AT235842B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel : 
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 worin Rl einen Kohlenwasserstoffrest mit   1 - 10   Kohlenstoffatomen, welcher an Arylkernen durch Halogen-oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann, oder eine   Polymethyleniminoalkyl-oder   Morpholinoalkylgruppe, oder eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkyl-, Aryl- oder niederen Aralkylrest,   R3   Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder zusammen mit R3 die Methylendioxygruppe,

     R,   Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Definition für Rl und    R   Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei Alkylreste   RundR auch   unter sich direkt verbunden sein können, welche Verbindungen insbesondere als Arzneimittel und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind. Unter dem Begriff "nieder" im 
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 Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder parenteral verabreicht werden.

   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist    R beispielsweise durch einen Alkylrest wie z.   B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Amyl-, Isoamyl- oder n-Hexylrest, einen Alkenylrest wie z. B. den Allyl-,   B -Methallyl- oder   Crotylrest, durch den Propargylrest, den   ss-Methoxyäthylrest   oder   ss-Äthoxyäthylrest,   einen Cycloalkylrest wie   z. B.   den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, einen aromatischen Rest wie   z. B.   den Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Äthoxy-phenyl-, m-Chlor-phenyl-, p-Chlor-phenyl-,   p-Fluor-phenyl- oder p-Brom-phenylrest,   oder einen araliphatischen Rest wie   z.

   B.   den Benzyl-,   p-Methyl-benzyl-, o-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3, 4-Dimethoxy-benzyl-,   p-Chlor-benzyl-, p-Brombenzyl-,   ss-Phenyläthyl- oder &gamma;-Phenyl-propylrest, einen Dialkylaminoalkyl-   
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 leniminorest bedeuten. 



   Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel   n :   
 EMI2.2 
 oder deren tautomere Form   Ha :   
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   worin R2, R3, R4, R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach Überführung in ein Salz eines Metalles mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbin-   dung der allgemeinen   Formel III :   
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 worin R'einen Rest entsprechend der oben für    Rl   gegebenen Definition mit Ausnahme eines aromatischen Restes bedeutet, oder mit Diazomethan umsetzt.

   Zur Durchführung der Umsetzungen löst man die Verbindung der allgemeinen Formel II beispielsweise in methanolischer oder äthanolischer Kalilauge oder Natronlauge, tügt allmählich den benötigten reaktionsfähigen Ester, wie   z. B. Methyljodid, Äthyljodid,   n-Butylbromid, Allylbromid, Methallylbromid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat zu und erwärmt das Gemisch, z. B. zum Kochen unter Rückfluss oder auf höhere Temperaturen im geschlossenen System. Einige Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und weitere in an sich bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen von gegebenenfalls substituiertem 2,4-Dioxy-chinolin mit geeigneten Monoaminen oder Diaminen herstellbar. 



   Für den Fall, dass in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Symbole Rs und/oder   R6   für Wasserstoff stehen, können durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formeln   R'-OH   und/oder   R'-OH,   wobei R5' und R6' mit Ausnahme von Wasserstoff die für   Rs und/oder R6 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels der Definition von Rs und/oder R entsprechende Reste R6' und/oder R@' eingeführt werden.   

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   Die Einführung dieser Reste in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rs und/oder R6 für Wasserstoff stehen, kann auch durch Umsetzung mit niederen Oxoalkanen unter reduzierenden Bedingungen oder durch Umsetzung mit Diazomethan erfolgen. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   crn'.   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : 86 Teile   2-Hydroxy-3-butyl-4-amino-carbostyril   werden in   1000 Teilen 41/2f'/oiger   methanolischer Kalilauge gelöst. Dann werden 260 Teile Methyljodid unter Rühren zugesetzt und das Gemisch 3   h unter Rückfluss   gekocht. Hierauf befreit man von Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von neutralen Aluminiumoxyd. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen ent- 
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   Unter Verwendung von Methyljodid und   2-Hydroxy-4-dimethylaminocarbostyril   erhält man nach der im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrensweise 1-Methyl-4-dimethylaminocarbostyril vom Smp. 56 bis 580 (aus Äther) und aus   1-y-Dimethylaminopropyljodid   und 2-Hydroxy-4-dimethylaminocarbostyril erhält man   l-y-Dimethylaminopropyl-4-dimethylaminocarbostyril.   Das Hydrochlorid der letztgenannten Verbindung schmilzt bei 204-2050.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 :linoalkylgruppe, oder eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe, Rz Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkyl-, Aryl- oder niederen Aralkylrest, Rg Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder zusammen mit % die Methylendioxygruppe, R5 Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Definition für Rl und R6 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei Alkylreste R5 und R auch unter sich direkt verbunden sein können,

   sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> oder deren tautomere Formel Ha : EMI4.1 worin R2, R3, R4, R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach Überführung in ein Salz eines Metalles mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbin- dung der allgemeinen Formel III :

   EMI4.2 EMI4.3 Rest R6 für Wasserstoff stehen. gegebenenfalls durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formeln R. - OH und/oder R'-OH, wobei R5' und R6' mit Ausnahme von Wasserstoff die für Rs und/oder R angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit Hilfe eines niederen Oxoalkans unter reduzierenden Bedingungen oder mit Hilfe eines Diazomethans der Definition von Rs und/oder R entsprechende Reste R'und/oder R'eingeführt werden und diese letzteren schliesslich gewünschtenfalls in Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden.