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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycylchlorid-Hydro- chlorid der Formel
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Das D- (-)-Epimere dieses Säurechlorid-Hydrochlorids ist ein bevorzugtes Acylierungsmittel zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel
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glycinen unter Verwendung von Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid ist in der Literatur besehrieben.
Sol- ehe 2-Phenylglycylchlorid-Hydrochloride sind von besonderem Wert als Acyllerungsmittel für die 6-Amino- oder 7-Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminopenicillansäure oder von Derivaten derselben bei der Herstellung von semisynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen mit 2-Phenylglycin-Seitenketten. BeimVersuch derAusführung der vorstehend erwähnten bekannten Verfahrensweisen mit 2-Phenylglycinen, die einen Hydroxysubstituenten im Phenylring aufweisen, wurde jedoch festgestellt, dass die Chlo- rid-Hydrochloridprodukte in geringer Ausbeute und mit niedrigen Reinheitsgraden erhalten werden.
Ferner wurde festgestellt, dass so erhaltene Produkte keine guten physikalisch kristallinen Eigenschaften aufweisen, so dass sie sich zur gewerblichen Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen nicht eignen.
Ziel der Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von D- (-)-2- (p-Hydroxy- phenyl) glycylchlorid-Hydrochlorid zu schaffen.
Die Erfindung schafft ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung der gewünschten Chlorid-Hydrochloride in hoher Ausbeute und mit hohen Einheitsgraden. Ferner weisen die kristallinen Produkte, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlich sind, solche physikalischen Eigenschaften auf, die für eine leichte Isolierung derselben aus dem Reaktionsgemisch, eine gute Stabilität während der Aufbewahrung und zur Verwendung im gewerblichen Massstab erforderlich sind, um semisynthetische Penicilline oder Cephalosporine herzustellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von D- (-)- (p-Hydroxyphenyl)-glycylchlorid-Hydro- chlorid besteht darin, dass
1. D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycin mit einem Überschuss an Phosgen unter Erhitzenineinemwasserfreien inerten organischen Lösungsmittel der vorstehend angegebenen Art zwecks Bildung einer Lösung des N-Carboxyanhydrids der Formel
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umgesetzt,
2. das überschüssige Phosgen aus dem Reaktionsgemisch entfernt,
3. ein grosser Überschuss an HCl-Gas dem gekühlten Rreaktionsgemisch zugesetzt und
4. das gewünschte D- (-) -2- (p-Hydroxyphenyl) -glycylchlorid- Hydrochlorid isoliert wird.
Eine bevorzugte Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von D- (pr
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- Hydroxyphenyl) glycylchlorid-Hydrochlorid besteht darin, dass
1. D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycin mit Teilchengrössen von weniger als 76 bu (200 mesh) mit zumindest 1, 6 Mol Phosgen pro Mol D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycin in wasserfreiem Dioxan unter Erhitzen zur Bildung des N-Carboxyanhydrids der Formel
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umgesetzt
2. das überschüssige Phosgen aus dem Reaktionsgemisch nach der Bildung des Anhydrids entfernt,
3.
ein grosser Überschuss anHCl-Gas dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50C während einer zur Bildung von D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycylchlorid-Hydrochlorid zugesetzt und
4. das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann durch das nachstehende Schema dargestellt werden
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Aus dem obigen Schema ist zu ersehen, dass das Verfahren die Bildung von N-Carboxyanhydrid (Leuch's Anhydrid) durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylglycin mit Phosgen und nachfolgender Umwandlung des Anhydrids in das erwünschte Säurechlorid-Hydrochlorid durch Behandlung mit Chlorwasserstoffgas einschliesst.
Das Leuch's Anhydrid zersetzt sich, wie festgestellt wurde, allmählich in Gegenwart von Phosgen und deswegen ist es, um maximale Ausbeute zu erhalten, vorteilhaft, die Reaktion zwischen dem Phosgen und dem p-Hydroxyphenylglycin so rasch wie möglich vor sich gehen zu lassen und das überschüssige Phosgen aus dem Reaktionsgemisch nach der Bildung des Anhydrid-Zwischenproduktes so bald wie möglich zu entfernen.
