AT205677B - Verfahren zur Herstellung eines Hydrierungsproduktes der Vitamin D-Reihe, das den Calciumgehalt des Blutes zu erhöhen vermag - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung eines Hydrierungsproduktes der Vitamin D-Reihe, das den Calciumgehalt des Blutes zu erhöhen vermag 
Es ist bekannt, dass bei der Reduktion mit Natrium und Alkohol eines durch ultraviolette Bestrahlung von Ergosterin erzeugten Präparates sich ein Stoff ergibt, der dazu Anwendung finden kann, den Calciumgehalt'des Blutes zu erhöhen (Annalen der Chemie 499   [19321,   S. 198   ff.).   Die deutsche Patentschrift Nr. 730017 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung dieses Stoffes, wobei die Reduktion von bestrahltem Ergosterin bzw. Vitamin Dz ausgeführt wird mit Natrium in Gegenwart von Alkoholen mit mehr als drei Kohlenstoffatomen, besonders mit n-Butanol. Die Reduktion findet bei höheren Temperaturen,   z. B.   beim Siedepunkt der Alkohole, statt.

   In der deutschen Patentschrift Nr. 624231 wird die Herstellung von hydriertem Tachysterin beschrieben. Dazu wird das 3, 5-Dinitro-4-methyl-l-benzoat des Tachysterins in niedrigen aliphatischen Alkoholen mit Natrium behandelt. Bisher wurde dem Reduktionsprodukt des rohen Ultraviolett-Bestrahlungsproduktes des Provitamins D3 keine Aufmerksamkeit gewidmet. 



   Es ist jetzt gefunden worden, dass letzteres Reduktionsprodukt eine erheblich grössere Einwirkung auf die Erhöhung des Calciumgehaltes des Blutes auszuüben vermag als das sich durch Reduktion des Ultra-   violett-Bestrahlungsgemisches   von Ergosterin ergebende Erzeugnis. 



   Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht unter anderem darin, dass bei medizinischer Anwendung zum Erzielen der gleichen Wirkung eine geringere Menge des neuen Produktes genügt, als zuvor bei der Anwendung des alten Präparates erforderlich war. 



   Es stellte sich   z. B.   heraus, dass im Vergleich zu   Dehydrotachystsrol   Dehydrotachysterois den Calciumgehalt des Blutserum von Ratten um mehr als das Zweifache erhöht, während die toxische Grenzdosis dieser beiden Stoffe die gleiche ist. 



   Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrierungsproduktes der Vitamin DReihe, das den Calciumgehalt des Blutes zu erhöhen vermag, und ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Rohprodukt der UV-Bestrahlung des 7-Dehydrocholesterins in an sich bekannter Weise durch Einwirkung eines Alkalimetalles in Gegenwart eines Alkohols bei einer 700 C übersteigenden Temperatur hydriert wird. 



   Die Reduktion kann vorteilhaft mit Natrium und Äthanol durchgeführt werden. Es werden jedoch bessere Ergebnisse erzielt, wenn ein aliphatischer Alkohol mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen, 
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   Es ist wichtig, die Reaktion bei einer Temperatur von mehr als   70    C durchzuführen. Sehr gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reduktion bei einer Temperatur von angenähert 1400 C durchgeführt wird. 



   Aus dem in dem vorstehenden Absatz erwähnten Grunde empfiehlt es sich, die Reduktion in einem Lösungsmittel mit einem verhältnismässig hohen Siedepunkt, beispielsweise Toluol, Xylol, durchzuführen. 

