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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R'eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe, A eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe und R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, und ihren Salzen. Solche Verbindungen sind an sichbekannt. 3-Butyryl-10- [y- (4-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazinwirdz. B. wegen seiner starken neuroleptischen Wirkung klinisch als Psychopharmakon verwendet.
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt hauptsächlich dadurch, dass man in 3-Stellung acetylierte Phenthiazine mit Metallierungsmieteln in ihre Metallverbindungen umwandelt und diese dann mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen, wie z. B. Chloriden, umsetzt. (1) Zur Umwandlung der 3-Acylphenthiazine in ihre Metallverbindungen werden bevorzugt typische Metallierungsmittel wie Nan,, KNH-usw. eingesetzt, obwohl bekannt ist, dass solche Stoffe technisch nur schwierig zu handhaben sind.
Aber selbst Kondensationen mit NaNH zeigen nicht immer zufriedenstellende Ergebnisse. Sie führen zu harzigen Nebenprodukten und liefern keine allzu hohen Ausbeuten. Auf die erschwerten Herstellungbedingungen für die oben beschriebenen Verbindungen wird deshalb auch in der Literatur besonders hingewiesen (2).
Im Patentschrifttum (3) wurde deshalb auch schon für Kondensationen mit 3-Acylphenthiazinen darauf verwiesen, dass es vorteilhaft ist, wenn man 2 Mol NaNH2 auf 1 Mol zu kondensierendes 3-Acyl- phenthiazin anwendet.
Da weiter bekannt ist, dass Ketone, wie sie die 3-Acylphenthiazine darstellen, gegenüber NaNH, nicht indifferent sind, hat man auch schon vorgeschlagen [ (1) und (3)], die Ketogruppe in 3-Acyl-
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phenthiazinen zunächst z. B. durch Umsetzung mit Anilin zu blockieren, dann mit 2 Mol NaNH die Metallsalzbildung vorzunehmen, anschliessend zu kondensieren und abschliessend durch Hydrolyse die blockierte Ketogruppe wieder freizulegen.
Es sei hier eingefügt, dass sich jeder Nachteil bei der Herstellung der 3-Acylphenthiazinbasen besonders empfindlich im technischen Massstab bemerkbar macht, weil die eingesetzten Rohstoffe - 3 - Acyl - phenthiazine und N-Alkylpiperazino-N'-alkylchloride-schon an sich hochveredelte Produkte der arzneimittelchemischen Industrie darstellen, so dass man möglichst glatt verlaufende Umsetzungen anstreben muss.
Das Ziel, möglichst hochprozentige Umsetzungen zu schaffen, wird durch das erfindungsgemässe Verfahren auf eine überraschend einfache Weise erreicht. Das erfindungsgemässe Verfahren, nach dem 3-Acylphenthiazine der Formel
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in der R'eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeutet, mit basischen Chloriden der Formel
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in der A eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe bedeutet, oder ihren halogenwasserstoffsauren Salzen, in Gegenwart von überschüssigen Ätzalkalien, d.
h. von mehr als 5 Mol Ätzalkali pro Mol eingesetztem Phenthiazinderivat, kondensiert werden, ist nicht nur bezüglich der Kondensationsmittel einfacher, ungefährlicher,. risikoloser und wirtschaftlicher als die bisher beschriebenen Kondensationsmittel, sondern bietet wegen des Fehlens von Nebenreaktionen wesentliche Vorteile für den gesamten Reaktionsablauf. Eine eventuelle vorherige Anil-Bildung der 3-Acylphenthiazine erweist sich nach den erfindungsgemässen Kondensationen als überflüssig. Die hohen Ausbeuten, die mit der erfindungsgemässen Konden sation beschrieben werden, beweisen den erzielten Fortschritt.
Als Besonderheit sieht das erfindungsgemässe Verfahren den Einsatz von halogenwasserstoffsauren Salzen der N-Alkylpiperazinoalkylchloride (Formel III) zur Kondensation vor. Zu diesem Zweck wird der zur Kondensation vorgesehene, überschüssige Teil irr Ätzalkalien um einen weiteren Anteil an Ätzalkalien erhöht, der über der Menge liegt, die stöchiometrisch zur Freisetzung des basischen Chlorids aus seinem Salz notwendig ist.
