lösung wird langsam tropfenweise zu 1400 ml absolutem Ethanol gegeben, während konstant geschüttelt wird.
Ein Niederschlag wird erhalten, der filtriert und gewaschen wird:
- dreimal mit 150 ml eines Gemisches aus Ethanol:H&sub2;O, 90:10
- dreimal mit 150 ml absolutem Ethanol
- dreimal mit 150 ml Aceton.
Der Niederschlag wird anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.
6,4 g des Titelprodukts werden so erhalten.
Die quantitative Bestimmung der Estergruppen wird durch das Verseifungsverfahren, das aufs. 169-172 von "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. Auflage, John Wiley and Sons Publication (1979), beschrieben ist, durchgeführt.

BEISPIEL 5

Herstellung von selbstvernetztem Gellan mit einer Beteiligung der Carboxylgruppen an der inneren Veresterung von 100 %

8,9 g des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellan mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden bei 25ºC bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (356 ml insgesamt) in DMSO gelöst.
Sobald die Lösung beendet ist, werden 10 mÄq (0,792 g) Pyridin zugegeben, und es wird wenigstens 30 Minuten geschüttelt.
Eine Lösung von 10 mÄq (2,56 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wird langsam in 60 ml DMSO getropft, und das entstandene Gemisch wird 15 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 30ºC geschüttelt.
Die Lösung wird langsam tropfenweise zu 1400 ml absolutem Ethanol gegeben, während kontinuierlich geschüttelt wird.
Ein Niederschlag wird erhalten, der filtriert und gewaschen wird:
- dreimal mit 150 ml eines Gemisches aus Ethanol:H&sub2;O, 90:10
- dreimal mit 150 ml absolutem Ethanol
- zweimal mit 150 ml Aceton.
Der Niederschlag wird anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.
6,29 g des Titelprodukts werden so erhalten.
Die quantitative Bestimmung der Estergruppen wird durch das Verseifungsverfahren, das auf S.169-172 von "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. Auflage, John Wiley and Sons Publication (1979), beschrieben ist, durchgeführt.

BEISPIEL 6

Herstellung des Benzylpartialesters von selbstvernetztem Gellan

8,9 g des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellan mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden bei 25ºC bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (356 ml insgesamt) in DMSO gelöst.
Sobald die Lösung beendet ist, werden 2,5 mÄq (0,428 g) Benzylbromid zugegeben, und die Lösung wird wenigstens 12 Stunden bei einer Temperatur von 30ºC geschüttelt.
2,5 mÄq (0,198 g) Pyridin werden anschließend zugegeben, und es wird 30 Minuten geschüttelt.
Eine Lösung von 2,5 mÄq (0,639 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wird langsam tropfenweise zu 60 ml DMSO gegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 30ºC geschüttelt.
20 ml einer 30 %igen Lösung von NaBr in H&sub2;O werden anschließend zugegeben.
Die Lösung wird dann langsam in 1400 ml absolutes Ethanol getropft, während konstant geschüttelt wird.
So wird ein Niederschlag erhalten, der filtriert und gewaschen wird:
- dreimal mit 150 ml eines Gemisches aus Ethanol:H&sub2;O, 90:10
- dreimal mit 150 ml absolutem Ethanol
- zweimal mit 150 ml Aceton.
Der Niederschlag wird anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.
6,7 g des Titelprodukts werden so erhalten, und es zeigt die fdlgenden Eigenschaften:
-25 % der Carboxylgruppen waren mit Benzylalkohol verestert - 25 % der Carboxylgruppen waren an der inneren Veresterung beteiligt - 50 % der Carboxylgruppen bildeten mit Natrium ein Salz.
Die quantitative Bestimmung der Estergruppen wird durch das Verseifungsverfahren, das auf S.169-172 von "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. Auflage, John Wiley and Sons Publication (1979), beschrieben ist, durchgeführt.

BEISPIEL 7

Herstellung einer selbstvernetzten Gellanfolie

8,9 g der mit dem Tetrabutylammoniumsalz von Gellan mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, erhaltenen Folien werden in 450 ml Methylenchlorid getaucht, und man läßt den Reaktionsbehälter langsam rotieren.
7,5 ml Amberlite LA-2 Flüssigharz und 10 mÄq (2,56 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid werden zugegeben.
Dieses Gemisch läßt man wenigstens 48 Stunden im Dunkeln und bei Raumtemperatur langsam rotieren.
Am Ende der Umsetzung werden die Folien wenigstens 2 Stunden in ein Bad aus Ammoniumacetat in H&sub2;O getaucht.
Anschließend werden sie in ein Bad, das eine 30 %ige Lösung von NaBr in H&sub2;O enthält, getaucht und wenigstens 2-3 Stunden darin belassen. Schließlich werden sie sorgfältig in H&sub2;O gewaschen, bis ihre Leitfähigkeitswerte sehr niedrig sind.
Die Folien werden anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet. BEISPIEL 8

