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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Xanthenderivaten mit analgetischer Wirksamkeit.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthenderivaten der allgemeinen Formel
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pe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Aroylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
in welcher das darin enthaltene Stickstoffatom von dem Stickstoff-
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schieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Zur Beschreibung der Stellung eines Substituenten am Xanthenkern wird hier folgendes Bezifferungssystem verwendet :
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Wird also im folgenden auf eine Substituierung in einer bestimmten Stellung Bezug genommen, so wird die Substituierung im Xanthenkern gemäss der obigen Bezifferung angegeben.
Wenn Ei für eine Alkylgruppe steht, so wird eine solche mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt, bei-
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rest bevorzugt.
Wenn Rl für eine Arylalkylgruppe steht, so wird ein Benzyl- oder Phenäthylrest bevorzugt.
Wenn Rl für einen Arylalkylrest steht, so wird ein 3- (4-Fluorbenzoyl) propylrest bevorzugt.
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stoffatomen bevorzugt, beispielsweise die Methylgruppe.
Wenn R2, R3, R4 oder R5 jeweils für eine Halogenalkylgruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis
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3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, z. B. die Trifluormethylgruppe.
Wenn R2, R3, R4 oder R5 jeweils für eine Alkylthiogruppe stehen, so wird eine solche mit 1 bis 3 Koh-
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3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, beispielsweise eine Methylsulfinylgruppe.
Im folgenden werden bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angeführt.
Gruppen, in welchen R1 die obige Bedeutung hat und R2, R, R und R jeweils Wasserstoff oder Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeuten, wie beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder Methyl, Trifluormethyl, Methylthio oder Hydroxy, vorausgesetzt, dass, wenn R2 und R3 beide von Wasserstoff verschieden sind, sie die gleiche Bedeutung haben, und, wenn R4 und R5 beide von Wasserstoff verschieden sind, sie die gleiche Bedeutung haben.
Weitere bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind :
R1 = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
EMI2.2
= Wasserstoff,R1 = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung,
EMI2.3
BB Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem der
Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, Aroyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen oder Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 2-oder 3-Stellung
EMI2.4
=R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Aroylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Arylkern gegebe- nenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,
EMI2.5
=R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aroylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
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lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung, R, R = Wasserstoff, R1 = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, Phenyl,
Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel- chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder 8-Stel- lung, R, R = Wasserstoff = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen,
in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem der
Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit l bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen in der 6-,
7- oder 8-Stellung, R, R = Wasserstoff, Rl = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchem der
Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung,
R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder 8-Stel- lung, R, R = Wasserstoff Rl = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in wel-
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chem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato- men,
R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl in der
6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff
R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Koh- lenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men substituiert ist, Phenyl, Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
in welchem der
Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, Arylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welchem der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Alkanoylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methylthio oder Hydroxy in der 6-, 7- oder 8-8ter- lung, R3, R5 = Wasserstoff R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffato- men, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,
R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder 8-Stel- lung, E, R = Wasserstoff R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substitu- iert ist, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff R1 = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 5 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,
EMI4.1
atomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder 8-Stel- lung, R3, R5 = Wasserstoff
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Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomenoderdurch1oder2Alkylgruppenmit1bis3Kohlenstoffatomensubstitu- iert ist R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl in der
6-, 7-oder 8-Stellung, E, R = Wasserstoff R = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffato- men, in welchem der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl,
Methylthio oder Hydroxy in der 6-, 7-oder
8-Stellung R3, R = Wasserstoff R = Methyl
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lenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff,
EMI5.2
lenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder
8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff E = Methyl, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung, E* = Halogenatome oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Koh- lenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkylsulfinyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff, EX = Methyl,
EMI5.3
lenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 6-, 7-oder
8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff Ei = Methyl, R2 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl in der
6-, 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff R = Methyl R3 = Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methylthio oder Hydroxy in der 6-, 7-oder
8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff, R = Methyl, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung, R4 = Fluor, Chlor, Methylthio,
Hydroxy oder Methylsulfinyl in der 6-Stellung oder Fluor oder
Chlor in der 7-oder 8-Stellung, R3, R5 = Wasserstoff
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R = Methyl, R2 = Hydroxy in der 4-Stellung, R = Fluor, Chlor, Methylthio oder Hydroxy in der 6-Stellung oder Fluor oder Chlor in der
7-oder 8-Stellung R3, R5 = Wasserstoff R = Methyl
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R2R3 = Wasserstoff
R4, R5 = Fluor oder Chlor (gleich oder verschieden).
Bevorzugte erfindungsgem erh ltliche Verbindungen werden in den Beispielen beschrieben, von wel-
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R2R3, R5 = Wasserstoff und deren Salze wie oben angegeben.
Ein geeignetes erfindungsgem erh ltliches pharmazeutisch zul ssiges S ureadditionssalz istbeispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Zitrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgem e Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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welcher R6 die R5 angegebene Bedeutung haben, cyclisiert.
