AT339910B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-chlor-5,6- diphenyl -1,2,4-triazinverbindungen und ihren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 3-chlor-5,6- diphenyl -1,2,4-triazinverbindungen und ihren saureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Chlor-5, 6-diphenyl-l, 2,4-triazinen, die topisch wirksame antiinflammatorisch wirksame bzw. gegen Entzündungszustände wirkende Verbindungen darstellen.
Die Entzündung ist eine im wesentlichen schützende und normale Reaktion gegen Erkrankungen oder Verletzungen, wenngleich die Ätiologie und die Pathogenese vieler Entzündungszustände ungeklärt sind. Im allgemeinen werden antiinflammatorische Mittel überwiegend zur Bekämpfung der Symptome der Entzündung angewandt. Bei einer solchen Symptomtherapie stellen die topisch anzuwendenden, antiinflammatorischen Mittel besondere Probleme. Die Entzündungszustände, die eine topische Anwendung eines antiinflammatorischen Mittels erfordern, werden fast ausschliesslich mit Steroiden behandelt. Topisch aufgebrachte Steroide
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einzige Anwendungszweck, der für diese bekannte Verbindung angegeben ist, ist der Einsatz der Verbindung als antibakterielle Mittel.
Es findet sich in dem Stand der Technik kein Hinweis darauf, dass das Mittel gegen Entzündungszustände wirken könnte.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Chlor-5, 6-diphenyl-
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l,- triazinen der allgemeinen Formel
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in der R2 und R3 unabhängig voneinander Halogenatome, Ci-Cs-Alkylgruppen, C,-Cs-Alkoxygruppen und Di (C-C -alkyl)-aminogruppen bedeuten und den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzender ba- sischen Vertreter dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 3-Hydroxy-triazinver- bindung der allgemeinen Formel
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in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützliche, topisch wirksame antiinflammatorische Mittel für warmblütige Säuger, wie Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Hunde, Affen und Menschen.
Der oben angewandte Ausdruck"-Cg-Alkoxygruppe"schliesst die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Propoxygruppe und die Isopropoxygruppe ein. Der Ausdruck "Ci - C3-Alkylgruppe" steht für die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe und die Isopropylgruppe.
Der Begriff "Halogenatome" umfasst Fluor-, Brom-, Chlor- und Jod-Atome.
Beispiele für Triazinverbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die folgenden Verbindungen : 3-Chlor-5, 6-bis (4-fluorphenyl) -1, 2,4-triazin,
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6-bis (4-chlorphenyl) -1, 2, 4-triazin,3-Chlor-5, 6-bis (4-methylphenyl) -1, 2,4-triazin, 3-Chlor-5, 6-bis (4-äthylphenyl) -1, 2,4-triazin, 3-Chlor-5, 6-bis (4-propylphenyl)-1, 2, 4-triazin, 3-Chlor-5, 6-bis (4-isopropylphenyl) -1, 2, 4-triazin,
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(4-methoxyphenyl) -1,3-Chlor-5- (4-chlorphenyl) -6- (4-propylphenyl) -1, 2, 4-triazin, 5- (4-Bromphenyl)-3-chlor-6- (4-isopropoxyphenyl)-1, 2, 4-triazin, 3-Chlor-5- (4-dipropylaminophenyl) -6- (4-fluorphenyl) -1, 2,4-triazin,
3-Chlor-6-(4-äthylphenyl)-5-(4-methylphenyl)-1, 2, 4-triazin,
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sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Triazine.
Die bevorzugten Triazine sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R g Ci - Ca-Alkoxygruppen bedeuten und noch bevorzugter jene, in denen R2 und R g gleich sind, wobei die Verbindungen am bevorzugtesten sind, in denen die Gruppen R2 und Ra Methoxygruppen darstellen.
Die einzusetzenden Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden in üblicher Weise bereitet. Die Herstellung von 5, 6-Diaryl-1, 2,4-triazinen ist ganz allgemein von J. G. Erickson in "The 1,2, 3- and 1,2, 4- -Triazines, Tetrazines and Pentazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vo. 10, Interseience Publishers, Incorporated, New York, N.Y., [1956], Kapitel II, S. 44 bis 84, beschrieben worden.