Gemäss der Erfindung werden in diesem Fall mehr als 10 Mol Ätzalkali pro Mol umzusetzendem Phenthiazin eingesetzt. Dass selbst in solchen Fällen eine Kondensation möglich ist, ist deshalb überraschend, weil bei der Freisetzung des basischen Chlorids bei den erfindungsgemässen Kondensationen stets pro Mol Salz 2 Mol Wasser nach der Gleichung :
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(R und A besitzen die obige Bedeutung, Hal steht für ein Halogenatom) entstehen. Es ist aber bekannt, dass Wasser bei den bislang beschriebenen, "echten" Metallierungskondensationen einenreaktionshindern- den Einfluss ausübt.
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mehr Nach, usw. einsetzen. Jedoch leuchtet ein, dass dies technisch nicht sinnvoll ist.
Deshalb ist es auch technisch üblich, den Vorgang der Freisetzung der Chloride aus ihren Salzen, der eine primitive Neutralisationsreaktion darstellt, vom Vorgang der Kondensation zu trennen. In einer getrennten Arbeitsstufe setzt man die Chloride mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden aus ihren Salzen frei und in einer zweiten Arbeitsstufe kondensiert man bislang die freien Chloride mit blockierten oder nicht blockierten 3-Acylphenthiazinen in Gegenwart von Natriumamid.
Die erfindungsgemässe Kondensation mit überschüssigen Ätzalkalien ist eine ideale Voraussetzung dafür, dass man nunmehr den Vorgang der Freisetzung der Chloride und den Vorgang der Kondensation in einem Arbeitsgang koppelt. Die Wirtschaftlichkeit eines solchen Vorgehens ist hoch.
In manchen Fällen kann es nützlich sein, Lösungen der Salze der N-Alkylpiper ?. zino-N'-alkylchlori- de einzusetzen. Das idealste Lösungsmittel für solche Salze ist Wasser, in dem diese Salze selbst bei Zimmertemperatur spielend löslich sind. Hiezu wurde weiter gefunden, dass selbst bei Gegenwart von Lösungswasser die erfindungsgemässen Kondensationen glatt verlaufen. Dabei gilt als Einschränkung, dass die Menge an zugesetztem Wasser beschränkt wird durch die Menge an verwendetem Ätznatron. Je mehr der Zusatz an NaOH erhöht wird, umso mehr kann den Kondensationen Wasser zugesetzt werden.
Gemäss der Erfindung sind hiezu mindestens 20 Mol Ätzalkali pro Mol umzusetzendem Phenthiazinderivat erforderlich, was nicht ausschliesst, dass bei entsprechend grossen Wasserzusätzen wesentlich höhere Überschüsse an Ätzalkali eingesetzt werden.
An dieser Stelle ist es notwendig, darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemässe Kondensation, bei der a) Kondensationswasser und b) Neutralisationswasser entsteht und c) Lösungswasser zusätzlich zugegen sein kann, in strengem Widerspruch zu den bisher in der Literatur vorgeschlagenen "Metallierungskondensationen"steht. Somit erweist sich der Gegenstand der Erfindung nicht nur von hohem
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Wert,3-Butyryl-phenthiazin werden in 400 ml Toluol mit 70 g Ätzkali unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann tropft man eine toluolische Lösung von 44 g N*-n-Amyl-N- [of-methyl-ss-chloräthyI]-piperazin (Kp : 161 C) ein und kocht das Reaktionsgemisch 2 h am Rückfluss.
Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser eingegossen, die wässerige Schicht abgetrennt und die Base mit verdünnter Säure aus der Toluolschicht extrahiert. Die wässerig-saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und die Base in Toluol aufgenommen. Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Toluol im Vakuum abdestilliert.
Die zurückbleibende Rohbase wird in Aceton gelöst und in eine Lösung von 60 g Oxalsäure in 300 ml Aceton eingegossen. Man erhält das saure Bis-Oxalat in zeiger Ausbeute und einem Fp. von 205 bis 2060 C. Aus der acetonischen Mutterlauge lassen sich, nach Verdünnen mit Wasser, noch 1, 5 g 3-Butyryl- - phenthiazin zurückgewinnen. Das 3-Butyryl-10- [2'- (4n-amylpiperazino)-2'- (methyl)-äthyl]-phenthi-
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: 286/292 94, 5 g 3-Butyrylphenthiazin werden in 350 ml Toluol mit 160 g Ätzkali unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann tropft man eine toluolische Lösung von 62g N'-Methyl-N- (CC-methyl-ss-chloräthyl)- - piperazin (Kp 11 : 910 C) ein und kocht das Reaktionsgemisch 2 h am Rückfluss.
Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser eingegossen, die wässerig-saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und die Base in Toluol aufgenommen. Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Toluol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Rohbase wird in Aceton gelöst und in eine Lösung von 120 g Oxalsäure in 1000 ml Aceton eingegossen. Man erhält das saure Bis-Oxalat in einer 87, 9%igen Ausbeute und einem Fp. von 191/1930 C.
Das 3-ButyryI-10- [2'- (4-methyl-piperazino)-2'- (methyl)-äthyl]-phenthiazin siedet bei Kp : 239/2460 c und bildet ein hellgelbes Dimaleinat vom Fp: 139/140 C. ' Beispiel 3: 3-Butyryl-10-[γ-(4-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazinz
216 g 3-Butyrylphenthiazin werden in 1100 ml Toluol mit 260 g Ätznatron unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann tropft man eine toluolische Lösung von 140gN'-Methyl-N- (y-chlorpropyl)-piperazin (Kp 11 : 1040 C) ein und kocht das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser eingegossen, die wässerige Schicht abgetrennt und die Base mit verdünnter Säure aus der Toluolschicht extrahiert. Die wässerig-saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und die Base in Toluol auf-
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genommen.
Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Toluol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Rohbase wird in Methanol gelöst und zu einer methanolischen Lösung von Maleinsäure gegeben. Man erhält das saure Di-Maleinat vom Fp : 182/1830 C in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
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Das Reaktionsprodukt wird danach in Eiswasser gegossen, die wässerige Schicht abgetrennt und die Base mit verdünnter Säure aus der Toluolschicht extrahiert. Die wässrig-saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Toluol aufgenommen. Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Toluol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Rohbase wird in Aceton gelöst und zu einer Lösung von 35 g Oxalsäure in 200 ml Aceton gegeben.
Man erhält dabei das saure Bis-Oxalat des 3-Butyryl-10- [2'- (4-isopropylpiperazino)-2*- (methyl)-äthyl]-phenthiazin in einer Ausbeute von 80% der Theorie und einem Fp. von 180/1810 C.
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Lösung von 100 g N-Methylpiperazino-N'-propylchlorid-bis-hydrochlorid in 35 ml Wasser zu. Man rührt 2 h bei einer Badtemperatur von 850 C. Anschliessend erhitzt man das Wasserbad zum Sieden und rührt bei dieser Temperatur weitere 2 h. Abschliessend heizt man die Reaktionsmischung im Ölbad bis zum Sieden des Toluols auf und beendet nach einer weiteren Stunde die Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird in reichlich Wasser ausgegossen und die wässerig-alkalische Schicht von der Toluolschicht getrennt. Nach Trocknen des Toluols mit Na SO wird die blanke Toluollösung eindestilliert.
Sie hinterlässt in fast quantitativer Ausbeute eine Rohbase. Die Rohbase wird in 200 ml Methanol warm aufgelöst und in eine Lösung von 120 g Maleinsäure in 800 ml Methanol eingerührt. Es fällt spontan ein gelbes Di-Maleinat, das nach Austrocknen 212 g oder 85% der Theorie ergibt. Aus dem Salz kann auf übliche Weise die freie Base gewonnen werden, die im Feinvakuum bei 0, 05 mm zwischen 270 und 2800 C als schwach rötliches, stark fluoreszierendes Öl destilliert.
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iel 6 : 3-Acetyl-l0-[ y- (4-methylpiperazino) -propyl] - phenthiazin :850 C erhitzt. Nunmehr tropft man eine Lösung von 50g N-Methylpiperazino-N'-propylchlorid-bis- - hydrochlorid in 30 ml Wasser innerhalb von 15 min zu. Man rührt 2 h bei 850 C und heizt anschliessend bis zum Sieden des Toluols auf.
Nunmehr hält man zur Vervollständigung der Reaktion weitere 2-3 h im Sieden. Man giesst abschliessend in reichlich Wasser aus, trennt und zieht die Toluolschicht mit 11 In-HCl erschöpfend aus. Die salzsaure Lösung wird abgetrennt und gefrittet. Zur völligen Reinigung wird sie nacheinander mit 500 ml Essigester, 500 ml Toluol und 500 ml Essigester reextrahiert. Die nunmehr verbleibende, völlig blanke salzsaure Lösung wird alkalisiert und die Base mit Toluol extrahiert. Nach Trennen und Trocknen der Toluolschicht verbleibt nach Abdestillation des Toluols eine Rohbase, die zur gründlichen Reinigung destilliert und redestilliert wird. Kp 0, 4 mm 268-2750 C.
Man erhält auf diese Weise ein im Papierchromatogramm völlig reines Produkt in einer Ausbeute von 50 g.
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