DieAminosäure, d. i. dasD- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycin und Phosgen werden in einem wasserfreien In- erten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind wasserfreie organische Lösungsmittel die
1. mit Bezug auf p-Hydroxyphenylglycin und Phosgen chemisch inert sind,
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tel sind z. B. Dioxan, Acetonitril und Tetrahydrofuran. Das zur Erzielung maximaler Ausbeuten bevorzugte Lösungsmittel ist Dioxan, da dieses zusätzlich zu den vorstehenden Eigenschaften einen Siedepunkt aufweist, der es ermöglicht, das Reaktionsgemisch auf die nachstehend angegebenen bevorzugten Temperaturen zu erhitzen.
Es wird ein wasserfreies Lösungsmittel eingesetzt, da Phosgen Feuchtigkeit gegenüber empfindlich ist, wobei die Verwendung von Lösungsmitteln mit einem Feuchtigkeitsgehalt von : = 0, 02% Wasser, vorzugsweise von : s 0, 01% Wasser bevorzugt wird.
Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird die Reaktionsgeschwindigkeit während des Phosgenzusatzes
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durch entsprechende Regelung solcher Faktoren, wie Teilchengrössen und Konzentration des p-Hydroxy- phenylglycin, Temperatur des Reaktionsgemisches und Konzentration und Geschwindigkeit des Phosgenzusatzes auf ein Maximum gebracht DasD- (-) -2- (p-Hydroxyphenyl) glycin wird vorzugsweise vermahlen und gesiebt, um den Oberflächenbereich zu vergrössern.
Die besten Resultate wurden erhalten, wenn das p-Hydroxyphenylglycin Teilchengrössen von weniger als 76y (200mesh) aufwies, d. h. dass dieAminosäure so ver- mahlen worden war, dass weniger als 3% auf einem Sieb mit lichter Maschenweite von 76 jn (200 mesh screen) zurückgehalten wurden. Zur Verkürzung der Reaktionszeit wird ein Überschuss an Phosgen eingesetzt.
Das Phosgen wird vorzugsweise in einem Anteil von zumindest 1, 6 bis 2 Mol pro Mol Aminosäure verwendet Der Zusatz von Phosgen zu dem p-Hydroxyphenylglycin fuhrt zu einer exothermen Reaktion. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit und zur Herabsetzung einer Zersetzung auf ein Minimum wird jedoch das Reaktionsgemisch vorzugsweise gerührt, und es wird diesem Wärme zugeführt. Die vorteilhaftesten Resultate wurden erzielt, wenn das Phosgen so schnell wie möglich unter Erhitzen auf ungefähr 60 bis 800C während der kürzesten zur Bildung des Anhydrids erforderlichen Zeit zugesetzt wurde. Ein rascher Phosgenzusatz und die Anwendung hoher Temperaturen von 60 bis 800C während einer kurzen Zeitdauer, z.
B. von 5 min ist, wie festgestellt wurde, von besonderem Vorteil zur Erzielung guter Resultate, wenn die Reaktion im grossen Massstab ausgeführt wird. Die besten Resultate wurden erzielt, wenn eine ziemlich konzentrierte Suspension von Aminosäure, am besten eine Konzentration von ungefähr 10 g Aminosäure pro 80 bis 100 ml Lösungsmittel verwendet wurde.
Eine vollständige Lösung der Aminosäure zeigt die beendete Reaktion bei der Verfahrensstufe des Phosgenzusatzes an. Die Reaktion kann ferner überwacht werden, z. B. durch Dünnschichtchromatographie, um die kürzest mögliche Reaktionszeit, die zur Bildung des Anhydrids erforderlich ist, festzustellen. Bei Anwendung der vorstehend aufgezeigten bevorzugten Reaktionsbedingungen können praktisch quantitative Anhydridausbeuten erhalten werden.
Da gefunden wurde, dass das Leuch's Anhydrid sich in Gegenwart von Phosgen, wie vorstehend erwähnt, allmählich zersetzt, wird überschüssiges Phosgen nach Beendigung des Phosgenzusatzes so rasch wie möglich entfernt.
Dies kann z. B. durch Durchleiten von trockenem Stickstoff oder mittels Anwendung von Vakuum erfolgen.
Es ist, wie gefunden wurde, von Vorteil, wenn auch nicht wesentlich, vor Zusatz des Chlorwasserstoffgases einen Teil des organischen Lösungsmittels, vorzugsweise durch Einengen im Vakuum zu entfernen.
