AT336616B - Verfahren zur herstellung neuer oxoalkylpyridine und ihrer salze - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxoalkylpyridine der allgemeinen Formel 
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 worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Acyloxy, Hydroxy und/oder Oxo substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere para-Phenylenrest bedeutet, X eine gegebenenfalls durch Phenyl, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Hydroxy   monosubstituiertelminogruppe,

     eine Thioxogruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet, und ihrer Salze. 



   Der cycloaliphaüsche Kohlenwasserstoffrest R kann monocyclisch oder oligo-, insbesondere bi-, trioder tetracyclisch, sein. Monocyclische Reste R sind beispielsweise Cycloalkylreste oder Cycloalkenyl-, insbesondere 1-Cycloalkenylreste, vor allem solche mit 4 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringgliedern, wie 
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 vorzugsweise 2 oder 3 C-Atome gemeinsam haben. Beispielsweise seien 2-und 3-Bicyclo [4, 4, 0]decyl und   - dec-2-enyl, 2-Bicyclo[2,   2,   2]octyl und -oct-2-enyl, 2-Bornyl,   2-Norbornyl, 2-Bornenyl und 2-Norbornenyl genannt. Als tri-und tetracyclische Reste R sind insbesondere Homoadamantyl,   z. B. 1-Homoadamantyl,  
Octahydro-l, 2,4-methenopentalenyl-, Twistanyl, Bullvalenyl und vor allem 1- und 2-Adamantyl zu nennen. 



  Als Substituenten des   cycloaliphatischen   Kohlenwasserstoffrestes kommen insbesondere die nachstehenden niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppen sowie Acyloxy-,   Hydroxy- und Oxogruppen   in Betracht. 



   Der Phenylenrest Ph kann   unsubstituiert   oder einfach, zweifach oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise die nachstehend genannten niederen Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogene oder Amino, Nitro und Trifluormethyl in Betracht. 



   Eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe ist insbesondere eine solche, die mit einem niederen   Alkanol, z. B.   Äthanol, Methanol oder Butanol, einem niederen Alkandiol,   z. B.   Äthylenglykol oder einem Propylenglykol bzw. einem   niederen Alkylmeroaptan, z. B. Butylmereaptan,   oder einem niederen Alkyldimercaptan,   z. B. 1, 2-Dimercaptoäthan   oder 1,   3-Dimercaptopropan,   ketalisiert bzw. thioketalisiert ist. 



   Der Pyridylrest Py ist in 2-, 3-oder 4-Stellung gebunden und kann an den Kohlenstoffatomen einfach, zweifach oder mehrfach substituiert und/oder durch niederes Alkyl quaternisiert und/oder N-oxydiert sein. 



  Als C-Substituenten kommen dabei vor allem die nachstehend genannten Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen in Betracht. 



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden. 



   Ein niederer Alkylrest ist   z. B.   der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest. 



   Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise der Allyl- oder Methallylrest. 



   Ein niederer Alkoxyrest ist insbesondere ein solcher, der einen der vorstehend genannten niederen Alkylreste enthält, vor allem ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener Butoxy-, Pentyloxy-oder Hexyloxyrest oder vorzugsweise der Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Isopropoxyrest. 



   Ein Acyloxyrest ist insbesondere ein niederer Alkanoyloxyrest oder ein gegebenenfalls wie für Reste Ph angegeben substituierter Benzoxyrest,   z. B.   der   Formyloxy-,   Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Benzoyloxyrest. 



   Ein Halogenatom ist vor allem das Fluor-, Chlor- oder Bromatom. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine fibrinolytische sowie eine antinociceptive (analgetisch) und antiinflammatorische Wirkung. 



   So bewirken sie an derRatte bei oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg eine deutliche Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit (Pharmacology 4   [1970],   S. 242) und eine Normalisierung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit des Kaolinödempfotenödems. Weiterhin bewirken die in vitro bei einer Konzentration von 300 bis 600   g/ml   eine Aktivierung der Plasmagerinnsel-Lysezeit des menschlichen Blutplasmas. 



   Ferner zeigen sie im   Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Test   an der Maus bei oraler Verabreichung von 30 bis 300 mg/kg eine deutliche antinociceptive (analgetisch) Wirkung bzw. im Kaolinödemtest an der 

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 Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 bis   100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische   Wirkung. 



   Die neuen Verbindungen können deshalb als   Fibrinolytika, Thrombolytika, Antiphlogistika   sowie als milde Analgetika verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer   nützlicher   Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. 



   Besonders zu nennen ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel   (1 :),   worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Oxo substituierten mono-, bi-, tri- oder tetracyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituierten p-Phenylenrest bedeutet, X die   Imino- oder Hydroxyiminogruppe   oder eine gegebenenfalls ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet. 



   Vor allem hervorzuheben ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern oder   l-oder   2-Adamantyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Fluor oder Brom monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Imino- oder Hydroxyiminogruppe oder eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol oder Alkandiol ketalisierte oder mit einem niederen Alkylmercaptan oder   Dimercaptoalkan   thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Pyridylrest bedeutet.

