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Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe
Es ist bekannt, dass man die Wirkstoffabgabe aus Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten und Dragées verzögern kann, wenn man den Wirkstoff vor der Einarbeitung in die Arzneiform in Fette, Wachse, Lacke oder Kunststoffe einbettet. Dies kann man z. B. erreichen, wenn man das Wirkstoffpulver in einer Schmelze oder geeigneten Lösung des Einbettungsmittels suspendiert oder es mit der Schmelze oder Lösung besprüht. Tabletten, die man aus derartig imprägnierten Wirkstoffpulvern und den üblichen Tablettenhilfsstoffen presst, genügen den Anforderungen, die man an eine Retard-Tablette stellen muss, meist nicht. Sie geben entweder den Wirkstoff zu schnell oder aber nicht vollständig ab.
Es ist ferner bekannt, dass man Tablettenkerne gegen Magensekrete dadurch schützen kann, dass man sie mit einer geeigneten Schutzschicht überzieht, die gegen den sauren Magensaft beständig ist, die sich aber im alkalischen Milieu des Darms ganz oder teilweise löst. Als Schutzstoffe wurden höhere Fettsäuren und Wachse sowie viele natürliche und synthetische Harze vorgeschlagen, die man in Form einer Lösung in Alkoholen und/oder Aceton u. dgl., mit und ohne Zusatz von Weichmachern und Füllstoffen, wie Talkum, Metallseifen, Kaolin, Bentonit u. a., auf die Tablettenkerne aufbringt.
Voraussetzung für die Herstellung aller solcher Produkte ist, dass die verwendeten Stoffe absolut ungiftig und gut verträglich sind.
Die so erzielbaren Schutzhüllen widerstehen dem Angriff des Magensaftes und werden vom Darmsekret je nach Wahl der Schutzstoffe und Dicke der Schicht mehr oder weniger schnell gelöst oder allmählich verdaut oder bleiben unangegriffen als halbdurchlässige Membran erhalten, durch die ein niedermolekularer Wirkstoff langsam abgegeben werden kann. In der Praxis ist mit solch einem Schutzfilm eine ausreichende Resistenz gegen die Sekrete des Magens, in dem das Dragée bekanntlich meist nicht länger als 1 - 2 h verweilt, mit genügender Sicherheit erzielbar.
Weit schwieriger ist es, mit einem solchen Schutzfilm eine gesteuerte Abgabe des Wirkstoffes an den Darm, etwa über 5 - 7 h gleichmässig verteilt, zu erzwingen, da die Retardwirkung einzig und allein auf der Fehlerlosigkeit des Schutzfilmes und seiner stundenlangen Widerstandsfähigkeit gegen die Darmsekrete beruht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen in Drageeform mit protrahierter Wirkstoffabgabe, wobei der Wirkstoff in an sich bekannter Weise in Paraffin eingebettet und mit üblichen Hilfsstoffen zu Tablettenkernen gepresst oder wirkstoffhaltige, aber paraffinfreie Tablettenkerne mit geschmolzenem Paraffin imprägniert werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die derart gewonnenen Rohkerne mit Schutzdiaphragmen aus Talkum oder andern säure- und alkalifesten mineralischen Stoffen und einem Gemisch aus Paraffin mit Stearinsäure oder andern höheren Fettsäuren umhüllt werden.
Paraffin als Einbettungsmittel wurde bisher nur als untergeordneter Zusatz zu Stearinsäure und ihren Gemischen mit andern Fettsäuren verwendet, die man offenbar wegen ihrer Löslichkeit im alkalischen Darmsaft vorzog. Demgegenüber ist reines Paraffin im Tablettenkem unangreifbar und dient als Gerüst-
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substanz, mit der man die Abgabe wasserlöslicher Arznei-und Tablettenstoffe aus dem Kern verzögern kann. Die erreichbare Verzögerung der Wirkstoffabgabe ist auch bei Verwendung von Paraffin nicht befriedigend. Es gelingt entweder durch Erhöhen der Paraffinmenge und/oder des Pressdruckes beim Tablettieren, die Wirkstofffreisetzung in den ersten Stunden ausreichend zu verzögern, aber auf Kosten der Endabgabe während der letzten Stunden, die über alles gewünschte Mass hinaus verzögert wird (Kerne 1.
Art) oder aber, man ermässigt Paraffinmenge und/oder Pressdruck und erzielt Kerne, die nicht erst binnen 8 h, sondern schon viel früher, z. B. binnen 4 h, den gesamten Wirkstoff abgeben (Kerne 2. Art). Beispielsweise werden aus solchen Kernen nach 1 h bereits 58%, nach 2 h 830/0 und nach 4 h 94% der Wirkstoffmenge freigesetzt.