Die Cyclisierung kann mit einer starken S ure, beispielsweise Schwefel- oder Polyphosphors ure, erfolgen, und die Reaktion kann durch W rmeeinwirkung, beispielsweise durch Erw rmen auf etwa 100 C, beschleunigt oder vervollst ndigt werden.
Das erfindungsgem hergestellte Xanthenderivat kann mit herkÌmmlichen Mitteln in ein pharmazeutisch zul ssiges S ureadditionssalz ÜberfÜhrt werden.
Die fÜr das erfindungsgem e Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien kÌnnen aus bekannten Verbindungen gewonnen werden, wie dies in den Beispielen beschrieben ist.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann durch Umsetzung des von geeigneten Diphenyl- ther abgeleiteten Anions mit dem geeigneten N-substituierten 4-Piperidin gewonnen werden. Das Anion kann durch Reaktion mit Butyllithium gewonnen werden.
Die erfindungsgem erh ltlichen Verbindungen zeigen analgetisch Wirksamkeit bei WarmblÜtern. Dies wird an Hand einer Anzahl von Standardtests zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit demonstriert, beispielsweise dem KrÜmmungstest bei M usen (Collier et al., Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 32 [1968],
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sen (Bianchi und Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 9 [1954], S. 280). Diese Versuche werden wie folgt durchgefÜhrt :
Schwanzklemmentest
10 weiblichen M usen mit einem KÌrpergewicht von je etwa 20 g wurde die Testverbindung subkutan verabreicht. 20 min sp ter wurden die M use in eine Kunststoffarena von 30 cm Durchmesser gesetzt, und an ihren Schw nzen wurde im Abstand von 1 cm vom Rumpf je eine Arterienklemme befestigt.
Wenn eine einzelne Maus nicht innerhalb von 10 sec auf den durch die Klemme ausgelÌsten Schmerzimpuls reagiert, wird sie als schmerzfrei registriert. So bedeutet also eine 50%ige Schmerzunempfindlichkeit, da 5 von 10 M usen eine negative Reaktion auf die Klemme zeigten.
KrÜmmungstest
Durch Injizierung einer 0, 25 vol.-% igen w sserigen LÌsung von Essigs ure oder einer 0,03 gew.-% igen
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w sserigen LÌsung von Acetylcholin in das Peritoneum einer weiblichen Maus wurde ein schmerzhafter Impuls erzeugt. Die typische Reaktion auf diesen Schmerz ist ein Zusammenziehen des Abdomens bei gleichzeitiger Streckung des KÌrpers.
Essigs uremethode
Von 12 M useweibchen mit je 20 gwurden 6 entweder subkutan oder oral die Testverbindung verabreicht, w hrend die Übrigen 6 als Vergleichstiere dienten. 20 min sp ter wird allen 12 M usen die Essigs urelÌsung (0, 4 cm3) injiziert, und die Tiere werden dann in einen in zwÌlf Abteilungen unterteilten Plastikbeh l- ter gesetzt. DieAnzahl der Kr mpfe bei jeder Maus wurde dann Über einen Zeitraum von 15 min gez hlt, wobei 3 min nach der Injektion begonnen wurde. Die Gesamtanzahl der fÜr die behandelte Gruppe gez hlten Kr mpfe wird dann summiert und mit der fÜr die Vergleichsgruppe ermittelten Summe verglichen. Das Er-
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:AcetylcholinlÌsung intraperitoneal injiziert, und die Tiere werden dann auf eine Kunststoffplattform von 30 cm Durchmesser gesetzt.
M use, die sich nicht innerhalb einer Minute nach der Injektion winden, gelten als
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EMI7.5
Tiere(Im Durchschnitt reagieren etwa 95% der Vergleichstiere auf den Acetylcholinreiz.)
Alle Verbindungen, die hier als Beispiele genannt sind, zeigen bei mindestens einem dieser Standardtests analgetisch Wirksamkeit bei einer Dosis von hÌchstens 100 mg/kg der freien Base. Die erfindunggem hergestellte Verbindung 6-Chlor-4-hydroxy-l'-methylxanthen-9-spiro-4'-piperidin hat eine orale LD50 bei M usen von mehr als 200 mg/kg.
Die LD50 derselben Verbindung, intravenÌs verabreicht, ist
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<tb>
<tb> :R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> > <SEP> 20 <SEP>
<tb>
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prazintyps, mit einer starken sedative Komponente.
2. Verbindungen, in welchen Rl Wasserstoff oder Methyl oder thyl bedeutet, R2 Alkylthio mit 1 bis
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des Morphiums teilweise entgegenwirken.
4. Verbindungen, in welchen R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen oder Hydroxy in der 4-Stellung darstellt, R4 Halogen oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ha- logenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkyl- sulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der 6-, 7- oder 8-Stellung bedeutet und R 3 und R 5 fÜr Wasserstoff stehen, besitzen analgeÜsehe und sedative Eigenschaften, wobei die Anteile an analgetischen bzw. sedative Eigenschaften variieren.
Die erfindungsgem hergestellten Xanthenderivate kÌnnen in der Form einer pharmazeutischen Masse verwendet werden, welche als Wirkstoff ein erfindungsgem hergestelltes Xanthenderivat in Verbindung mit
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<Desc/Clms Page number 9>
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<tb>
<tb> pharmazeutische <SEP> Masse <SEP> kann <SEP> neben <SEP> demXanthenderivat <SEP> noch <SEP> ein <SEP> oder <SEP> mehrere <SEP> bekannte <SEP> DrogenR <SEP> R <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Fp.
<SEP> ( C) <SEP> Umkristallis <SEP> ations- <SEP>
<tb> lÌsungsmittel
<tb> n <SEP> - <SEP> Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> A
<tb> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 244-246 <SEP> A
<tb> n- <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 268-270 <SEP> A
<tb> n <SEP> - <SEP> Pentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 265-270 <SEP> A
<tb> n- <SEP> Hexyl <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 260 <SEP> - <SEP> 264 <SEP> A
<tb> CH2CH2Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 265-270 <SEP> A
<tb> CH2CH2COPh <SEP> H <SEP> H.
<SEP> HCl <SEP> 197 <SEP> - <SEP> 198 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 238 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 4 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 196-197 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2-Me <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 230 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2 <SEP> - <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 305-306 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> Freie <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 230 <SEP> C <SEP>
<tb> Base
<tb>
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> UmkristallisationslÌsungsmittel
<tb> Me <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Br <SEP> 7 <SEP> - <SEP> Br <SEP> HCI <SEP> 292 <SEP> - <SEP> 295 <SEP> A
<tb> (Zers.
<SEP> )
<tb> Me <SEP> 2, <SEP> 3-diCl <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> 183-185 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 3 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Maleat <SEP> 174-176 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> 7 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> HCl <SEP> 285 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2-SMe <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 255 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 3-SMe <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 204 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 2 <SEP> - <SEP> SOMe <SEP> H <SEP> Hel <SEP> 266 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 3 <SEP> - <SEP> SOMe <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 238 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 4 <SEP> - <SEP> OH <SEP> H <SEP> Freie <SEP> Base <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 173 <SEP> D
<tb> H <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> > 300 <SEP> A
<tb> t <SEP> 4 <SEP> - <SEP> OH <SEP> H <SEP> Freie <SEP> Base <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> E
<tb> n <SEP> - <SEP> Pr <SEP> 4 <SEP> - <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCI
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<tb>
<tb> R2 <SEP> R3R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> UmkristallisationslÌsungsmittel
<tb> Me <SEP> 4 <SEP> - <SEP> OH <SEP> 8-F <SEP> HCl <SEP> > 300 <SEP> I
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 7-C <SEP> HCl <SEP> 181-184 <SEP> I
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 6-SOMe <SEP> HCl.1/2H2O <SEP> 282-283 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 8-Me <SEP> HCl.1/2H2O <SEP> 298-300 <SEP> A
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 8-Cl <SEP> HCl.1/2H2O <SEP> 297-300 <SEP> I
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> Me <SEP> 4-0H <SEP> 6 <SEP> - <SEP> SEt <SEP> HCI <SEP> 222 <SEP> A
<tb> CH2CH2COPh <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> HCl. <SEP> 1/2 <SEP> H20 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 217 <SEP> A
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 6-SOEt <SEP> HCI <SEP> 287 <SEP> A <SEP>
<tb> (Zers.
<SEP> )
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 6-SCH(CH3)2 <SEP> HCl.3/4H2O <SEP> 232 <SEP> A
<tb> Me <SEP> 4-OH <SEP> 6-SOCH(CH3)2 <SEP> HCl.2H2O <SEP> 270 <SEP> A
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb>
Umkristallisations-Lösungsmittel A thanol/ ther H thylacetal/ ther B thylacetat 1 Isopropanol/ ther
EMI15.2
D Toluol/Petrol ther (Kp. 60 bis 80 C) Pr = Propyl E ther/Petrol ther (Kp.
60 bis 80 C) Bu = Butyl F Methanol/ thylacetat Me = Methyl G Methanol/ ther t = thyl * identifiziert durch Massenspektrometrie
<Desc/Clms Page number 16>
Die beim obigen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können nach dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthenderivaten der allgemeinen Formel
EMI16.1
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylkern gegebenenfalls durch einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Aroylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, in welcher der Arylkern gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, in welcher das darin enthaltene Stickstoffatom von dem Stickstoff-
EMI16.2
welcheschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI16.3
EMI16.4