Herstellung von selbstvernetzten Gellanhydrogelen

8,9 g gefliergetrocknete Kügelchen des Tetrabutylammoniumsalzes von Gellangummi mit einem Molekulargewicht von 700 000, entsprechend 10 mÄq der monomeren Einheit, werden in 450 ml Methylenchlorid getaucht, und man läßt den Reaktionsbehälter langsam rotieren.
7,5 ml Arnberlite LA-2 Flüssigharz und 10 mÄq (2,56 g) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid werden zugegeben.
Man läßt das Gemisch an einem dunklen Platz wenigstens 48 Stunden langsam rotieren.
Sobald die Umsetzung beendet ist, werden die Kügelchen wenigstens 2 Stunden in ein Bad aus Arnmoniumacetat in H&sub2;O getaucht.
Anschließend werden sie in ein Bad aus einer 30 %igen Lösung von NaBr in H&sub2;O getaucht, und wenigstens 2-3 Stunden dort belassen. Dann werden sie sorgfältig in H&sub2;O gewaschen, bis ihre Leitfähigkeitswerte sehr niedrig sind.
Die Kügelchen werden anschließend wenigstens 24 Stunden bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet.

Claims

1. Gellanpolymere, in denen das Gellan vollständig oder teilweise durch Lactonbindungen zwischen Carboxyl- und Hydroxylgruppen desselben Moleküls oder über Esterbindungen zwischen Carboxyl- und Hydroxylgruppen verschiedener Moleküle des Polysaccharids selbstvernetzt ist, wobei im Falle einer teilweisen Selbstvernetzung die verbleibenden Carboxylgruppen frei sein können oder vollständig oder teilweise mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen verestert sein können, und pharmazeutisch annehmbare Salze einer beliebigen freien Carboxylgruppe mit anorganischen oder organischen Basen.

2. Gellanpolymere gemäß Anspruch 1, wobei alle Carboxylgruppen an dem Selbstvernetzungsprozeß teilnehmen.

3. Gellanpolymere gemäß Anspruch 1, wobei nur ein Teil der Carboxylgruppen an dem Selbstvernetzungsprozeß teilnimmt.

4. Gellanpolymere gemäß Anspruch 3, wobei der Selbstvernetzungsgrad zwischen 1 % und 60 % liegt.

5. Gellanpolymere gemäß Anspruch 4, wobei der Selbstvernetzungsgrad zwischen 15 % und 30 % liegt.

6. Gellanpolymere aus teilweise selbstvernetzten Gellan gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen die verbleibenden Oarboxylgruppen vollständig oder teilweise mit aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen verestert sind.

7. Pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff ein Polymer nach den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit einem Excipienten enthält.

8. Arzneimittel, enthaltend:

a) eine pharmazeutisch wirksame Substanz oder eine Reihe von pharmazeutisch wirksamen Substanzen,

b) einen Träger, bestehend aus einem selbstvernetzten Gellanpolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, wobei die Komponente a) eine Substanz für orale, topische oder lokale Verwendung ist.

10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, wobei die Komponente b) ein hydrogelbildendes, selbstvernetztes Polymer aus Gellangummi ist.

11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei die Komponente a) ein anästhetisches. analgetisches oder entzündungshemmendes Mittel, ein gefäßverengendes Mittel, ein antibiotisches/antibakterielles, ein antivirales oder fungizides Mittel ist.

12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei die Komponente a) ein proteinisches Mittel ist.

13. Sanitäre und chirurgische Artikel, die selbstvernetztes Gellanpolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 ent halten.

14. Sanitäre und chirurgische Artikel gemäß Anspruch 13, in Form von Fäden, Gaze und Filmen.

15. Sanitäre und chirurgische Artikel gemäß Anspruch 13, in Form von Vliesstoffen.

16. Sanitäre und chirurgische Artikel gemäß Anspruch 13, in Form von Mikrokügeichen oder Mikrogranulaten.

17. Sanitäre und chirurgische Artikel gemäß Anspruch 13, bestehend aus Schwämmen.

18. Verwendung von Gellanpolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung von sanitären und chirurgischen Artikeln gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17 für die Behandlung von Wunden und Läsionen jeder Art.

19. Kosmetische Artikel, enthaltend ein selbstvernetztes Gellanpolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

20. Nahrungsmittel, enthaltend ein selbstvernetztes Gellanpolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

21. Nahrungsmittel gemäß Anspruch 20 in Form von Membranen für die Konservierung von Nahrungsmitteln.

22. Verwendung von selbstvernetztem Gellanpolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Kosmetika, in der Papierindustrie, bei der Herstellung von Harzen, Farbstoffen und Haushaltswaren und bei der Herstellung von sanitären-chirurgischen Artikeln.

23. Verfahren zur Herstellung von Fäden oder Filmen aus selbstvernetzten Gellanpolymeren, wobei die Polymere in einem ersten organischen Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung in Blatt- oder Fadenform überführt wird und das erste Lösungsmittel entfernt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Entfernung des ersten organischen Lösungsmittels durch Behandeln mit einem zweiten geeigneten, organischen oder wäßrigen Lösungsmittel, welches im ersten Lösungsmittel löslich ist und in dem die Polymere nicht löslich sind, durchgeführt wird, wonach das genannte zweite Lösungsmittel von den Polymeren entfernt wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei man als erstes Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet.

26. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei Hexafluorisopropanol als erstes Lösungsmittel verwendet wird und das erste Lösungsmittel durch einen entsprechend erwärmten inerten Gasstrom entfernt wird.