JPS5943467B2 - トランス−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６ａ３１０ａ−シスー１−ヒドロキシー３−
置換−６、６−ジメチルー６、６ａ３７、８、１Ｏ、１
０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｄ〕ピラン
ー９−オンを、非反応性有機溶媒中ある種のハロゲン化
アルミニウムと反応させて、対応する６ａ、１０ａ−ト
ランスー１−ヒドロキシー３−置換−６、６−ジメチル
ー ６、６ａ２７、８、１Ｏ、１０ａ−ヘキサヒドロー
９Ｈ−ジペンゾ〔ｂ、ｄ〕ピランー９−オンを得る新
規製造法を提供ずるものである。

６ａ，１０ａ−シスージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オン化合物の対応ずるトランス異性体への変換は、Ｒａ
ｚｄａｎとＺｉｋｔｏ１こよつて最初（こ行われ、その
際６ａ，［０ａ−シス−［−ヒドロキシ−３−ｎ−ぺン
チル−６，６，９−トリメチルー６ａ，７，１０，１０
ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジべンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランを
対応ずる６ａ，Ｌ０ａートランス−６ａ，７，１０，［
０ａ−テトラヒドロージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン誘導体
ｌこ変換している。

この変換は、シス体をジクロルメタン中−２０°Ｃ１こ
？いて三フツ化ホウ素で９０分間処理することに上つて
実施され、この異性体に伴つてΔ９（０の二重結合がΔ
８（９）に移動した。ＲａｚｄａｎとＺｉｔｋｏの異性
化反応（こついては、ＴｅｔｒａｈｅｄーｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ１ ４９４７〜４９５０（１９６０）に詳しく
述べられている。Ｃ−９位にメチル基の代りにケトンを
有し、Ｃ環が１個の二重結合を有する代りに完全１こ飽
和されている点でＲａｚｄａｎ？よびＺｉｔｋｏの場合
と異る、６ａ，１０−シス−１−ヒドロキシ−３ー置換
−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ
ーヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９
−オンを、ＲａｚｄａｎとＺｉｔｋｏによつて示された
反応条件下ｌこ三臭化ホウ素と反応させても、単離し得
る量の対応するトランス体は生成しない。

事実、５一置換レゾルシノ一ルと１−メトキシー４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロ
ヘキサジエンとを過剰の三臭化ホウ素の存在下に反応さ
せると、殆んど選択的：こ６ａ，１０ａ−シス−］−ヒ
ドロキシ−３一置換６，６ージメチル−６，６ａ，７，
８，１０，，［０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンが生成し、この条件下ではト
ランス体への異性化は起らないことが最近発見された。
この縮合反応ｊこついて１１、同日付の別途出願（発明
者Ｄａｙ？よびＬａｖａｇｎｉｎｏ）に述べられている
。ある種の６ａ，ｔ０ａ−トランス−１−ヒド口キシ−
３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９−オン類１ま、医薬、殊１こ不安症δよびうつ
病の治療剤？よび鎮痛剤として特に重要であることが最
近発見された。これらのトランスヘキサヒドロジベンゾ
ピラノン類の用途は、米国特許第３，９２８，５９８号
、同第３，９４４，６７３号８よび同第３，９５３，６
０３号に詳述されている。シスーヘキサヒドロジベンゾ
ピラノン類も薬理活件を有するが、その活件は意外にも
対応するトランスー異性体のものより弱い。従つて、本
発明の目的１ま、シスーヘキサヒドロジベンゾピラノン
を、薬理的に活性の高いトランス異性体に変換ずるため
の簡便な方法を提供しようとずるものである。本発明は
、下記式の６ａ，１０ａ−トランスーヘキサヒドロジベ
ンゾピラノンの新規製造方法に関ずる。し１１３ 〔式中、ＲはＣ５〜Ｃ１０アルキルを表わし、６ａ位と
１０ａ位に結合する水素原子は互いにトランス配置をと
るものとする。

〕本発明方法１１、上記一般式で表わされかつ６ａと１
０ａ位に結合する水素が互いにシス配置である６ａ，１
０ａ−シスーヘキサヒドロジベンゾピラノンを、非反応
性溶媒中、例えば−８０℃ないし１００℃に？いて１０
分間ないし６時間、ある種のハロゲン化アルミニウム（
塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウム）と反応させ
て、式１の６ａ，ｌ０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−
３置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−９−オンを得ようとするものである。

本発明は、６ａ，１０ａ−トランスーヘキサヒドロジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンを対応ずる６ａ，１０
ａ−シス異件体から製造する簡便な万法ｌこ関する。

ここで使用する″６ａ，１０ａーシス〃？よび６ａ，１
０ａ−トランス〃という用語は、前記の式で表わされる
化合物の６ａ位？よび［０ａ位の水素原子相互の相対的
な配置に関ずるものである。従つて、 ″６ａ，１０ａ
−シス〃と表示されている化合物は、６ａ位？よびｌ０
ａ位に結合している水素が、分子面に対して同じ側に配
置しているものである。言うまでもなく、″６ａ，［０
ａ−シス２との表示には、少くとも２個の異性体が含ま
れる。