   
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 2-Adamantyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Fluor oder Brom monosubstituiertes p-Phenylen, X die   Hydroxylmino-oder Oxogruppe bedeutetund Py   einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Pyridylrest bedeutet. 



   Ganz besonders wertvoll ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel   (1 :),   worin R Cyclopentyl, 1-Cyclopentenyl, Cyclooctyl,   1-Cyclooctenyl   oder vor allem Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl, 1-Cycloheptenyl oder 2-oder 1-Adamantyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor insbesondere in o-Stellung zu R monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, X die   Hydroxyimino- oder   Oxogruppe bedeutet und Py eine gegebenenfalls C-methylierte Pyridylgruppe bedeutet. 



   Spezielle Erwähnung verdient namentlich
2- [   (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-oxomethyl]-pyridin     2- {[p- (1. -Cyclohexenyl) -phenyl]-oxomethyl} -pyridin   
2- [   (p-Cyclohexylphenyl)-oxomethyl]-pyridin   und
3- [   (p-Cyclohexylphenyl)-oxomethyll-pyridin.   



   Die neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, worin R gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alke-   nyl- oderAlkoxygruppen undPh   gegebenenfalls   durchAlkyl-,   Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Chlor oder Fluor substituiert ist, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel   R-Ph-H ai)    mit einer Verbindung der Formel   Z-Py (III)    in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, worin R, Ph und Py die angegebenen Bedeutungen haben, und der Rest Z für eine Halogencarbonylgruppe steht. 



   Die Gruppe Z ist   z. B. Bromcarbonyl   oder bevorzugt Chlorcarbonyl. 



   Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Eine geeignete Lewissäure ist unter anderem ein Halogenid des Zinks, Cadmiums oder vor allem des Bors oder Aluminiums, z. B. Zinnchlorid, Aluminiumchlorid oder-bromid oder Bortrifluorid, gegebenenfalls in   komplexierter Form, z. B. in Form eines Ätherates,   und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther,   z. B.   in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem   Chloralkan,     z. B.   in Tetrachlorkohlenstoff, in einem Alkan,   z. B.   in einer hochsiedenden Benzinfraktion, oder in Schwefelkohlenstoff, bei normaler oder gegebenenfalls mässig erhöhter Temperatur. 



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten. 



   So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, worin R einen ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, diesen durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung (en) in einen ge- 

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Gegenwartgraden angegeben. 



     Beispiel :   Zu einer gerührten Lösung von 40 g Phenylcyclohexan in 300 ml Äthylenchlorid fügt man bei 
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 innerhalb von 30 min 100 g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu. Man lässt 90 min bei 100 und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren, giesst man auf 1 kg Eis, stellt mit konz. Salzsäure auf PH = 2 und extrahiert dreimal mit je 800 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit je 800 mlgesättigter Na-   triumbicarbonatlösung   und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Vakuumdestillation des Eindampfrückstandes ergibt eine Hauptfraktion vom   Kip.-120 bis 2000. 



  Das so erhaltene Destillat wird an 400 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert.    



  Man erhält zunächst eine unpolare Verunreinigung. Anschliessende Elution mit Äther und fraktionierte Kristallisation aus kaltem Hexan ergibt das   3- [ (p-Cyclohexylphenyl)-oxomethyl]-pyridin   der Formel 
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 vom Fp. 52 bis   54    (Hydrochlorid : 157 bis 1580). 



   In analoger Weise kann man ferner herstellen :   2- { [p- (l-Cyclohaxenyl)-phenyl]-oxomethyl}-pyridin   vom Fp. 58 bis 600   2-[ (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl) -oxometbyij-pyridin vom Fp. 67   bis 690 
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 X eine gegebenenfalls durch Phenyl, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Hydroxy monosubstituierte Iminogruppe, eine Thioxogruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch   Niederalkyl und/oder Niederalkoxy   substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet, und 
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Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelR-Ph-H (II) mit einer Verbindung der Formel 
Z-Py (III)

   oder mit einem Salz davon in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, worin R, Ph, Py die angegebenen Bedeutungen haben, und der Rest Z für eine Halogenearbonylgruppe steht, und in der erhaltenen Verbindung   ge-   wünschtenfalls eine ungesättigte Gruppe R zu einer gesättigten Gruppe reduziert, in einer durch Hydroxy substituierte gesättigte Gruppe R die Hydroxygruppe acyliert oder unter Einführung einer Doppelbindung Wasser abspaltet, den Phenylenkern Ph halogeniert, in diesem eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert oder eine Aminogruppe durch Halogen ersetzt, eine Oxogruppe X ketalisiert, thioketalisiert oder in eine Thioxo-, oder gegebenenfalls durch Phenyl, welches wie angegeben substituiert sein kann, oder Hydroxy monosubstituierte Iminogruppe überfuhrt, einen N-unsubsütuierten Pyridylrest N-oxydiert oder N-alkyliert,

   ein erhaltenes Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhal- : enes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt. 
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Claims (1)

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