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Verfahren zur Herstellung von ss-Hydroxyalkyl-dimethyl-xanthinen
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von ss-Hydroxyalkyl-dimethyl-xanthinen der allgemeinen Formel
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in der einer der beiden Reste RundR einen Methylrest darstellt und der andere der beiden Reste Rl und R einen Rest der allgemeinen Formel
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darstellt, worin R, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Chloralkyl- oder Hydroxyalkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, aus Theobromin oder Theophyllin und einem entsprechenden 1, 2-Epoxyd.
Die ss-Hydroxyalkyl-dimethyl-xanthine können nach bekannten Verfahren durch Erhitzen von Theobromin oder Theophyllin mit dem entsprechenden Glykolchlorhydrin und Natronlauge erhalten werden. In den Chemical Abstracts S. 1571b [1960], wird die Herstellung des l- (ss-Hydroxypropyl)-theobromins aus 1 - Allyl - theobromin durch Wasseranlagerung beschrieben. Ferner ist aus der deutschen Auslegeschrift Nr. 1125 933 die Anlagerung von Propylenoxyd an kristallwasserfreies Theophyllin unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 120 und 2000C zum 7- (ss-Hydroxypropyl)-theophyllin bekannt. Die Amino- lyse von 1, 2-Epoxyden durch Theobromin oder Theophyllin unter der katalytischen Wirkung von Chlorzink oder Salzsäure ist Gegenstand des deutschen Reichspatentes Nr. 193 799.
H. Roth (Arch. d. Pharm. 292, S. 234 [1959]) stellte verschiedene Hydroxyalkylverbindungen von Theobromin und Theophyllin dar, indem er die Xanthinbasen mit den entsprechenden Epoxyden in-Wasser oder Alkoholen umsetzte. Ein Zusatz von Pyridin übernahm dabei die Katalyse. Nach Angaben des Verfassers sollen auch andere Pyridinbasen, Acetamid und basische Anionenaustauscher als Katalysatoren geeignet sein. Die Umsetzungen verlaufen meist quantitativ.
Ein Nachteil bei der Verwendung von Pyridinbasen als Katalysatoren ist das Auftreten dunkelrotbrauner Farbstoffe und die damit verbundenen Verfärbungen der Endprodukte, die eine Umkristallisation unumgänglich machen.
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Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bei der Umsetzung von Theobromin oder Theophyllin mit der 1, 2-Epoxyden der allgemeinen Formel
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worin R3 die gleiche Bedeutung hat wie oben, bisher auftretenden starken Verfärbungen vermieden werden können, wenn man diese Umsetzungen in Gegenwart von Ammoniak oder primären, sekundären oder tertiären Aminen der allgemeinen Formel
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als Katalysatoren durchführt, in der R,
Rs und/oder R Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylreste mit einer Kettenlänge bis zu 3 C-Atomen bedeuten. Solche Amine sind beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Methyläthylamin, Dimethyl-propylamin, Dimethylaminoäthanol, Methyldiäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylamino-isopropanol usw. Derartige Katalysatoren zeigen eine gewisse Abstufung in ihrer katalytischen Wirkung. Die Auswahl des jeweils günstigsten Katalysators erfolgt dabei am vorteilhaftesten nach dem Molgewicht des umzusetzenden Epoxyds. Bei Epoxyden mit niedrigem Molgewicht, wie Äthylenoxyd und Propylenoxyd, werden primäre oder sekundäreAmine, und beiEpoxyden mit höherem Molgewicht vorteilhaft Aminoalkohole, wie N-Methyl- - diäthanolamin verwendet.
Die Reaktionsgeschwindigkeit ist von der Menge des eingesetzten Katalysators stark abhängig. Ansätze mit geringen Katalysatormengen benötigen eine lange Reaktionszeit. Günstige Reaktionszeiten werden erzielt, wenn die Menge des Katalysators etwa 1/10 der Gewichtsmenge des umzusetzenden Purins beträgt.