Die Lösung kann eingeengt werden, um vorzugsweise maximal ungefähr 50 bis 60% des ursprünglichen Lösungsvolumens zu entfernen. Da das Chlorid-Hydrochlorid-Produkt im allgemeinen zumindest teilweise in dem Lösungsmittel löslich ist, ist es erwünscht, ein "Antilösungsmittel" (ein das Produkt nicht lösendes Mittel) vor dem Cl-Zusatz hinzuzufügen, um das kristalline Produkt in maximaler Ausbeute Isolieren zu können.
SolcheAntilösungsmittel sind inerte organische Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, oder Äthylendichlorid, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol oder Toluol. Besonders bevorzugt wird die Verwendung von Toluol und Methylenchlorid. Sehr vorteilhafte Resultate werden erhalten, wenn das Dioxan-Reaktionsgemisch auf ein Volumen bis zu ungefähr 50 bis 60% des ursprünglichen Volumens konzentriert und ein hinreichender Anteil an Toluol oder Methylenchlorid zugesetzt wird, um eine Lösung mit einem Dioxan. Antilösungsmittel Vol.-/Vol.-Verhältnis von ungefähr 7 : 3 zu erhalten.
Um das Leuch's Anhydrid (Zwischenprodukt) in das gewünschte Chlorid-Hydrochloridprodukt umzuwandeln, wird ein Überschuss an Chlorwasserstoffgas zugesetzt. Zur Erhöhung der Löslichkeit des HCI wird die Anhydridlösung vorzugsweise auf 0 bis 5 C abgekühlt. Die besten Resultate wurden mit Dioxan als Lösungsmittel erhalten, wenn ein grosser HCI-Überschuss eingesetzt wurde, um das Dioxan vollständig zu protonieren. Bei einem nicht hinreichenden Cl-Anteil kann sich ein Solvat des Säurechlorids-Hydrochlorids bilden. Dieses Solvat kann verwendet werden, um die 6-Amino-oder 7-Aminogruppe eines Penicillin- oder Cephalosporinkerns in situ zu acylieren, wobei jedoch gefunden wurde, dass eine so erhaltene Verbindung eine geringe Aufbewahrungsstabilität aufweist.
Demgemäss wird vorzugsweise ein sich bildendes Solvat in das nicht-solvatierte Säurechlorid-Hydrochlorid umgewandelt, z. B. durch weiteres Durchleiten von HCl oder durch Abfiltrieren des Solvates und Wiederaufschlämmen desselben in trockenem Methylenchlorid.
Die Isolierung des (p- Hydroxyphenyl) glycylchlorid- Hydrochlorids erfolgt nach herkömmlichen Verfah- rensweisen. Während oder nach dem HCl-Zusatz können zur Einleitung der Kristallisation Kristalle des gewünschen Produktes zugesetzt werden. Nach dem Cl-Zusatz kann periodisch mittels Dünnschichtchromatographie festgestellt werden, ob die Umwandlung zu dem Säurechlorid-Hydrochlorid erfolgt Ist Nach Zusatz einer hinreichenden Menge von Chlorwasserstoffgas wird die Lösung sich allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, um eine langsame Kristallisation und Bildung des gewünschten, dichten kristallinen Pro- duktes zu erbalten.
EinAbkühlen der Kristallaufschlämmung soll zwecks Verhinderung einer Solvat-Bildung
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<tb>
<tb> wirdCl <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Theorie <SEP> 31,93 <SEP> 41, <SEP> 14 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 37 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> 31, <SEP> 96 <SEP> 42, <SEP> 46 <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP> 6, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Säurechlorid-Test
<tb> Säurechlorid <SEP> - <SEP> 98,6%
<tb> freies <SEP> COOH <SEP> - <SEP> keines <SEP>
<tb> freie <SEP> HCl <SEP> - <SEP> keine <SEP>
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Beispiel2 :HerstellungdesMonodioxan-SolvatsvonD-(-)-2-(p-Hydroxyphenylglycylchklorid-Hydrochlorid
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gD- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycln wurden in 200 ml Dioxan aufgeschlämmt. Phosgengas wurde 3,durchgeleitet und das Reaktionsgemisch während dieser Zeit auf ungefähr 500C erhitzt.