Die 3'Chlor-5, 6-diphenyl-l, 2, 4-triazine erhält man erfindungsgemäss durch Umsetzen des entsprechenden 3-Hydroxytriazins mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, wobei Phosphoroxychlorid bevorzugt ist. Die 3-Hydroxy-5,6-diaryl-1,2,4-triazine kann man ihrerseits durch Kondensieren eines geeigneten Benzils mit Semicarbazid bereiten.
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T.durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit Cyanidionen, wozu auf W. S. 1de und J. S. Buck, Org.
Reactions, 4 [1948], 269 verwiesen sei.
Gewisse der hierin beschriebenen 3-Chlor-5, 6-diphenyl-1, 2, 4-triazine sind so basisch, dass sie Säure-
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werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass man eine stöchiometrische Menge einer geeigneten Säure mit einem basischen Triazin in einem Lösungsmittel für beide Materialien umsetzt. Diese Salze sollten für Warmblütler nicht wesentlich toxischer sein als die Triazine. Obwohl die Auswahl der salzbildenden Säure nicht kritisch ist, kann in gewissen Fällen eine besondere Säure zu einem Salz führen, das besondere Vorteile besitzt, wie eine gute Löslichkeit oder eine gute Kristallisierbarkeit. Repräsentative und geeignete Säuren schliessen unter anderm Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure ein.
Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Entzündungszuständen von warmblütigen Säugern bei topischer Verabreichung geeignet.
Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde eine abgeänderte Variante der Methode von Winder angewandt (vgl. C. V. Winder et al., Arch. 1nt. Pharmacodyn., 116 [1958], 261). 18 bis 24 h vor der Behandlung mit ultraviolettem Licht werden Albino-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 225 bis 300 g am Rücken rasiert und chemisch enthaart.
Die Tiere, die in Vierer-Gruppen eingesetzt und am Ohr mit Identifizierungsmarkierungen versehen sind, werden in der Weise behandelt, dass man auf einer Fläche der Haut von etwa
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12 cm2 eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung in Form einer Lösung in 0,1 cm3 Äthanol aufbringt Die Kontrollbehandlung besteht darin, dass man lediglich das Arzneimittelträgermaterial, d. h. das Äthanol, dazu verwendet, eine Gruppe von 4 Tieren zu behandeln. Dann werden Gruppen von jeweils 4 Tieren mit unterschiedlichen Dosierungen behandelt, um Dosis-Wirkungs-Abhängigkeiten zu ermitteln. Es werden eine statistische Reihenfolge und die blinde Verabreichung der Testverbindungen angewandt, wobei die Identifizierung des Wirkstoffs erst dann erfolgt, nachdem sämtliche Tiere bewertet worden sind.
Unmittelbar vor dem Aufbringen des Wirkstoffs werden die Tiere in Gruppen von jeweils 4 mithoohintensivem ultraviolet- tem Licht während einer bestimmten Zeitdauer (üblicherweise 4 bis 7 sec) behandelt.
Die Ultraviolettlichtquelle wird in Kontakt mit der Haut des Rückens des Tieres angeordnet. An der Lampenlinse wird ein selbstklebender Verstärkungsring, wie er zur Verstärkung von Aktenlochungen verwendet wird, befestigt, um einen unbelichteten Kontrastbereich zur Bewertung des Erythems zuschaffen. 1h nach der Bestrahlung und daraufhin in halbstündigen Intervallen während weiterer 11/2 h wird der Grad des hervorgerufenen Erythems bewertet, wozu ein willkürliches Bewertungssystem angewandt wird, das auf dem Grad des Kontrastes und der gebildeten Rötung basiert. Antiinflammatorische Mittel verzögern die Entwicklung des Erythems und zeigen im allgemeinen ihre grösste Wirkung während der anfänglichen Bewertungsdauern.