Für den mässigen Retard-Effekt, der eine Imprägnierung des Wirkstoffes im Kern besitzt, ist es gleichgültig, ob man den reinen Wirkstoff zuvor in Paraffin einbettet und dann mit Milchzucker u. dgl. vermischt und presst oder ob man einen Kern ohne Paraffin, aber mit allen sonstigen Hilfsstoffen nachträglich durch Auftragen einer Schmelze von Paraffin imprägniert.
Überraschend einfach und wirtschaftlich kann man eine gleichmässige Wirkstoffabgabe aus dem Kern erzielen, wenn man Kerne der 2. Art mit einer Gerüstschicht umhüllt, die im wesentlichen aus Talkum oder einem ähnlichen säure- und alkaliresistenten mineralischen Stoff und einer Mischung von Paraffin und Stearinsäure und/oder andern höheren Fettsäuren als Verklebungsmittel besteht. So erreichtmanz. B., wenn man etwa 160 mg schwere Kerne 2. Art in wenigen Decken mit je 3 mg einer Mischung Paraffin- - Stearinsäure l : l, gelöst in Methylenchlorid oder einem andern geeigneten Lösemittel, befeuchtet und sofort danach 18 mg Talkum je Kern aufpudert. Wirkstoffabgaben von durchschnittlich 15% pro Stunde.
Die Wirkstoffabgabe ist durch Erniedrigung oder Erhöhung der Talkummenge bequem steuerbar.
Die Verwendung von Talkum als Zusatz zu enteralen Überzugsmischungen für Tabletten ist bereits bekannt. Talkum dient aber in allen diesen Fällen nur zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des eigentlichen Schutzfilmes, wobei die gleichmässige Verteilung dieses Füllstoffes sehr wesentlich ist. Das erfindungsmässig aufgebrachte Talkum ist jedoch wesentlicher Bestandteil der Schutzhülle und stellt keinen gleichmässigen Film dar, sondern bildet ein verhältnismässig unregelmässig aufgebautes Diaphragma um den Kern. Überraschenderweise ergeben völlig regelmässige, glatte Talkumschichten um den imprägnierten Kern keineswegs die gleiche, geschweige denn eine bessere Retardwirkung.
Verwendet man eine im physiologischen Bereich säure-und alkaliresistente Acetylcellulose-Schicht,
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Mit der gleichmässigeren Imprägnierung geht eine Erhöhung der mechanischen Festigkeit der Dragéekerne einher. Sie kann durch die Bestimmung der Zerfallsdauer eines Tablettenkernes in einem üblichen Tablettenzerfallsprüfer gemessen werden. Beim Auftragen von etwa 1 mg Acetylcellulose findet man bereits Verlängerungen der Zerfallsdauer in der Grössenordnung von 1 h.
Selbstverständlich kann man auf den erfindungsgemäss hergestellten Retardkern in bekannter Weise noch Wirkstoffe aufbringen, die sofort im Magen oder Darm freigesetzt werden sollen.
Beispiel l : l kg eines in Wasser löslichen, in Paraffin unlöslichen Wirkstoffes wird in die gleiche Menge geschmolzenen Paraffins eingetragen, mit der etwa 10fachen Menge Milchzucker durchgeknetet, in üblicher Weise granuliert und nach Zusatz von etwa 1 kg Talkum tablettiert. Die so erhalte-
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Rohkernewerden in einer Dragiertrommel mit einerschutzschicht aus Talkum versehen, die portions-aufgepudert wird. Insgesamtwerden etwa 1, 4 kg Talkum mittels etwa 260 g Paraffin-Stearinsäuregemisch auf die Oberfläche der Tablettenkerne aufgebracht.
Beispiel 2 : Ersetzt man auf einem Dragée-Kern von 160 mg, der gemäss Beispiel 1 mit einem Diaphragma aus 3 mg Paraffin-Stearinsäure-Gemisch 1 : 1 und 18 mg Talkum umhüllt ist, 1/3 der angegebenen Mengen Paraffin, Stearinsäure und Talkum durch etwa 1 - 1, 5 mg Acetylcellulose, so sinkt der mittlere Fehler der Einzelmessung auf etwa die Hälfte. Während nach dem Verfahren ohne Acetylcellulose z. B. innerhalb der ersten 3 h 7,2 : l, 0 mg der gesamten im Kern enthaltenen 15,0 mg Wirkstoffmenge an den Verdauungssaft abgegeben werden, findet man mit Acetylcellulose Werte von etwa 6,9 0, 5 mg. Voraussetzung für eine zuverlässige Verringerung der Streuung ist ein gleichmässiges Auftragen der Acetylcellulose aus einer hinreichend verdünnten (maximal 5% gen) Lösung.
Als Lösungsmittel kann z. B. Methylenchlorid oder Tetrachloräthan dienen.