Die gelbe Lösung und das Vorliegen einer einzigen Zone bei der Dünnschichtchromatographie zeigte an, dass die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde mit N2 gereinigt und auf ungefähr 60C abgekühlt Chlorwasserstoffgas wurde ungefähr 130 min zugesetzt und die Temperatur zwischen-3 und 60C gehalten. Ungefähr 90 min nach Beginn des HeI-Zusatzes wurden der Lösung Impfkristalle zugesetzt. Die Lösung wurde sich auf ungefähr 150C aufwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Es bildete sich eine dicke Kristallaufschlämmung. Das System wurde langsam unter Vakuum gesetzt, wonach HCI entfernt wurde.
DieAufschlämmung wurde bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt, dann filtriert, mit Dioxan und Methylenchlorid gewaschen und imVakuumexsikkator über P Og getrocknet. Man erhielt 26, 4 g einesweissen
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(-)-2- (p-Hydroxyphenyl)glycylchlorid-Hydrochlorids war.
Überprüfung
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hitzt, wobei innerhalb von weiteren 2 h der Zusatz von COOL fortgesetzt wurde. Die Lösung wurde auf ungefähr 10C gekühlt und ungefähr 15 min gerührt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur sich aufwär- men gelassen, wonach weiteres COCl2 unter Erhitzen auf 460C zugesetzt wurde, bis insgesamt 193 g COC12 eingesetzt waren. Überschüssiges COCl2 wurde durch Reinigen mit N2 entfernt und die Lösung gekühlt Chlor-
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wasserstoffgas wurde zugesetzt und die Lösung mit Kristallen von p-Hydroxyphenylglycylchlorid, HCIge- impft.
Nachdem HC1 5, 75 h bei ungefähr 4 bis 60C zugesetzt worden war, wurden 25 ml Acetonitril hinzuge- fügt, wonach die Kristalle, die sich gebildet hatten, sich aufzulösen begannen. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden gerührt und geimpft, wobei sich Kristalle bildeten.
Die Mischung wurde über Nacht gerührt, dann filtriert, mit Acetonitril und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4, 2 g. Das ER-Spektrum zeigte an, dass das Produkt das Acetonitril-Solvat des D- (-) -2- (p-Hydroxyphenyl) glycylchlorid-Hydrochlorids war. Die Analyse (laut Gas-Flüssigkeit-Chromato- graphie) zeigte einen Gehalt von 15, 6% Acetonitril an, was in ausgezeichneter Übereinstimmung mit dem theoretischen Gehalt von 15, 6% für das Solvat steht.
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100 ml Dioxan aufgeschlämmt. Phosgen wurde 10 min lang eingeleitet, und dann das Reaktionsgemisch auf 640C erhitzt, wobei der Phosgenzusatz fortgesetzt wurde, bis pro MolAminosäure, insgesamt 1, 8 Mol COCl2 eingesetzt waren.
Nach Beendigung der Reaktion und Austreiben des überschüssigen COCl2 wurde die Lösung im Vakuum eingeengt Toluol (25 ml) wurden hinzugefügt, und die Lösung mit Dioxan auf ein Volumen von 80 ml gebracht Sodann wurde die Lösung abgekühlt und ungefähr 1 h HC1 langsam eingeleitet Impfkristal- le wurden zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch gerührt und auf Raumtemperatur sich aufwärmen gelassen wurde. Nach weiterem mehrstündigem Rühren wurden die Kristalle filtriert, gewaschen und über P205 getrocknet.
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von 2, 0 Mol Phosgen pro Mol Aminosäure.
100 g D- (-) -2- (p-Hydroxyphenyl) glycin mit Teilchengrössen von unter 76 (200 mesh) wurden in 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt. COCl2 wurde ungefähr 15 min 123 g zugesetzt, wonach das Gemisch auf ungefähr 620C erwärmt wurde, bis die Reaktion, wie die Dünnschichtchromatographie ergab, im wesentlichen voll- ständig war. Überschüssiges COCU2 wurde mit N2 entfernt und die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 550 ml konzentriert Dieser Lösung wurden 250 ml Toluol zugesetzt. Die Lösungwurde dann auf 50 C gekühlt und Chlorwasserstoffgas (190 g) 2 h bei 0 bis 50C langsam eingeleitet.