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   Beispiel 1 : In einen Rundkolben, der mit   einem Rührer, einem Tropftrichter   und einem Rückflusskühler versehen ist, werden unter dauerndem Feuchtigkeitsabschluss 160 ml wasserfreies Xylol und 20 g Natrium eingebracht. Das Xylol wird auf Siedetemperatur erhitzt und das Natrium durch tüchtiges Rühren in der Flüssigkeit fein verteilt. Darauf wird mittels des Tropft'chers dem Reaktionsgemisch 2 ml wasserfreies Äthandiol zugesetzt und sofort darauf eine Lösung   vcn   10 g kristallinem Vitamin   D3   in 40 ml wasserfreiem Xylol. Es ergibt sich eine heftige Reaktion.   W & n diese beendet ist,   wird wiederum Äthandiol zugesetzt, jetzt 48 ml,   u. zw.   in einem Zeitraum von etwa 45 Minuten.

   Dann wird 15 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch in Eis und Wasser abgekühlt wird. Mittels des Tropftrichters wird tropfenweise kaltes Wasser zugesetzt, um einen etwaigen   überschuss   an Natrium umzuwandeln. Das Gemisch wird in einem Scheidetrichter umgegossen, die   Xylolschicht   abgetrennt und die Wasserschicht mit Diäthyläther extrahiert. Die   Xylol- und Ätherlösungen #erden gemeiasam   ohne vorhergehendes Trocknen im Vakuum bei möglichst niedrigen Temperaturen eingedampft. Der erzeugte harzartige Rückstand ist lichtgelb gefärbt und weist eine charakteristische Lichtabsorption im Ultraviolett mit Spitzen bei 242,251 und 261 mu auf. Das erzielte Harz wird in Öl in Losung gebracht.

   Die Öllösung wurde bei einer Anzahl von Versuchen auf Ratten nach dem Verfahren von Mc Chesney und Kocher (Endocrinology 30 [1942], S. 787 ff. ) verwandt. Bei einer Anzahl von Versuchen stellte es sich heraus, dass 2, 65 mg des in der vorstehend beschriebenen Weise erzielten   Reduktioniiproduktes   eine Erhöhung des Blutcalciumgehaltes herbeiführte, die wenigstens gleich derjenigen ist, die mit Hilfe von 6 mg des Reduktionsproduktes des durch ultraviolette Bestrahlung von Ergosterin erzielten Präparates erzielt wurde. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 7-Dehydrocholesterin in Äthanol wird mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Durch Umkristallisierung aus Äthanol wird das nicht umgewandelte   7-Dehydrocholesterin   entfernt. Die das Bestrahlungsprodukt enthaltende Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Xylol in Lösung gebracht. Nach Zusatz von 25 g Natrium wird das Gemisch in einem mit einem Rührer und einem   Rückflusskühler   versehenen Rundkolben unter Abschluss \on Sauerstoff und Wasser in einem Ölbad von   1500 C   erhitzt. Unter Rühren wird dem Gemisch 100 ml wasserfreies Xylol und 150 ml wasserfreies 2-Methylbutanol-2 zugesetzt. Das Gemisch wird noch 5 Stunden lang bei einer Temperatur von   1500 C erhitzt.   wonach es auf Zimmertemperatur abgekühlt wird.

   Durch Zusatz von   90%obigem   wässerigem Äthanol wird der Überschuss an Natrium umgewandelt. Danach wird die Lösung zum Entfernen von Natriumhydroxyd und Natriumalkoholat fünfmal mit je 300 IT   5% niger   Kochsalzlösung extrahiert. Die extrahierte Flüssigkeit wird einer Dampfdestillation ausgesetzt, wobei das Xylol übergeht. 
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5% igenausgesetzt, um den Äther abzudampfen. Die alkoholische Lösung des   Destillationsruckstandes   zeigt bei spektrophotometrischer Untersuchung Maxima bei 242, 251 und 259   mll.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines Hydrierungsproduktes der Vitamin D-Reihe, das den Calciumgehalt des Blutes zu erhöhen vermag, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rohprodukt der UV-Bestrahlung des 7-Dehydrocholesterins in an sich bekannter Weise durch Einwirkung eines Alkalimetalles in Gegenwart eines Alkohols bei einer 70 C übersteigenden Temperatur hydriert wird.