AT311551B

AT311551B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: AT311551B
Application number: AT711271A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1968-02-07
Filing date: 1969-02-07
Publication date: 1973-11-26
Also published as: AT324545B; ES380831A1; IL31566A; BR6906173D0

Description


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 EMI1.1 
 dungen sind als Zwischenprodukte in einem chemischen Herstellungsweg zur Gewinnung antibiotisch aktiver   As-Cephalosporansäurederivate   von Wert oder weisen selbst antibiotische Aktivität auf. 



   Die halbsynthetische Herstellung von 7-Acylamidodesacetoxycephalosporin-Antibiotika aus Penicillin-Ausgangsmaterialien hat in letzter Zeit auf Grund des in der USA-Patentschrift Nr. 3,275, 626 beschriebenen Verfahrens Bedeutung erlangt. In dieser Patentschrift ist ein Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxydestern in Desacetoxycephalosporansäureester beschrieben. Cephalosporinverbindungen, die aus Penicillinen nach diesem Verfahren gewonnen werden, haben die allgemeine Formel 
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 worin
R den Rest der Acylamidogruppe in der 7-Stellung und
R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation, eine Estergruppe oder eine anionische Ladung, falls der Rest
COO- ein Salz mit einem Kation entweder inner- oder ausserhalb des Moleküls bedeuten. 



   Um die Eigenschaften und die Brauchbarkeit dieser, vom Penicillin abgeleiteten, halbsynthetischen Cephalosporin-Substanzen zu verbessern und zu erweitern, sind Versuche mit dem Ziel unternommen worden, die 3-Methylgruppe der obigen   A-Desacetoxycephalosporine   in eine Gruppe umzuwandeln, die den entstehenden Cephalosporinverbindungen verbesserte antibiotische Aktivität gegen einen oder mehrere gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen verleiht. Es hat sich jedoch, wenigstens bisher, nicht als möglich erwiesen, ein   A-Desacetoxycephalosporin   unmittelbar in ein 3-methylfunktionalisiertes   Es-Cephalosporin   umzuwandeln und dabei signifikante Ausbeuten zu erhalten.

   Es besteht daher auf dem Gebiet der chemischen Antibiotika ein Bedarf nach einer alternativen Methode oder einem Weg zur Gewinnung der wesentlich stärkeren   ss3-methy1funktionalisierten   Cephalosporinantibiotika, die bisher nur aus fermentativ gewonnenem Cephalosporin C und der daraus erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) erhältlich waren. 



   Ziel der Erfindung ist es daher, die Schwierigkeiten zu beseitigen, die sich bei der Umwandlung von   #3-Desacetoxycephalosporinen in 3-methylfunktionalisierte-#3-Cephalosporansäureantibiotika   ergeben. 



   Durch die Erfindung wird eine Gruppe von neuen Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel 
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 geschaffen, worin
R eine Aminoschutzgruppe, insbesondere Triphenylmethyl, Trimethylsilyl oder eine Acylgruppe der Formel 
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 worin m eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 4, n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4,
X Sauerstoff oder Schwefel oder eine chemische Bindung bedeuten, und
R einen leicht abspaltbaren Rest einer Estergruppe, wie   Cg-tert.-Alkyl,Cg-tert."Alkenyl,  
C5-7-tert. -Alkinyl,tert.-Butyl,1,1-Dimethyl-2-propenyl,1,1-Dimethyl-2-pentinyl,Benzyl,
Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Benzhydryl, Phthalimidomethyl oder
Succinimidomethyl bedeuten. 



   Die Aminoschutzgruppe, die in der allgemeinen Formel (III) durch das Symbol R veranschaulicht wird, kann z. B. Triphenylmethyl   (Trityl),   Trimethylsilyl, oder, wie zumeist bevorzugt, eine Acylgruppe, sein. Viele Acylgruppen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind bereits in der Penicillin- und Cephalosporinantibiotikaliteratur bekannt. Die bevorzugte Aminoschutzgruppe ist eine Acylgruppe der Formel 
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 worin m eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 4, n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4,
X Sauerstoff oder Schwefel oder eine chemische Bindung bedeuten, und solche Acylgruppen, die an Phenylkohlenstoffatomen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cl- bis   Cg-Alkyl,     C-bis C -Alkoxy, Nitro,   Cyano oder Trifluormethylgruppen substituiert sind.

   Die Acylgruppe kann auch Methylgruppen an Stelle von 1 oder 2 der Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in den m-oder n-Gruppen aufweisen. Einige wenige repräsentative Beispiele solcher bevorzugter Acylgruppen umfassen :
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyacetyl, 3-Methylphenylbutyryl, 4-Propylbenzylmercaptoacetyl, Benzylmercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl, Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl,   Phenyla, a-di-   methylacetyl, 4-Nitrophenylmercaptoacetyl, 3-Cyanophenylpropionyl,   4-Trifluorphenoxyacetyl   u. dgl. 



