AT302532B - Verfahren zur Herstellung von stabilen wässerigen α-Aescin-Lösungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von stabilen wässerigen α-Aescin-LösungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wässerigen (X-Aescin-Lösungen, die vor einem Verlust ihrer biologischen Wirksamkeit geschützt sind und nicht zum Ausfällen neigen. In wässeriger Lösung besteht die Gefahr, dass die beiden im Aescin in Esterbindung vorliegenden Säuren, Angelicasäure und Tiglinsäure, durch Verseifung abgespalten werden ; dies drückt sich in einem Absinken der hämolytischen (biologischen) Wirksamkeit sowie in einem Ausfallen der nicht wasserlöslichen Spaltprodukte aus. Es war deshalb wünschenswert, ein Verfahren zu schaffen, das die Abspaltung der Acylgruppen des Aescins soweit hemmt, dass für die therapeutische Anwendung genügend stabile Lösungen resultieren. Die therapeutisch interessante Konzentration zur parenteralen Anwendung von cx-Aescin-Lösungen liegt im Bereich zwischen 0,05 und 0,2 Gel.-% und ist damit höher als die kritische Mizellkonzentration (CMC), die nach eigenen Untersuchungen in Abhängigkeit von pH-Werten zwischen 4,0 und 5,5 und von Salz-oder Pufferzusätzen zwischen 0,003 und 0,03 Gel.-% liegt. Die pH-Werte zwischen 4,0 und 5,5 hatten sich bei eigenen Untersuchungen als diejenigen herausgestellt, bei denen die hydrolytische Abspaltung der beiden Säuren in allen Konzentrationsbereichen am geringsten ist. Die kritische Mizellkonzentration (CMC) von < x-Aescin ist diejenige Konzentration, ab welcher alle zusätzlichen Moleküle zu Assoziaten, Aggregaten oder sogenannten Mizellen zusammentreten. Es wurde bei diesen Untersuchungen festgestellt, dass Lösungen von o-Aescin, die in ihrer Konzentration unterhalb der CMC liegen, eine relativ grössere Stabilität aufweisen als die in der Konzentration darüber liegenden. Demnach sind im optimalen schwach sauren Bereich die Aescin-Mizellen weniger stabil als die Einzelmoleküle, während im weniger günstigen, neutralen oder schwach alkalischen Bereich umgekehrte Verhältnisse vorliegen. Es wurde nun gefunden, dass durch Zusätze hydrotroper Substanzen, nämlich von wasserlöslichen Theo- phyllin- oder TheobrominderÍ37aten zu a-Aescin-Lösungen oberhalb der CMC-Verhältnisse geschaffen werden können, die denen entsprechen, wie sie unterhalb der CMC vorliegen. Wasserlösliche Theophyllin- und Theobrominderivate werden, wie z. B. in der deutschen Auslegeschrift 1467801 und der österr. Patentschrift Nr. 205668 angegeben, zur Lösungsvermittlung von Wirkstoffen verwen- EMI1.1 kannt, Aescin, Adenin bzw. Adenosin in etwa äquimolarer Konzentration zuzusetzen. Dieser Zusatz reicht nicht aus, um die Mizellbildung in cx-Aescin-Lösungen zu verhindern bzw. die kritische Mizellkonzentration in diesen Lösungen zu erhöhen. Überraschenderweise bewirken Theophyllin- und Theobrominderivate eine Erhöhung der kritischen Mizellkonzentration des < x-Aescins und damit eine Verbesserung der Stabilität im Sinne einer länger anhaltenden biologischen Aktivität. Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von stabilen wässerigen ct-Aescin-Lösun- gen ist demnach gekennzeichnet durch die Zugabe von Mizellbildung verhindernden bzw. erschwerenden wasserlöslichen Theophyllin- oder Theobrominderivaten bei einem sauren pH-Wert der Lösung. Es ergab sich nicht nur, dass bei solchen Zusätzen mit chemisch-physikalischen Methoden keine Mizellen mehr nachgewiesen werden konnten, sondern auch, dass die Stabilität des a-Aescins in über der CMC liegenden Konzentrationen derjenigen unterhalb der CMC entspricht. Der stabilitätserhöhende Einfluss dieser hydrotropen Substanzen beruht demnach auf einer Hemmung der Mizellbildung von tX-Aescin im schwach sauren, stabilitätsgünstigen Bereich. Daneben haben-wie gefunden wurde-diese Stoffe auch die erwünschte Eigenschaft, die Löslichkeit von Spaltprodukten des a-Aescins zu erhöhen, so dass die Lösung auch bei Vorliegen gewisser Mengen von Abbauprodukten klar und therapeutisch anwendbar bleibt. Obwohl Salze die Mizellbildung begünstigen, stört ein zur Einstellung von pH-Werten notwendiger Pufferzusatz nicht die stabilisierende Wirkung der hydrotropen Substanzen. Die Konzentration der hydrotropen wasserlöslichen Theophyllin- oder Theobrominderivate liegt zwischen 4 und 5 Gel.