AT340918B - Verfahren zur herstellung von neuen xanthenderivaten und von deren saureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen xanthenderivaten und von deren saureadditionssalzen

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AT340918B
AT340918B AT753776A AT753776A AT340918B AT 340918 B AT340918 B AT 340918B AT 753776 A AT753776 A AT 753776A AT 753776 A AT753776 A AT 753776A AT 340918 B AT340918 B AT 340918B
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    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Xanthenderivaten mit analgetischer Wirksamkeit. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Xanthenderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher   R1   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Doppelbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Halogenalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Doppelbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Alldnylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Dreifachbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

   in welcher der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher der Alkylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Aroylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher das darin enthaltene Sauerstoffatom vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,

   in welcher das darin enthaltene Stickstoffatom vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine Carbamoylalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine   Alkylcarbamoylalkyl-   
 EMI1.2 
 stoffatome oder Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,   Alkanoyloxygruppen   mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchen der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkenyloxygruppen mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen,

   Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen. 



   Zur Beschreibung der Stellung eines Substituenten am Xanthenkern wird hier folgendes Bezifferungssystem verwendet : 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Wird also im folgenden auf eine Substituierung in einer bestimmten Stellung Bezug genommen, so wird die Substituierung im Xanthenkern gemäss der obigen Bezifferung angegeben. 



   Wenn Ri für eine Alkylgruppe steht, so wird eine solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl oder n-Hexylgruppe. 



   Wenn   R1 für   eine Alkenylgruppe steht, so wird eine solche mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt, beispielsweise eine Allyl-,   2-Methylprop-2-enyl- oder 3-Methylbut-2-enylgruppe.   



   Wenn R 1 für eine Halogenalkenylgruppe steht, so wird eine solche mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt,   z. B.   eine 3-Chlorprop-2-enylgruppe. 



   Wenn   R1   für eine Alkinylgruppe steht, so wird eine solche mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt,   z. B.   eine Propargylgruppe. 



   Wenn   R1   für einen Cycloalkylalkylrest steht, so wird ein Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest bevorzugt. 



   Wenn   R1   für eine Arylalkylgruppe steht, so wird ein Benzyl- oder Phenäthylrest bevorzugt. 



   Wenn    R1 für   einen Aroylalkylrest steht, so wird ein 3-   (4-Fluorbenzoyl)-propylrest   bevorzugt. 



   Wenn   R1   für eine Hydroxyalkylgruppe steht, so wird eine 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-oder 2-Hydroxy-1-methyläthylgruppe bevorzugt. 
 EMI2.1 
 vorzugt,   z. B.   eine 2-Dimethylaminoäthylgruppe. 



   Wenn   R1   für eine Carbamoylalkylgruppe steht, so wird eine solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomenbevorzugt,   z. B.   eine Carbamoylmethylgruppe. 



   Wenn   R1   für eine Alkylcarbamoylalkylgruppe steht, so wird eine solche mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt,   z. B.   eine   Methylcarbamoylmethylgruppe.   



   Wenn   R1   für eine Dialkylcarbamoylalkylgruppe steht, so wird eine solche mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z. B. eine Dimethylcarbamoylmethylgruppe. 



   Wenn   R1   für eine Alkanoylalkylgruppe steht, so wird eine solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z. B. eine Acetylmethylgruppe. 



   Wenn   R2,     R,   R4 oder R5 für Halogenatome stehen, so wird Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt. 



   Wenn   R2,     R,   R4 oder R5 jeweils für eine Alkylgruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, beispielsweise die Methylgruppe. 



   Wenn   R2,     R,   R4 oder R5 jeweils für eine Halogenalkylgruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt,   z. B.   die Trifluormethylgruppe. 
 EMI2.2 
 bevorzugt. 



   Wenn   R2,     RI,   R4 oder   R 5 jeweils für   eine   Arylalkenoyloxygruppe   stehen, so wird eine solche mit 9 oder 
 EMI2.3 
 
Wenn   R2,     R,   R4 oder R 5 jeweils für eine Alkylsulfinylgruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, beispielsweise eine Methylsulfinylgruppe. 



   Wenn R2, R3, R4 oder R5 jeweils für eine Alkansulfonyloxygruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt,   z. B.   eine Methansulfonyloxygruppe. 



   Im folgenden werden bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angeführt. 



   Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, Aroylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der
Alkylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit
4 bis 8 Kohlenstoffatomen,

   Carbamoylalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,   Alkylcarbamoylalkyl   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,   Dialkylcarbamoylalkyl   mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alka- noylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,   R   Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Arylalkenoyloxy mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung, R4 Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7- oder 8-Stellung,   R,   R5 Wasserstoff   R1   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit
8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Koh- lenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,

   Carbamoylalkyl mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy in der 4-Stellung, R4 Alkylsulfinyl in der 6-, 7-oder 8-Stellung, 
 EMI3.1 
   R1   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der
Alkylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit
4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alka- noylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Arylalkenyloxy mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung, R4 Methylsulfinyl in der 6-, 7- oder 8-Stellung,   R, R   Wasserstoff 
 EMI3.2 
 mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 
 EMI3.3 
 chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder   Arylalkenoyloxy   mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung, R4 Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7- oder 8-Stellung,

     R\   R5 Wasserstoff 

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 R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit
4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist,   R   Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy in der 4-Stellung,   R   Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7- oder 8-Stellung, 
 EMI4.1 
   R1   Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit
4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einenArylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R 2 Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder   Arylalkenoyloxy   mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung,   R   4 Methylsulfinyl in der 6-, 7- oder 8-Stellung, 
 EMI4.2 
 
Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Arylalkenoyloxy mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung,
R 4 Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7- oder 8-Stellung,   R,   R5 Wasserstoff 
R   1   Methyl
R Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy in der 4-Stellung,   R   4 Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung,   R3,   R5 Wasserstoff   R 1 Methyl,   
R2 Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aroyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Arylalkenoyloxy mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen in der
4-Stellung,   R     4 Methylsulfinyl in der   6-, 7-oder 8-Stellung,   R S, R 5   Wasserstoff 
R Methyl
R Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy in der 4-Stellung,   R   Methylsulfinyl in der 6-Stellung,   R,   R5 Wasserstoff. 



   Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen werden die Verbindungen bevorzugt, in welchen
R 1 Methyl,   R   Hydroxy in der 4-Stellung,
R4 Methylsulfinyl in der 6-Stellung,   R, R   Wasserstoff sowie deren Salze wie oben angegeben. 



   Ein geeignetes erfindungsgemäss erhältliches pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Zitrat, Acetat, Maleat oder Oxalat. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI5.1 
 in welcher   R1   die obige Bedeutung hat und mindestens einer der Substituenten R 6, R7, R8 und R9 für eine 
 EMI5.2 
 angegebene Bedeutung haben, oxydiert. 



   Die Reaktion kann mit einem milden Oxydationsmittel wie beispielsweise Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd oder Jodbenzoldichlorid durchgeführt werden. 



   Das erfindungsgemäss hergestellte Xanthenderivat kann mit herkömmlichen Mitteln in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt werden. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können aus bekannten Verbindungen gewonnen werden, wie dies in den Beispielen beschrieben ist. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen   zeigen analgetische Wirksamkeit bei Warmblütern. Dies wird an Hand einer Anzahl von Standardtests zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit demonstriert, beispielsweise dem Krümmungstest bei Mäusen (Collier et al., Brit. J. Pharmac. Chemother.,   [1968],   32, 295 ; Whittle, Brit. J. Pharmac. Chemother.,   [1964],   22,246) und dem Schwanzldemmentest bei Mäusen (Bianchi und Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother.,   [1954],   9,280).

   Diese Versuche werden wie folgt durchgeführt :
Schwanzklemmentest
10 weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von je etwa 20 g wurde die Testverbindung subkutan verabreicht. 20 min später wurden die Mäuse in eine Kunststoffarena von 30 cm Durchmesser gesetzt, und an ihren Schwänzen wurde im Abstand von 1 cm vom Rumpf je eine Arterienklemme befestigt. Wenn eine einzelne Maus nicht innerhalb von 10 sec auf den durch die Klemme ausgelösten Schmerzimpuls reagiert, wird sie als schmerzfrei registriert. So bedeutet also eine   50% ige Schmerzunempfindlichkeit,   dass 5 von 10 Mäusen eine negative Reaktion auf die Klemme zeigten. 



   Krümmungstest
Durch Injizierung einer   0, 25 vol. -%igen wässerigen   Lösung von Essigsäure oder einer   0, 03 gew.-% igen   wässerigen Lösung von Acetylcholin in das Peritoneum einer weiblichen Maus wurde ein schmerzhafter Impuls erzeugt. Die typische Reaktion auf   diesen Schmerz   ist ein Zusammenziehen des Abdomens bei gleichzeitiger Streckung des Körpers. 



   Essigsäuremethode
Von 12 Mäuseweibchen mit je 20 g wurde 6 entweder subkutan oder oral die Testverbindung verabreicht, während die übrigen 6 als Vergleichstiere dienten. 20 min später wird allen 12 Mäusen die Essigsäurelösung   (0,   cm3) injiziert, und die Tiere werden dann in einen in 12 Abteilungen unterteilten Plastikbehälter gesetzt. Die Anzahl der Krämpfe bei jeder Maus wurde dann über einen Zeitraum von 15 min gezählt, wobei 3 min nach der Injektion begonnen wurde. Die Gesamtanzahl der für die behandelte Gruppe gezählten Krämpfe wird dann summiert und mit der für die Vergleichsgruppe ermittelten Summe verglichen.