   Zahlreiche andere Verbindungen, die Amino-schützende Acylgruppen bilden, welche in der R-Stellung 
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 verwendet wird, soll ein solcher sein, der durch bekannte Methoden entfernbar ist, wie durch verdünnte wässerige Base oder durch Verwendung von Trifluoressigsäure, oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumoder Rhodium-Katalysators auf einem geeigneten Träger, wie Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Aluminiumoxyd, so dass Cephalosporin nicht abgebaut wird. Die bevorzugten Estergruppierungen sind ein   C-bis Cg-tert.-Alkyl,     Cg-bis C -tert.-Alkenyl, Cg-bis C -tert.-Alkinyl,   wie tert.-Butyl, l, l-Dimethyl-2-propenyl, und   l, 1-Di-   methyl-2-pentinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Benzhydryl, Phthalimidomethyl und Succinimidomethyl. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel   (III)   besteht in seinem Wesen darin, dass man N-Bromsuccinimid mit einem Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel 
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 worin R und Rl die angegebene Bedeutung haben, in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 40 bis   1000C   umsetzt. 

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   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Cephalosporinderivate (II) können aus einer Vielzahl von Penicillin- oder Cephalosporin-Quellen nach bekannten Methoden erhalten werden. 
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 schrift Nr. 3, 275, 626 beschrieben, erhalten. Sie können auch durch Hydrierung eines Cephalosporin C abgeleiteten Cephalosporinesters unter Bildung des entsprechenden   #3-Desacetoxycephalosporinesters   und anschliessende Behandlung des   6. s. Desacetoxycephalosporinesters   mit einer Base, wie Pyridin, in der Kälte (0 bis 10 C) unter Isomerisierung der   -Doppelbindung zur A -Doppelbindung   erhalten werden. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Produkte   (III) können mit Substanzen umgesetzt werden, die eine negativ geladene Gruppe oder ein Neutralmolekül mit einem nichtanteiligen Elektronenpaar liefern und die in eine nukleophile Substitutionsreaktion mit dem   3-Brommethyl-#2-cephalosporinester-Zwischenprodukt   unter Bildung eines   3-     (Nukleophilmethyl)-A-cephalosporinester-Produktes   als Reaktionsprodukt eingreift. Zahlreiche Beispiele für nukleophile Substanzen, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, sind bereits in Patentschriften beschrieben worden, die Cephalosporinantibiotika betreffen. 



   Die unter Verwendung des erfindungsgemäss erhältlichen neuen 3-Brommethylverbindungen herstellbaren   /-7-Acylamido-3- (nukleophilmethyl)-cephalosporinester-Produkte   sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung neuer und bekannter   -Cephalosporinantibiotika-Substanzen,   die bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Mikroorganismen hervorgerufene Krankheiten verwendet werden können. 



  Diese   #2-7-Acylamido-3-(nukleophilmethyl)-cephalosporinester-Produkte könen partiellin die   entsprechenden   dI-7-Acylamino-3-nukleophilmethylsulfidester   umgewandelt werden, indem man sie in einem schwach basischen Medium erhitzt, wodurch bewirkt wird, dass die   A-Doppelbindung   in die   AB-Stellung   umgelagert wird und ein Gleichgewichtsgemisch des   6. 2-Produktes   und des   #3-7-Acylamido-3-(nukleophilmethyl)-cephalosporin-   esters entsteht, der leicht in eine aktive Antibiotikasubstanz durch Entfernen der Estergruppe unter Anwendung bekannter Methoden umgewandelt wird. 



    B e i s p i e l 1 : Tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-#2-cephem-4-carboxylat:  
Eine Lösung von 8,08 g (20 mMol)   4-tert.-Butyl-7- (phenoxyacetamido)-3-methyl-A -cephemcarboxylat,   5,0 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Azobisisobutyronitril in 800 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stickstoff am Rückfluss (76 bis   800C)   erhitzt, bis der   Stärkejodidtest   negativ ist (5 h). Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, das Succinimid durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 11, 8g Rohprodukt erhalten werden.

   Ein kernmagnetisches Resonanzspektrum. zeigt, dass nur das tert.-Butyl-7-   -phenoxyacetamido-3-brommethyl-#2-cephem-4-carboxylat vorliegt,   das mit Spuren an Succinimid verunreinigt ist (Ausbeute : >   90nid).   



   Kernmagnetisches Resonanzspektrum : 
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<tb> 
<tb> Funktion <SEP> : <SEP> Messwerte <SEP> (6) <SEP> :
<tb> tert.-Butyl <SEP> Singlet <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> (9H)
<tb> -cl2- <SEP> von-CHzBr <SEP> Quartett <SEP> mit <SEP> Zeitraum <SEP> bei <SEP> 4,22 <SEP> (2H)
<tb> - <SEP> von <SEP> Phenoxyacetyl <SEP> Singlet <SEP> bei <SEP> 4,56 <SEP> (2H)
<tb> C4-Proton <SEP> unscharfes <SEP> Doublet <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 18 <SEP> (lH) <SEP> 
<tb> C6-Proton <SEP> Doublet <SEP> mit <SEP> Zeitraum <SEP> bei <SEP> 5,31 <SEP> (1H)
<tb> C-Proton <SEP> Quartett <SEP> mit <SEP> Zeitraum <SEP> bei <SEP> 5,72 <SEP> (1H)
<tb> C-Proton <SEP> unscharfes <SEP> Singlet <SEP> bei <SEP> 6,5 <SEP> (l <SEP> H) <SEP> 
<tb> aromatische <SEP> und <SEP> Komplexhülle <SEP> 6,84 <SEP> bis <SEP> 7,74 <SEP> (6H)
<tb> N-H-Funktion
<tb> 
 
 EMI3.3 
 15 cm Tetrachlorkohlenstoff ein,

   um Methyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-2-cephem-4-carboxylat zu bilden. Die Mischung erhitzt man unter Schutz vor Licht in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung 14 h lang, kühlt ab, filtriert und dampft zur Trockne ein. Kernmagnetisches Resonanzspektrum : Quartett bei 4, 20. 
 EMI3.4 
 succinimid (NBS), 14 mg Azobisisobutyronitril und 30 cm 3 Tetrachlorkohlenstoff werden unter Stickstoff und geschützt vor Licht 14 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert, und das gold- 

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 gelbe Filtrat wird zur Trockne eingedampft. 



   Das im Rahmen dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete   p-Methoxybenzyl-3-methyl-7-phenoxy-     acetamido-b. ? -cephem-4-carboxylat   kann wie folgt erhalten werden :
Herstellung von   A-Säure :   
 EMI4.1 
 (phenoxyacetamido)-3-methyl-A- Wasserbad gekühlt. Man gibt ein Äquivalent einer n-NaOH-Lösung zu und rührt die Mischung in der Kälte 5 h lang. Nach Verdünnung mit 100 cm3 Wasser und 100   cm3   Äthylacetat wird die Mischung abgekühlt und auf PH 2,5 mit   Zotiger   HCl angesäuert. Das Äthylacetat wird entfernt und die wässerige Schicht erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gekühlt, man setzt Wasser zu und stellt den pH-Wert mit festem    BAHCO   auf 8,2 ein.

   Die wässerige Schicht wird abgetrennt, erneut mit Äthylacetat gewaschen, dann gekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und auf PH 2,5 eingestellt. Das Äthylacetat wird entfernt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat gewaschen, worauf die vereinigten organischen Schichten zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft werden, wobei man einen Schaum erhält. 



   Das Schaumprodukt wird in Äthylacetat aufgelöst und daraus umkristallisiert, wobei 1, 6 g (45% d.   Th.)   an   7- (Phenoxyacetamido)-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure,   Fp. = 180 bis 1830C   (Zers.)   erhalten werden. 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
    :acetamido-3-methyl-A-cephem-4-carbonsäure)   und 700 mg (0,005 Mol) p-Methoxybenzylalkohol in 20 cm3 Methylenchlorid eine Kondensationsmittellösung von 1, 23 g   (halo   Überschuss) Dimethylformamiddineopentylacetal in Methylenchlorid. Die Auflösung ist in wenigen Minuten beendet. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird entfernt und Benzol wird zugesetzt. Nach Erwärmen zwecks Auflösung lässt man die Mischung bei Zimmertemperatur stehen. 



   Nach Entfernen eines kristallinen Nebenreaktionsproduktes werden die benzolischen Mutterlaugen verdünnt, dreimal mit Bicarbonatlösung und zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei   4-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-#2-cephem-4-carboxylat   erhalten wird. Man erhält eine erste Menge von   1,   15 g vom Fp. =   108 bis 1120C ; dann   eine 2. Menge von 0, 16 g mit dem Fp. = 107 bis   11l0C ; Ausbeute : 5$0.    

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R eine Aminoschutzgruppe, insbesondere Triphenylmethyl, Trimethylsilyl oder eine Acylgruppe der Formel EMI4.5 worin m eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 4, n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine chemische Bindung <Desc/Clms Page number 5> bedeuten, und Rl einen leicht abspaltbaren Rest einer Estergruppe, wie C4-6-tert.-Alkyl, C5-7-tert,-Alkenyl, C5-7-tert.-Alkinyl, tert.-Butyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethyl-2-pentinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Benzhydryl, Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl EMI5.1 allgemeinen Formel EMI5.2 worin R und R1 die angegebene Bedeutung haben, in einem inerten,

im wesentlichen wasserfreien organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 40 bis 1000C umsetzt. EMI5.3