Die Umsetzungen werden in Wasser oder einem Alkohol oder in Gemischen beider durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich am vorteilhaftesten nach der Löslichkeit des Endproduktes. So wird beispielsweise Theobromin mit Propylenoxyd vorteilhafter in n-Butanol als in Methanol und Theophyllin mit Äthylenoxyd vorteilhafter in Methanol als in n-Butanol umgesetzt. Die Reaktionskomponenten werden entweder zusammen mit dem Lösungsmittel unter Rückfluss gekocht oder vor allem die leicht flüch- tigen Epoxyde langsam in die heisse Mischung des Purins mit dem Lösungsmittel und Katalysator eingeleitet. Kräftiges Rühren ist dabei zweckmässig. Nach beendeter Reaktion ist eine klare Lösung entstanden.
Der Verbrauch an l, 2-Epoxyd liegt je nach Flüchtigkeit zwischen 1 und 3 Molen pro Mol Purin. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung zur Entfernung eventueller Verunreinigungen mit etwas Aktivkohle versetzt und heiss filtriert. Beim Erkalten kristallisiert in den meisten Fällen das ss-Hydroxyalkyl-dimethyl- - xanthin in sehr reiner Form aus. Die entsprechenden Mutterlaugen können mehrere Male ohne Qualitätsminderung der Endprodukte zur Umsetzung verwendet werden, wobei eine erneute Katalysatorzugabe nicht mehr erforderlich ist.
Die besonderen Vorteile des Verfahrens liegen darin, dass leicht greifbare, billige Amine als Katalysatoren verwendet werden können, dass ein reines, nicht gefärbtes Endprodukt ohne Umkristallisation mit hoher Ausbeute erhalten wird und dass die Mutterlaugen mehrmals als Lösungsmittel ohne erneuten Katalysatorzusatz verwendet werden können.
Beispiel 1 : 100 g Theobromin, 50 g Propylenoxyd und 40 ml Methyldiäthanolamin wurden in 600 ml n - Butanol unter Rühren langsam zum Sieden erhitzt. Nach 1 1/2 h wurde die heisse Lösung mit etwas Aktivkohle filtriert und abgekühlt. Das ausgefallene reine l- (ss-Hydroxypropyl)-theobromin wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 120 g = 91% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 141 bis i420C.
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2 :Beispiel 3 ; Der gleiche Ansatz unter Verwendung der Mutterlaugen von Beispiel 2 wurde nach 3 h wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute : 128 g = 970/0 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 C Beispiel 4 : In eine siedende Mischung aus 100 g Theophyllin, 10 ml Diäthylamin, 450 ml Methanol und 50 ml Wasser wurden langsam 45 g Äthylenoxyd eingeleitet. Nach 5 h wurde mit etwas Aktivkohle versetzt, filtriert und abgekühlt. Es kristallisierten 99 g = 80% der Theorie 7- (ss-Hydroxyäthyl)- - theophyllin vom Schmelzpunkt 159 - 1600C aus. Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 17 g gewonnen.
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 20 g Theophyllin, 20 g Propylenoxyd, 100 ml Methanol und 2 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluss gekocht. Nach 5 h war eine klare Lösung entstanden. Es wurde noch 1 h gekocht und das Methanol zum grössten Teil abdestilliert. Der zurückbleibende Sirup kristallisierte allmählich.
Das erhaltene 7- (ss-Hydroxypropyl) theophyllin besitzt einen Schmelzpunkt von 133 C.
Beispiel 6 : Eine Mischung aus 20 g Theophyllin, 15 g Epichlorhydrin, 120 ml Isopropanol und 2 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluss gekocht. Nach 2 h war eine klare Lösung entstanden. Es wurde noch 1/2 h gekocht und das Isopropanol zum Teil abdestilliert. Es kristallisiert 7- (ss-Hydroxy-y-chlor- propyl)-theophyllin aus, das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser bei 146 - 147 C schmilzt.
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