   Das Ergebnis wird wie folgt als % Schmerzfreiheit ausgedrückt : 
 EMI5.3 
 
Acetylcholinmethode
Von 12 Mäuseweibehen mit je 20 g wurden 6 entweder subkutan oder oral die Testverbindung verabreicht, während die übrigen 6 als Vergleichstiere dienten. 30 min später werden allen 12 Mäusen 0, 2 cm3 der   Acetylcholinlösung   intraperitoneal injiziert, und die Tiere werden dann auf eine Kunststoffplattform von 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 ausgedrückt :(Im Durchschnitt reagieren etwa 95% der Vergleichstiere auf   den Acetylcholinreiz).   



   Alle Verbindungen, die hier als Beispiele genannt sind, zeigen bei mindestens einem dieser Standardtests analgetische Wirksamkeit bei einer Dosis von höchstens 100 mg/kg der freien Base. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form einer pharmazeutischen Masse verwendet werden, die als Wirkstoff ein erfindungsgemäss hergestelltes Xanthenderivat in Verbindung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. 



   Die pharmazeutische Masse kann beispielsweise in zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung geeigneter Form hergestellt werden, zu welchem Zweck als beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Zäpfchen in bekannter Weise zubereitet werden kann. 



   Die pharmazeutische Masse kann neben dem Xanthenderivat noch ein oder mehrere bekannte Drogen wie beispielsweise Analgetika, wie z. B. Aspirin, Paracetamol, Phenacetin, Codein, Pethidin, und Morphium, entzündungshemmende Stoffe, wie z. B. Naproxen, Indomethacin und Ibuprofen, Neuroleptika, wie beispielsweise Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Haloperidol, sowie andere Sedativa und Beruhigungsmittel, wie Chlordiazepoxyd, Phenobarbiton und Amylobarbiton, enthalten. 



   Eine bevorzugte pharmazeutische Masse ist für den oralen Gebrauch bestimmt und in Dosierungseinheiten,   z. B.   Tabletten und Kapseln, mit 1 bis 200 mg Wirkstoffgehalt zubereitet oder ist für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen bestimmt, beispielsweise als sterile wässerige Lösung mit 1 bis 50 mg/cm3 Wirkstoffgehalt. 



   Das pharmazeutische Präparat wird bei Menschen gewöhnlich zur Schmerzbehandlung oder -vorbeugung in solchen Dosen verabreicht, dass jeder Patient peroral eine Dosis von 30 bis 300 mg Wirkstoff, intramuskulär oder subkutan eine Dosis von 30 bis 150 mg Wirkstoff oder intravenös eine Dosis von 15 bis 75 mg Wirkstoff erhält, wobei das Medikament 2-bis 3-mal täglich verabreicht wird. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   Eine Mischung von   0, 5g 4-Methoxy-l'-methyl-6- (methylthio)-xanthen-9-spiro-4'-   - piperidin und 5 cm3 einer wässerigen 0, 5 m-Lösung von Natriummetaperjodat wird gerührt, bis eine Lösung erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird zu wässerigem Natriumbicarbonat hinzugefügt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird verdampft, und der organische alkalische Rückstand wird in sein Hydrochlorid überführt, wobei   4-Methoxy-l'-methyl-6-methylsulfinylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-   Hydrochlorid, Fp. 183 bis 1850C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther, erhalten wird. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-Methoxy-l'-methyl-6- (methylthio)-xanthen-9-spiro-4'-piperi-   din kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von   9,   5   g 2, 5-Dichlorbenzoesäure, 7, 4 g 2-Methoxyphenol   und   1,     0 g   Kupferbronze wird zu einer Lösung von   Natriummethoxydin   Methanol, welche aus 2, 53 g Natrium und 50 ems Methanol hergestellt worden war, hinzugefügt. Das überschüssige Methanol wird abgedampft, und 50 cm31, 2-Dichlorbenzol werden zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wird   2,     h unter   Rückflusskühlung und Rühren erhitzt. 



  Die Mischung wird gekühlt, mit 3 n Salzsäure angesäuert, zur Entfernung der Kupferbronze filtriert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Natriumhydrogencarbonat-Extrakt wird angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Toluol gelöst, und die Toluollösung wird mit Kohle behandelt und filtriert, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der feste Rückstand wird aus Toluol/Petroläther (Kp.   60 bis 800C)   umkristallisiert, wobei   5-Chlor-2- (2'-methoxyphenoxy)-benzoesäure,   Fp.   115 bis 1180C, erhalten wird.   
 EMI6.3 
 3 h auf dem Dampfbad erhitzt.

