AT232187B

AT232187B - Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden

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Publication number: AT232187B
Application number: AT455361A
Authority: AT
Original assignee: Rudolf Reiss Chemische Werke D
Priority date: 1960-07-13
Filing date: 1961-06-12
Publication date: 1964-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäure- amiden Es ist bekannt, dass substituierte Phenoxycarbonsäureamide der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl- oder Benzylrest und   R     2 einen Alkyl- oder   Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Reste R und RI Alkylengruppen bedeuten können, die unmittelbar oder über ein Sauerstoffatom mit dem Stickstoff zu einem Ring zusammengeschlossen sind, R3 den   A11yl- oder Propen- (l) -ylrest   oder einen Alkylrest,

   R4 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. 



   So eignen sich z. B. die aus der USA-Patentschrift Nr.   2, 911, 440   bekannten Verbindungen 2-Methoxy-4-   allyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid   und   2-Methoxy-4-propen- (1)-ylphenoxyessigsäure-N, N-di-   äthylamid in hervorragender Weise als Kurznarkotika, und die übrigen, der obigen allgemeinen Formel entsprechenden Verbindungen, von denen viele in der brit. Patentschrift Nr.   810, 539   und in der österr. 



  Patentschrift Nr. 201589 beschrieben sind, zeichnen sich durch hypnotische, sedative, antikonvulsive und anästhetische Wirksamkeit aus. 



   Zur Verabfolgung dieser Verbindungen, z. B. durch intravenöse Injektion, ist es erforderlich, wässerige Lösungen herzustellen, die den Wirkstoff in ausreichender Konzentration enthalten, um die beabsichtigte pharmakologische Wirkung hervorzubringen. Nun weisen aber alle diese oben genannten Verbindungen eine äusserst geringe Wasserlöslichkeit auf, und es ist daher erforderlich, sich zur Herstellung wässeriger Lösungen derselben eines Lösungsvermittlers zu bedienen. 



   Es ist bekannt, dass gewisse Salze organischer Säuren mit anorganischen oder organischen Basen gute lösungsvermittelnde Eigenschaften für Arzneistoffe haben, die in Wasser schwer- oder unlöslich sind. 



  Besonders die Salze der Salicylsäure und der Benzoesäure sowie mehrwertige Alkohole, wie z. B. Propylenglykol, sind für diesen Zweck mehrfach beschrieben worden. Diesen Verbindungen haftet jedoch der Nachteil an, dass sie in sehr hoher Konzentration verwendet werden müssen, um ausreichende lösungsvermit-   telnde   Wirkungen zu entfalten. Dabei treten häufig unerwünschte eigene pharmakodynamische Eigenschaften dieser Substanzen zutage oder aber es kommt bei der Injektion dieser Lösungen häufig zu Venenirritationen, die sich bis zur Thrombosierung äussern können. Andere Lösungsvermittler, wie z. B. Propylenglykol, haben den Nachteil, dass sie zu viskos sind. Diese ungünstigen Eigenschaften der genannten Lösungsvermittler wurden z.

   B. bei der Verwendung einer 25%igen Natriumbenzoat-Lösung als Lösungsvermittler für   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid   in den Arbeiten von R. Frey und K. J. Herrmann, von W. F. Henschel und 0. Just sowie von V. Feurstein   ("Der   Anästhesist" 6 [1957], 
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 amin, als Lösungsvermittler die nachteiligen Eigenschaften der oben genannten Substanzen nicht auftreten.

   Diese Salze sind auch bei intravenöser Injektion gut verträglich und haben den Vorteil, entzün- 
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Wienerdefinierten substituierten Phenoxycarbonsäureamide aufzuzeigen, wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt : 

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Die in wässerige Lösung zu bringende Verbindung wurde in einer wässerigen Lösung des jeweils angegebenen Salzes der   cc-Nathtylessigsäure   von der jeweils angegebenen Konzentration durch Rühren bzw. 



  Schütteln bei   18 0 C   bis zur Sättigung gelöst. Nach dem Abzentrifugieren des ungelösten Überschusses des substituierten Phenoxycarbonsäureamides wurde der Stickstoffgehalt der klaren gesättigten Lösung durch Analyse nach Kjeldahl ermittelt und aus dem Ergebnis die Konzentration an dem jeweiligen substituierten Phenoxycarbonsäureamid berechnet. 