-%, vorzugsweise bei 4 oder 5 Gel.-%. Einige Anwendungsbeispiele der stabilitätserhöhenden Wirkung von wasserlöslichen Theophyllin- oder Theobrominderivaten gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Dazu wurden Lösungen von cx-Aescin in den angegebenen Konzentrationen unter Zusatz von zirka 0, 3 Gew.-"% Natriumacetatpuffer vom PH-Wert 4, 8 in Ampullen abgefüllt, zur Konservierung einer Hitzebehandlung bei 1000C unterzogen und anschliessend bei den angegebenen Temperaturen aufbewahrt. Die Prozentzahlen in der Tabelle bedeuten die Abnahme der hämolytischen Aktivität der Lösung auf die angegebene Menge. Das Auftreten eines Niederschlages wird durch das Zeichen +++ symbolysiert. <Desc/Clms Page number 2> Tabelle EMI2.1 <tb> <tb> Konzentration <SEP> 0, <SEP> 1% <SEP> a-Aescin <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP> a- <SEP> Aescin <SEP> <tb> Lagertemperatur <SEP> 250C <SEP> 37 C <SEP> 600C <SEP> 250C <SEP> 37 <SEP> 60 C <tb> Zusätze <SEP> : <SEP> 11 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 87% <SEP> <tb> 19Tage <SEP> : <SEP> 77% <SEP> <tb> 35 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 95% <SEP> 32 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 35 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> +++ <tb> ohne <SEP> Zusatz <SEP> 51 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 84% <SEP> 51 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 27% <SEP> <tb> 150 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 25% <SEP> 150 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 17% <SEP> <tb> 4,4% <SEP> Hydroxy- <SEP> 35 <SEP> Tage: <SEP> 90% <SEP> 35 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 87% <SEP> <tb> äthyltheo- <SEP> 51 <SEP> Tage: <SEP> 98% <SEP> 51 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 80% <SEP> <tb> phyllin <SEP> 150 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 99% <SEP> 150 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 62% <SEP> <tb> 200 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 97% <SEP> 200 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 92% <SEP> 210 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 56% <SEP> <tb> 450 <SEP> Tage: <SEP> 95% <SEP> 450 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 87% <tb> 1% <SEP> Hydroxypro <SEP> 41 <SEP> Tage: <SEP> 91% <SEP> 41 <SEP> Tage: <SEP> 81% <SEP> 41 <SEP> Tage: <SEP> 87% <SEP> 41 <SEP> Tage: <SEP> +++ <tb> pyltheophyllin <tb> pyltheophyllin <tb> 4,4% <SEP> Hydroxypro- <SEP> 41 <SEP> Tage <SEP> : <SEP> 88% <tb> pyltheophyllin <tb> 4,4% <SEP> Hydroxy- <SEP> 41 <SEP> Tage: <SEP> 93% <tb> äthyltheobromin <tb>
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von stabilen wässerigen α-Aescin-Lösungen, gekennzeichnet durch Zugabe von die Mizellbildung verhindernden bzw. erschwerenden wasserlöslichen Theophyllin- oder Theobrominderivaten bei einem sauren pH-Wert der Lösung.2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Zusetzen von Oxyäthyltheophyllin.3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, gekennzeichnet durch Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 4 bis 5, vorzugsweise 4, 5 bis 5.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Zugeben der Theophyllin- oder Theobrominderivate in einer so grossen Menge, vorzugsweise 4 bis 4Gew.- der Lösung, dass über die Mizellbildung hinaus die Abspaltung von Acylgruppen des a-Aescins verhindert bzw. verlangsamt und/oder die Löslichkeit von a-Aescin-Abbauprodukten erhöht wird.
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