Nach Rühren für 20 min bei 3 C wurde das Reaktionsgemisch geimpft und mehrere Stunden weiter gerührt, wobei sich eine dicke Auf- schlämmung bildete, die filtriert, mit Dioxan-Toluol und Methylenchlorid gewaschen und über P 0 ge- trocknet wurde.
Ausbeute : 112 g (84, 2%).
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100 g D- (-)-2- (p-Hydroxyphenyl) glycin (gesiebt, so dass weniger als 3% auf einem Sieb mit 76 li lichter Maschenweite, 200 mesh, zurückgehalten wurden) wurde in 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt. Phosgen wurde 25 min unter Erwärmen auf ungefähr 800C zugesetzt, wonach eine orangefarbene Lösung gebildet war.
Überschüssiges Phosgen wurde im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 420 ml eingeengt Dioxan wurde zugesetzt, bis insgesamt 500 ml vorlagen. Die Dünnschichtchromatographie zeigte das Vorliegen von nur Leuch's Anhydrid in dem Reaktionsgemisch an.
B. Herstellung von Chlorid-Hydrochlorid unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels Methylenchlorid-Dioxan.
Zu 125 ml der Leuch's Anhydrid-Lösung aus Verfahrensstufe A wurden 62 ml Methylenchlorid und 13 ml Dioxan hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt, und auf 50C gekühlt, wonach 50 g Chlorwasserstoffgas innerhalb von 40 min bei 0 bis 6 C zugesetzt wurden. Nach Rühren und Impfen bildete sich eine Kristallaufschlämmung. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und über Nacht gerührt Die Kristalle wurden 2malmit200mlDioxanrMethylenchlorid und 300 ml Methylenchlorid gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P, Og getrocknet
Ausbeute : 28, 4 g (85,5%).
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trums als das gewünschte Chlorid-Hydrochlorid identifiziert wurde.
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Zu 125 ml Leuch's Anhydrid-Lösung aus Verfahrensstufe A wurden 12 ml Dioxan und 65 ml Toluol hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt, wonach 26 g HCl Innerhalb von 30 min bei 20C zugesetzt wurden. Nachdem gerührt und die Lösung sich auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen worden war, bildete sich eine dichte Kristallaufschlämmung, welche Kristalle, wie mikroskopische Untersuchungen zeigten, Nadeln des Dioxan-Solvats des D- (-) -2- (p-Hydroxyphenyl) glycylchlorid-HCl darstellten. Es wurden zu- sätzliche 60 g Chlorwasserstoffgas hinzugefügt, wobei die Temperatur allmählich auf 70C sank und die Solvat-Kristalle aufzubrechen schienen.
Nach dem Impfen bildeten sich die gewünschten Chlorid-Hydro-
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eines langsameren Hel-Zusatzes und Dioxan-Toluol-Lösungsmittels.
Zu 125 ml Leuchl s Anhydrid-Lösung, hergestellt nach Beispiel 21A wurden 13 ml Dioxan und 70 ml Toluol hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt, auf 00C abgekühlt und innerhalb 75 min mit 50 g Chlorwasserstoffgas bei 0 bis 30C behandelt. Nach Rühren und Impfen der gekühlten Lösung bildete sich eine schwere Kristallaufschlämmung die abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde.
Ausbeute : 31, 3 g (95, 5%) eines ausgezeichneten Chlorid-Hydrochlorid-Produktes.
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als Dioxan als Lösungsmittel.
Das Verfahren nach Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei jedoch (1) 10 ml Dioxan an Stelle der Mischung von Dioxan und Toluol zugesetzt wurden, (2) 70 g Chlorwasserstoffgas an Stelle von 50 g eingesetzt wurden und (3) die Lösung mit dem Gas ungefähr 3 h und nicht 75 min behandelt wurde. Man erhielt 22,7 g (68,5%) des gewünschten Chlorid-Hydrochlorids, das durch sein IR-Spektrum, nämlich eine breite Bande im Bereich von 3000 bis 2500 cm-1 für die NH3+Gruppe und eine scharfe Bande bei 1790 cm für die Chlorid- Hydrochloridgruppe gekennzeichnet war.
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