   Die Mischung wird in 10 n Ammoniumhydroxydlösung gegossen, und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert, wobei 3-Chlor-5-methoxyxanthen, Fp. 201bis202 C, erhalten wird. 



   Eine Suspension von 5 g   3-Chlor-5-methoxyxanthen   in Dimethylformamid wird zu einer Lösung von überschüssigem Natriumthiomethoxyd in Dimethylformamid (hergestellt aus Methylmercaptan und Natriumhydrid) hinzugegeben. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert ; beim Abdampfen erhält man   5-Methoxy-3- (methylthio)-xanthen,   Fp. 201 bis 2030C nach dem Umkristallisieren aus Methanol. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Das   5-Methoxy-3- (methylthio) -xanthen wird sodann   mit einer Lösung   vonBoran-Tetrahydrofuran-Kom-   plex in Tetrahydrofuran reduziert, wobei man das entsprechende Xanthen erhält, welches aus Methanol umkristallisiert und durch sein Infrarotspektrum charakterisiert wird. 



   Dieses substituierte Xanthen wird sodann mit N-Methyldi-(2-choräthyl)-amin in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart vonNatriummethylsulfinylmethid umgesetzt, wobei 4-Methox-1'-methyl-6-(methylthio)-xanthen- -   9-spiro-4 I -piperidin   erhalten wird, welches in Form seines Hydrochlorids, Fp. 112 bis 1140C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther, isoliert wird. 



   Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge   von 4-Hydroxy-l'-methyl-6- (methylthio)-xanthen-9-spiro-4'-piperidin   als Ausgangsmaterial, wobei man   4-Hydroxy-l'-methyl-6-methylsulfinylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-Hydrochlorid-he-   mihydrat, Fp. 282 bis 283 C, erhält. Das obige Verfahren kann auch unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd in Essigsäure oder Jodbenzoldichlorid in wässerigem Pyridin als Oxydationsmittel durchgeführt werden. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-Hydroxy-l'-methyl-6- (methylthio)-xanthen-9-spiro-4'-piperi-   din kann erhalten werden, indem   4-Methoxy-l'-methyl-6- (methylthio)-xanthen-9-spiro-4'-piperidin   mit einem Überschuss von Bortribromid in Methylenchlorid   bei-5 C   demethyliert wird. Das Produkt wird in Form seines Hydrochlorids isoliert und hat den Fp. 276 bis 2770C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. 



   Beispiel 3 : Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung der entsprechend substituierten Ausgangsmaterialien, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden : 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> R4 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> 2-SOMe <SEP> H <SEP> 266 <SEP> Äthanol/Äther
<tb> 3-SOMe <SEP> H <SEP> 238 <SEP> Äthanol/Äther
<tb> 4-OH <SEP> 6-sät <SEP> 287 <SEP> Äthanol/Äther
<tb> (Zers.)
<tb> 4-OAc <SEP> 6-SOMe <SEP> 170 <SEP> Isopropanol/Petroläther
<tb> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> 4-0Ac <SEP> 6-SOÄt <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP> Isopropanol/Petroläther
<tb> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> 4-OH <SEP> 6-souri <SEP> 270* <SEP> Äthanol/Äther
<tb> (Zers.)
<tb> 4-OAc <SEP> 6-SOPri <SEP> **
<tb> 4-OCOCHt= <SEP> 6-SOMe <SEP> 241*** <SEP> Äthanol/Äther
<tb> CHPh
<tb> 
 Me=Methyl*HCl.

   2H2O-Salz   Ät   = Äthyl ** identifiziert durch Massenspektrometrie Ac = Acetyl *** HC1. H20-Salz Massenspektrometrie Pr = Propyl Ph = Phenyl

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthenderivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Doppelbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Halogenalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Doppelbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher die darin enthaltene Dreifachbindung vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch zumindest ein Kohlenstoffatom getrennt ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    in welcher der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher der Alkylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Aroylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher das darin enthaltene Sauerstoffatom vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    in welcher das darin enthaltene Stickstoffatom vom Stickstoffatom des Spiropiperidinringes durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine Carbamoylalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbamoylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamoylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens einer der Substituenten R2, R, R und R5 für eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen der Substi- EMI8.2 atome oder Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Aroyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchen der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkenyloxygruppen mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennz eichne t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 perjodat durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Wasser- stoffperoxyd oder Jodbenzoldichlorid durchführt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 die Methylgruppe bedeutet, R2 die Hydroxygruppe in der 4-Stellung darstellt, R 4 eine Methylsulfinylgruppe in der 6-Stellung bedeutet und RSund R5 für Wasserstoff stehen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die entsprechende 6-Methylthio-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oxydiert.
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