ずなわち、６ａ水素と１０ａ水素が共に分子面の上側に
配置している場合があり、このときの絶対配置は６ａβ
？よびＩ０ａβとして示される。他方、６ａ水素とＩ０
ａ水素が共に分子面の下側に配置している場合があり、
このときは６ａαと１０ａαで表示される。同様に、″
６ａ，１０ａ−トランス２という用語は、前記式に？い
て６ａ位と１０ａ位の水素原子が相互にトランス配置を
とつているもの、換言すればそれらが分子面に対して相
互に逆方向の配置をとつている化合物を示す。

″６ａ，］０ａ−シス２の場合と同様に、〃６ａ，［０
ａ−トランス２という表示は、少くとも２個の異性体を
含む。

すなわち、そのひとつの異性体では、６ａ一水素が分子
面の上側、つまり６αβに配置しており、１０ａ一水素
が分子面の下側、つまり１０ａαに配置している。この
様な配置の鏡像異性体もまた〃６ａ，ｌ０ａ−トランス
７という表示に含まれて？り、この場合６ａ水素は分子
面の下側、つまり６ａαに配置され、１０ａ水素は分子
面の上側、つまりＩＯａβに配置されている。ここでは
、以後６ａ一水素とＩ０ａ一水素の絶対配置は指示しな
いこととし、″６ａ，Ｉ０ａ−トランス２という表示は
、前記一般式で示される各鏡像異性体？よびこれら鏡像
異性体の混合物を意味するものとする。

例えば、本発明の方法によつて製造される６ａ，［０ａ
−トランス化合物は、６ａα，ｌ０ａβ一体、６ａβ，
ｌ０ａα一体？よびこれら鏡像異性体の混合物を含むも
のと理解されるべきである。この種の鏡像異性体混合物
は、通常の万法に従つて、ａ一混合物として示される。
ここで用いる″Ｃ５〜Ｃ１０アルキル〃という用語は全
体として５〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキル基を意味する。この種のアルキル基の例には
、ｎ−ぺンチル、［−メチルブチル、１，Ｉ−ジメチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、
１，［−ジメチルヘキシル、Ｉ−エチルブチル、１−メ
チル−２−エチルブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、１，２−ジメチルヘプチル、ｎ−オクチル、イ
ソオクチル、１−エチルオクチル、１，２−ジメチルオ
クチル、ｎ−ノニル、１，ｌ−ジメチルヘプチル右よび
１，ｌ−ジメチルオクチルが含まれる。本発明によれば
、６ａ，［０ａ−シス−１−ヒドロキシ−３一置換−６
，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，［０ａ−ヘ
キサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オ
ンを、非反応性有機溶媒中でハロゲン化アルミニウム、
すなわち塩化アルミニワムまたは臭化アルミニウムと反
応させ、対応する６ａ，ｌ０ａ−トランス−１−ヒドロ
キシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８
，１０，，ｌ０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オン（１）を得る。

この変換を実現するために要するハロゲン化アルミニウ
ムの量の厳密さはこの方法によつて特に重要ではないが
、本異性化反応は一般に上記６ａ，１０ａーシスージベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノン誘導体を過剰のハロゲン化アル
ミニウムを混合するこによつて遂行される。反応に通常
使用されるハロゲン化アルミニウムの過剰量は３〜４モ
ル過剰の範囲である。しかし、必要あらばさらに過剰量
を使用する゜こともできる。反応は、一般に非反応性溶
媒中で実施される。

代表的な溶媒には、ジクロルメタン、クロロホルム、１
，ｌ−ジクロルエタン、１，２−ジクロルエタン、ブロ
ムエタン、１，２−ジブロムエタン、ｌーブロム−２−
クロルエタン、ｌ−ブロムプロパン、１，ｌ−ジブロム
エタン、２−クロルプロバン、１ーヨードプロバン、ｌ
−ブロム−２−クロルエタン、クロルベンゼン、ブロム
ベンゼンまたは１，２ジクロルベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素；゜べンゼン、ニトロベンゼン、トルエン
またはキシレンのような芳香族洛媒；あるいはジエチル
エーテル、メチルエチルエーテル、ジメチルエーテルま
たはジイソプロピルエーテルのようなエーテル類が含ま
れる。本発明の異性化反応に使用ずる溶：媒の特定は必
要でないが、好ましい浴媒には、ジクロルエタン、ジク
ロルメタン、ブロムエタンまたは１，２−ジブロムエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素あるいはべンゼンまたは
トルエンのような芳香族洛媒が含まれる。本発明によつ
て提供される６ａ，ｌ０ａ−シスーヘキサヒドロジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノンの対応ずる６ａ，１０ａ−トラン
ス異性体への異性化反応では、反応温度の厳密さは重要
ではないので、実際上如何なる便宜的温度範囲ででも実
施ずるこ′とができる。

