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Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Chloramphenicols
Die Erfindung bezieht sich auf ein besonders wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von stabilen
Komplexverbindungen des Chloramphenicols.
In der wissenschaftlichen Literatur findet man bereits Hinweise darauf, dass die beiden Hydroxylgrup- pen des Chloramphenicolmoleküls die Fähigkeit haben, durch Wasserstoffbindung mit bestimmten Grupi pen Komplexe zu bilden (F. E. Hahn u. a. : Antibiotics & Chemotherapy 6 [1956], S. 531).
Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von stabilen Komplexverbindungen, um die physika- lischen Eigenschaften des Chloramphenicols zu modifizieren und Chloramphenicolderivate zu erhalten. die vom menschlichen Organismus besser vertragen werden.
Es wurde gefunden, dass Chloramphenicol solche stabilen Komplexe durch Pyrolyse oder in bestimm- ten spezifischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 101 bis 1600C mit Natrium- oder Calcium salzen der Pantothensäure bildet.
Die neuen Komplexe haben andere Löslichkeiten als ihre Komponenten. Die Ultraviolett- und Infra- rotspektren unterscheiden sich von denen der entsprechenden Mischung.
Das Verhältnis in den Komplexen ist folgendes : Auf 1 Moläquivalent Metallsalz der Pantothensäure liegen 1 oder 2 Mole Chloramphenicol vor. Es wurden folgende Komplexverbindungen hergestellt und isoliert : l Mol Natriumpantothenat, 1 Mol Chloramphenicol ;
1 Mol Natriumpantothenat, 2 Mole Chloramphenicol ;
1 Mol Calciumpantothenat, 2 Mole Chloramphenicol ;
1 Mol Calciumpantothenat, 4 Mole Chloramphenicol.
Mischungen von 1 : 1- und l : 2-Moläquivalent-Komplexen werden erhalten, wenn die Umsetzung mit Zwischenverhältnissen durchgeführt wird.
Die Komplexe werden leicht gebildet, wenn man eine innige Mischung der Komponenten in einer
Stickstoffatmosphäre der Pyrolyse unterwirft. Der dabei erhaltene Komplex wird anschliessend in haloge- nierten Kohlenwasserstoffen durch Zusatz von Petroläther und/oder Isopropyläther umkristallisiert.
Bei diesem Verfahren ist es verhältnismässig schwierig, ein fast farbloses Produkt zu erhalten. Es wur- de daher nach einem andern Verfahren gesucht, um die gleichen Komplexe herzustellen.
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dasssich weder die Natrium-nochTrioxocan vermischt, lösen sie sich auf und man erhält eine Lösung des gleichen Komplexes, wie er bei der Pyrolyse erhalten wird. Man entfernt das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation und der Komplex kristallisiert aus.
Die Komplexverbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften wie eine andauernde Verbesserung des Blutspiegels ohne Sekundärreaktionen.
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Die Tatsache, dass verestertes Chloramphenicol keine ähnlichen Komplexe bildet, ist ein Beweis dafür, dass diese Komplexe durch Wasserstoffbindung über die Hydroxylgruppe des Chloramphenicolteils gebildet werden.
Es Ist interessant festzustellen, dass die Infrarotabsorptionsspektren des Komplexes und der entspre- chenden einzelnen Mischungen in Mineralölmull entscheidende Unterschiede zeigen. So wurden verschiedene Maxima an Stelle einer vollständigen Extinktion des Bereiches von 6 u, 6, 6 Jl und 9, 4-9, 7 fi bei Verwendung eines Doppelstrahlspektrophotometers beobachtet, das in der ersten Zelle den Komplex und in der zweiten eine der Einzelmischungen der Komponenten in gleicher Konzentration, beide in Mineral- öl suspendiert, enthielt. Diese Maxima sind auf die zwischenmolekularen Bindungen der Komplexverbindungen zurückzuführen. In analoger Weise zeigen die Absorptionskurven des Komplexes und der Mischung Unterschiede im gleichen Bereich.
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punkt.
Anschliessend gibt man 11, 9 g Calciumpantothenat zu lmd behandelt am Rückflusskühler bis zur vollständigen Auflösung. Die Reaktionsmischung wird dann auf 350C abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit 15 cm3 l, l-Dichloräthylen vermischt und 45 cm3 Petroläther zu der Mischung gegeben, die danach 48 Stunden bei OOC gerührt wird. Das Endprodukt ist in
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löslich. [al 20 m + 240.Beispiel 2 : Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle von Calciumpentothenat 24, 1 g Natriumpantothenat.
Bei spie I 3 : 32. 5 g Chloramphenicol werden in einer runden Flasche innig mit 12 g Calciumpantothenat vermischt und trockener Stickstoff durch die Flasche geleitet. Nach 20 Minuten taucht man den Ballon bei einer Temperatur von 1600C in ein Ölbad. Die Mischung schmilzt vollständig und beginnt nach einer Weile zu erstarren. Sobald sie kalt ist, kristallisiert man aus 20 cnDIchloräthylenund 60 cms einer l : l-Mischung von Isopropyläther und Petroläther (zwischen 55 und 70 C siedende Fraktion) um. Man wäscht in Petroläther und Äthyläther und trocknet.
Beispiel 4 : Die den Komplex Chloramphenicol-Calciumpantothenat gemäss der Erfindung enthaltenden Kapseln erhält man durch Vermischen des Komplexes mit einer zur Füllung der Kapseln ausreichenden Menge Lactose. Die Komplexmenge in jeder Kapsel beträgt 344 mg, äquivalent 250 mg Chloramphenicol.
Der Blutspiegel bei Menschen wurde nach gleichzeitiger oraler Anwendung von sechs der vorstehend beschriebenen Kapseln gemessen. Zur Kontrolle wurden bei einer andern Gruppe von Menschen die Blutkonzentrationen nach gleichzeitiger oraler Anwendung von sechs Kapseln reinem Chloramphenicol mit einem Gehalt von 250 mg je Kapsel bestimmt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten :
Blutspiegel :
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<tb>
<tb> Angewendetes <SEP> Produkt <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Patienten <SEP> Im <SEP> Plasma <SEP> festgestellte <SEP> Aktivität.
<tb> ausgedrückt <SEP> in <SEP> Il <SEP> g <SEP> Chloramphenicol <SEP> nach
<tb> 0 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 12 <SEP>
<tb> Stunden
<tb> Chloramphenicol <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 22 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP>
<tb> Komplex <SEP> :
<tb> ChloramphenicolCalciumpantothenat <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 40 <SEP> 25 <SEP> 18
<tb>
Aus den Ergebnissen erkennt man deutlich, dass die nach der Anwendung des Komplexes erhaltenen Blutspiegel viel höher und andauernder sind als die nach Anwendung von Chloramphenicol erhaltenen. Bei Integration der entsprechenden Kurven kann man feststellen, dass der fragliche Komplex 2, 5mal besser resorbiert wird als Chloramphenicol allein.