Die Bewertungsziffern, die zu den Stunden 1, 0, 1, 5, 2, 0 bzw. 2, 5 ermittelt wurden, werden daher unter Anwendung der Faktoren 4,3, 2 bzw. 1 gewichtet. Das Erythem wird wie folgt bewertet : Erythem-Bewertungssystem
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<tb>
<tb> Bewertung <SEP> Aussehen <SEP> des <SEP> belichteten <SEP> Bereiches
<tb> 0 <SEP> keine <SEP> Rötung <SEP> und <SEP> kein <SEP> Kontrast
<tb> 1 <SEP> geringe <SEP> Rötung <SEP> mit <SEP> schwach <SEP> verstärktem <SEP> Rand
<tb> 2 <SEP> geringe <SEP> bis <SEP> mässige <SEP> Rötung <SEP> und <SEP> deutlichem
<tb> Rand
<tb> 3 <SEP> deutliche <SEP> Rötung <SEP> mit <SEP> deutlichem <SEP> kreisförmigem <SEP> Rand <SEP>
<tb>
Es wird die Gesamtbewertung einer jeden behandelten Gruppe von 4 Meerschweinchen im Vergleich zu
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tuale
Inhibierung einer jeden Gruppe von 4 behandelten Meerschweinchen. Die Dosis 50% (ED50) in big pro 12 cm2 (ug/12cm2), die bei der entsprechenden Verbindung eine Inhibierung des gebildeten Erythems um 50% verursacht, wird durch Extrapolation ermittelt Im allgemeinen ergeben die 3-Chlor-triazine der allgemeinen Formel (I) bei Dosierungen von weniger als 103 jUg/12 cm2 mindestens eine Inhibierung um 20%. Beispielsweise ergibt 3-Chlor-5, 6-bis (4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-triazin bei einer Dosis vonl0 g/12cm2 eine Inhibierung um 46%.
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tödlich ist, liegt typischerweise oberhalb 1000 mg/kg und in einigen Fällen sogar oberhalb 1500 mg/kg.
Bei der Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als antiinflammatorische Mittel wird ein (oder mehrere) antiinflammatorisches 3-Chlor-triazin topisch in einer Menge bei warmblütigen Säugern angewandt, die dazu ausreicht, dass sich eine Auftragsmenge von mindestens etwa 1 ng/12 cm2 ergibt, wobei die Verabreichung erforderlichenfalls periodisch wiederholt werden kann. Wegen der relativ geringen Toxizität der 3-Chlor-triazine wird die maximale Auftragsmenge nur durch die ästhetische Seite der Auftragungsart begrenzt. In der Praxis müssen die Triazine normalerweise jedoch kaum in einer Dosis von mehr als etwa 103 JLg/12 cm2 angewandt werden, obwohl man gewünschtenfalls auchMengenvon 105 g/12cm2 oder mehr anwenden kann.
Die topische Verabreichung der antiinflammatorischen Verbindungen kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen erfolgen. Für diese Verabreichung kann man Aerosole, Crèmes, Emulsionen, Lo-
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tionen, Lösungen oder Salben verwenden. In jedem Fall werden die Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen verwendet, die für die besondere Auftragsweise geeignet sind. Beispielsweise kann man Salben und Lösungen für die topische Auftragung unter Anwendung irgendwelcher pharmazeutisch verträglicher Trägermaterialien herstellen, wie Äthanol, tierische und pflanzliche Öle, Wachsmischungen, feste und flüssige Kohlenwasserstoffe oder Glykole.
So kann eine typische Salbenzusammensetzung pro g der Zusammensetzung die folgenden Bestandteile enthalten :
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<tb>
<tb> mg
<tb> 3-Chlor-triazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 100 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 300 <SEP> (N. <SEP> F.) <SEP> 450-700 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 4000 <SEP> (U. <SEP> S. <SEP> P.) <SEP> 300-450 <SEP>
<tb>
Die Konzentration des antiinflammatorischen 3-Ghlortriazins in der letztendlich bereiteten topischen Auftragungsform ist nicht kritisch. Im allgemeinen kann sich diese Konzentration von etwa 0, 001 bis etwa 50% (Gewicht/Gewicht oder Gewicht/Volumen) oder mehr erstrecken.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Beispiel1 :Herstellungvon3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin
A) 3-Hydroxy-5, 6-bis (4-methoxyphenyl)-1, 2,4-triazin
Man erhitzt 540 g (2 Mol) Anisil (4, 4'-Dimethoxybenzil), 222 g (2 Mol) Semicarbazid-hydrochlorid, 180 g (2,2 Mol) Natriumacetat und 2, 51 Essigsäure über Nacht zum Sieden am Rückfluss. Die abgekühlte Reaktionsmischung giesst man in 5 l Wasser. Das rohe, feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert.