   Zu Vergleichszwecken wurden ähnliche Versuche bei der gleichen Temperatur mit Natriumbenzoat, Natriumsalicylat und Propylenglykol als Lösungsvermittler ausgeführt. 



   Bei diesen Versuchen wurden die verschiedenen Lösungsvermittler in den folgenden Konzentrationen eingesetzt : 
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<tb> 
<tb> Konzentration,
<tb> g <SEP> Säureion <SEP> in
<tb> Lösungsvermittler <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Lösung
<tb> A <SEP> Natriumsalz <SEP> der
<tb> &alpha;-Naphthylessigsäure <SEP> ......... <SEP> 8,93
<tb> B <SEP> Natriumsalz <SEP> der
<tb> &alpha;-Naphthylessigsäure <SEP> ......... <SEP> 17,86
<tb> C <SEP> Morpholinsalz <SEP> der
<tb> &alpha;-Naphthylessigsäure <SEP> ......... <SEP> 8,93
<tb> D <SEP> Morpholinsalz <SEP> der
<tb> &alpha;-Naphthylessigsäure <SEP> ......... <SEP> 17,86
<tb> E <SEP> Monoäthanolaminsalz <SEP> der
<tb> &alpha;-Naphthylessigsäure <SEP> ......... <SEP> 8,93
<tb> F <SEP> Monoäthanolaminsalz <SEP> der
<tb> &alpha;

  -Nathylessigsäure <SEP> ........... <SEP> 17,86
<tb> G <SEP> Natriumbenzoat <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 
<tb> H <SEP> Natriumbenzoat <SEP> 16, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> I <SEP> Propylenglykol <SEP> 10 <SEP> Gew.-%
<tb> J <SEP> Propylenglykol <SEP> 20 <SEP> Gew.-% <SEP> 
<tb> K <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 8, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> L <SEP> Natriumsalicylt <SEP> ...................... <SEP> 17, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 



   In dieser Tabelle beziehen sich die Zahlenwerte auf die maximale Löslichkeit der betreffenden substituierten Phenoxycarbonsäureamide, ausgedrückt in g gelöster Substanz in 100 ml Lösung bei    18 - C.   



   Die Zeichen haben die folgende Bedeutung : (+) unbegrenzt mischbar, (-) praktisch unlöslich. 



   Löslichkeit von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden in Lösungen verschiedener Lösungs- 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> :Nr. <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <SEP> I <SEP> J <SEP> K <SEP> L
<tb> 1 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid <SEP> 16 <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> (+) <SEP> 9 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> 7 <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> 30
<tb> 2 <SEP> 2-Methoxy-4-propen- <SEP> (1)-ylphenoxyessigsäure-N, <SEP> Ndiäthylamin <SEP> 15 <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> (+) <SEP> 10 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> 5 <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2-Methoxy-6-allyl-phenoxyessigsäure-N, <SEP> N-diäthylanid <SEP> 10 <SEP> (+) <SEP> 5 <SEP> (+) <SEP> 6 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> 28
<tb> 4 <SEP> 4-Methoxy-3-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid <SEP> 2 <SEP> (+)

   <SEP> 2 <SEP> (+) <SEP> 2 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 5 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-&alpha;-phenoxy-propionsäure-N, <SEP> N- <SEP> 
<tb> diäthylamid <SEP> ............. <SEP> 9 <SEP> (+) <SEP> 4 <SEP> (+) <SEP> 5 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> 2 <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 6 <SEP> 2-Methoxy-4-propylphenoxyessigsäure-N, <SEP> Ndiäthylamid <SEP> ............. <SEP> 12 <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> (+) <SEP> 8 <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> 1 <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <SEP> I <SEP> J <SEP> K <SEP> L
<tb> 7 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N, <SEP> N-dimethylamid <SEP> .....................

   <SEP> (-) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (+) <SEP> (-) <SEP> 1
<tb> 8 <SEP> 
<tb> essigsäure-N-methyl-N-
<tb> 2-Metcyclohexylamid <SEP> ........... <SEP> 2 <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 13 <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 9 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N-methyl-Nphenylamid <SEP> ............... <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 10 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyesigsäure-morpholid <SEP> ...... <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> (-) <SEP> 2 <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 11 <SEP> 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-piperidid <SEP> .....