Man erhält 434 g 3-Hydroxy-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin, das bei etwa 272 bis 274 C schmilzt, Analyse : C HNgOg
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 01 <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 13, <SEP> 58% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 92 <SEP> 5, <SEP> 04 <SEP> 13, <SEP> 66% <SEP>
<tb>
EMI4.3
rend 1, 5 h zum Sieden am Rückfluss. Dann giesst man die abgekühlte Mischung auf zerstossenes Eis und extrahiert die erhaltene Mischung mit Äther. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit 20/eiger Natriumhydroxydlösung und Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer.
Der Ätherextrakt wird über wasserfrei- em Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man den Rückstand mit Äther aufnimmt, filtriertund das Filtrat unter Bildung von 9, 0 g 3-Chlor-5, 6-bis (4-methoxyphenyl) -1, 2,4-triazin eindampft, das bei etwa 130 C bis 1320C schmilzt.
Analyse : C H CIN3 02
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 30 <SEP> 4, <SEP> 31 <SEP> 10, <SEP> 82 <SEP> 12, <SEP> 82% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 53 <SEP> 12, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
EMI4.5
Man erhitzt eine Mischung aus 23, 3 g 4,4'-Difluorbenzil, 12,1 g Semicarbazid-hydrochlorid, 8,8 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure. über Nacht zum Sieden am Rückfluss.
Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser, isoliert den ausgefällten Feststoff durch Filtration und kristallisiert ihn aus 90%igem (Volumen/Volumen) Äthanol um, so dass man 13, 6 g 5, 6- Bis (4-fluorphenyl) -3-hydroxy-1, 2, 4- triazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 262 bis 2660C erhält.
EMI4.6
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<tb>
<tb> CC <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 16 <SEP> 3, <SEP> 18 <SEP> 14, <SEP> 73% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 37 <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> 14, <SEP> 52% <SEP>
<tb>
B) 3- Chlor-5, 6-bis (4-fluorphenyl) -1, 2,4-triazin Man erhitzt eine Mischung aus 7, 1 g 5,6-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-1,2, 4-triazin und 50 mlPhosphor-
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oxychlorid während 2 h zum Sieden am Rückfluss.
Dann giesst man die Reaktionslösung in Wasser und extrahiert die erhaltene Mischung mit Diäthyläther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Dann destilliert man den Äther unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat um, wobei man 2, 1 g 3-Chlor-5,6-bis(4-fluorphenyl)-1,2,4- - triazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 185 bis 1920C erhält.
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Man erhitzt eine Mischung aus 55,8 g 4,4'-Dichlorbenzil, 24,5 g Semicarbazid-hydrochlorid, 18,1 g Natriumacetat und 400 ml Essigsäure über Nacht zum Sieden am Rückfluss. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser und isoliert den ausgefallenen Feststoff durch Filtration.
Man nimmt den Feststoff mit Äthanol auf und kühlt die erhaltene Lösung ab. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, wonach man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft und den festen Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4, 7 g 5,6-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxy- - 1, 2, 4-triazin mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 2400C erhält.
Analyse : C HgClNgO
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber.: <SEP> 56,63 <SEP> 2,85 <SEP> 13,21%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 49 <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> 12, <SEP> 94% <SEP>
<tb>
B) 3-Chlor-5,6-bis (4-chlorphenyl)-1, 2,4-triazin
Man erhitzt eine Mischung aus 1g5, 6-Bis (4-chlorphenyl)-3-hydroxy-1, 2,4-triazin und 10 ml Phosphoroxychlorid zum Sieden am Rückfluss, bis die Reaktionsmischung dunkel zu werden beginnt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Di- äthyläther gelöst. Beim Abkühlen der Ätherlösung scheidet sich ein Feststoff aus, der durch sein kernmagnetisches Resonanzspektrum als 3-Chlor-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin identifiziert wird.
Schmelzpunkt = 162 bis 1660C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Chlor-5, 6-diphenyl-1, 2,4-triazinverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der R 2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Chlor-4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-triazin, EMI6.2 oxychlorid umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Chlor-5, 6-bis (4-fluorphenyl) -1, 2, 4-triazin, d adurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-5,6-bis(4-fluorhenyl)-1, 2, 4-triazinmitPhosphoroxy- chlorid umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Chlor-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-5, 6-bis (4-chlorphenyl) -1, 2, 4-triazin mit Phosphoroxy- chlorid umsetzt
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| AT189976A AT339910B (de) | 1976-03-15 | 1976-03-15 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-chlor-5,6- diphenyl -1,2,4-triazinverbindungen und ihren saureadditionssalzen |
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