   <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 17 <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-) <SEP> (-)
<tb> 
 
Nähere Angaben über die lösungsvermittelnden Eigenschaften der zum Vergleich herangezogenen bekannten Lösungsvermittler finden sich in der Arbeit von M. J. Thullier und R. Domenjoz, Der Anaesthesist", Band 6, Heft 3, S. 163 (1957). 



   Besonders auffallend ist das überraschend hohe Lösungsvermögen der Salze der   K-Naphthylessigsäure   für die am Stickstoffatom durch Methyl- oder Äthylgruppen substituierten Eugenol- und Isoeugenolessigsäureamide. Aber auch für die andern Verbindungen ist das Lösungsvermögen der Salze der oc-Naphthylessigsäure erheblich besser als dasjenige der zum Vergleich herangezogenen bekannten Lösungsvermittler, so dass man auch bei diesen Verbindungen zur Herstellung von Lösungen von Konzentrationen, wie sie für die praktische Anwendung in Betracht kommen (z. B.   1-5%,   mit recht geringen Mengen an Lösungsvermittler auskommt (vgl. die Werte für die Lösungsvermittler A, C und E in der obigen Tabelle). 



   Dieses höhere Lösungsvermögen der erfindungsgemäss zu verwendenden Lösungsvermittler ist deshalb von besonderer praktischer Bedeutung, weil es ermöglicht, für die praktische Anwendung wässerige Lösungen herzustellen, deren Wirkstoffkonzentration weit unterhalb der Sättigungskonzentration liegt. 



   Es ist anzunehmen, dass dieser lösungsvermittelnde Effekt auf die Bildung von Anlagerungsverbindungen 
 EMI3.2 
 
N-diäoxyessigsäure-N, N-diäthylamid. 



   Es ist ferner möglich, die Lösungen der Salze der   M-Naphthylessigsäure   mit andern bekannten lösungsvermittelnden Stoffen zu kombinieren und dadurch die erforderliche Konzentration an x-naphthylessigsaurem Salz erheblich zu reduzieren. 



   Die Herstellung der wässerigen Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden mit Hilfe der nicht-toxischen Salze der   &alpha;-Naphthylessigsäure   ist einfach und kann z. B. durch einfaches Mischen der Komponenten ohne Erwärmung erfolgen. 
 EMI3.3 
 noch grösseren Wasserzusätzen fällt der gelöste Stoff nicht aus, sondern bleibt feinst verteilt in Form einer beständigen Emulsion in Lösung. 



   Beispiel 2 : 50 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden mit 950 g einer Lösung, die   5010   Natriumsalicylat und   5%     Natrium-&alpha;-naphthylacetat   enthält, durch Mischen in Lösung gebracht. 



   Beispiel 3 : 50 g 2-Methoxy-4-propen-(1)-yl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden gemäss 
 EMI3.4 
 

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   Beispiel 4 : 25 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-piperidid werden gemäss Beispiel 1 in 975 ml einer   10% igen wässerigen   Lösung von   Natrium-a-naphthylacetat   gelöst. Es entsteht eine klare Lösung. 



   Beispiel 5 : 50 g 2-Methoxy-4-propyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden gemäss Beispiel 1 in 950 ml einer 10% igen wässerigen Lösung des Morpholinsalzes der   &alpha;-Naphthylessigsäure   gelöst. Es entsteht eine klare Lösung.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R einen Alkyl-oder Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Reste R1 und R2 Alkylengruppen bedeuten können, die unmittelbar oder über ein Sauerstoffatom mit dem Stickstoff zu einem Ring zusammengeschlossen sind, R3 den Allyl-oder Propen- (l)-ylrest oder einen Alkylrest, R4 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie z.

B. von 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure- N,N-diäthylamid oder 2-Methoxy-4-propen-(1)-yl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, dadurch gekennzeichnet, dass man Natrium-, Morpholin- oder Äthanolaminsalze der fx-Naphthylessigsäure als Lösungsvermittler verwendet.