本反応は、通常−８０℃〜［００℃の温度で実施される
が、さらに好ましくは０℃〜５℃で行われる。本反応に
とつて、反応時間もまた重要でない。

，本反応は、通常１０分間〜６時間で実質的に完了する
が、これより長い反応時間でも生成する６ａ，１０ａ−
トランス化合物に有害ではない。通常、反応の進行を薄
層クロマトグラフイーのような常法で追跡ずるなどの方
法により６ａ，［０ａ−シスージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ノンの対応ずる６ａ，１０ａ−トランスージベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラノンへの異性化が実質的に完了したことが判
明ずるまで、反応を継続する。シス異性体が目的とする
トランス異性体へ完全に変換された後、生成物は、水洗
あるいは希塩酸もしくは希硫酸のような酸水溶液での洗
滌によつて過剰のアルミニウムハライドを除去すれば容
易に単離される。

次いで、蒸発などの方法によつて反応混合物から溶媒を
除くと、目的とずる６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒド
ロキシ−３一置換一６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，，口ｎ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピランー９−オンが通常ひとつのｄｌ一混合物と
して得られる。こうして得られる生成物は実質的に不純
物を含まない。しかし、必要あれば、固一液相クロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイーあるいはヘキサン
やシクロヘキサンなどの通常洛媒からの再結晶のような
常套手段によつてさらに精製することもできる。前述し
たように、本発明方法は、通常６ａ，１０ａ−シスーヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノンのｄｅ一混合物
について実施され、対応する６ａ，ｌ０ａ−トランスー
ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノンのｄｌ一混合
物を得るものである。

本発明方法によつて容易に製造されるｄｊートランスｌ
−ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの実例には、次のような
化合物が含まれる。ｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１
−ヒドロキシー３−ｎ−ヘプチル−６，６−ジメチル−
６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ
−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラノ−９−オン；ｄｌ−６ａ，
１０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３−（１，２−ジ
メチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈジベンゾ〔ｂ，
ｄ〕ピラン−９−オン；？よびｄｌ６ａ，１０ａ−トラ
ンス−１−ヒドロキシー３−（１−エチルヘキシル）−
６，６−ジメチルー６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オン。

本発明方法の原料物質として必要な６ａ，ｌ０ａーシス
−１−ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，
６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンは、種々の方法で製
造され得る。

例えば、３−ｎ−ぺンチル誘導体は、Ｆａｈｒｅｎｈｏ
ｌｔｚの米国特許第３，５０７，８８５号？よび同第３
，６３６，０５８号記載の方法によつて低収率ながら製
造され得る。他の３一置換誘導体は、Ｆａｈｒｅｎｈｏ
ｌｔｚの方法を利用し、適当な５一置換レゾルシノ一ル
を選択することによつて製造され得る。別法として、こ
れらの６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オン類は三フツ化ホウ素・ジエチル
エーテレートまたは塩化第二スズの存在下に、５一置換
レゾルシノールと１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ
−１ーメチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを
縮合させることによつて製造され得る。

この縮合反応は、一般に、べンゼンなどの溶媒中、凡そ
当モル量ずつの５一置換レゾルシノ一ルとｌ−メトキシ
−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチノりー１，４
−シクロヘキサジエンを混和し、三フツ化ホウ素・ジエ
チルエーテレートまたは塩化第二スズの約［〜５モル過
剰量を添加ずることによつて行われる。反応は、通常２
５℃付近で行われ、般に約４〜５時間後に実質的に終了
ずる。生成物ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス−１−ヒドロキ
シ−３ー置換６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１
０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピランー９−オンは、反応洛媒除去後再結晶することに
よつて容易に単離される。上記の縮合反応またはＦａｈ
ｒｅｎｈｏｔｚの方法によつて６ａ，Ｉ０ａ−シス−１
−ヒドロキシー３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン９−オンを製造するために使用され
る５ー置換レゾルシノ一ルの例として、５−ｎ−ぺンチ
ルレゾルシノール、５−ｎ−オクチルレゾルシノール、
５−（１，２−ジメチルヘプチル）レゾルシノール、５
−（１プロピルブチル）レゾルシノールが挙げられる。

上述の５一置換レゾルシノールと縮合させる１ーメトキ
シ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，
４−シクロヘキサジエン１も例えばＩｎｈＯｆｆｅｎら
の報告（Ａｎｎ・，６７４、２８〜３５（１９６４）に
従つて、［−メトキシ−４一（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）ベンゼンに対して常法によるバーチ還元を
行うことによつて容易に製造される。

先にも述べたように、本発明方法で製造されるｄｌ−６
ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３一置換−６
，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オ
ン（１）は医薬品として、また他の価値ある薬品の合成
中間体として有用である。

本発明方法によつて得られるｄｌ−６ａ，１０ａ−トラ
ンスージベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン類は、特に
抗不安剤として有用であり、またうつ病の治療にも有用
であるほか、処置を要する患者に対して鎮静？よび鎮痛
効果を発揮する性質を有している。この化合物群中特に
重要なものはｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒド
ロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−
ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，Ｉ０ａ−ヘキサヒ
トロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンであ
つて、この化合物は抗不安剤として特に有用であり、神
経性不安症の患者に対するトランキライザ一として使用
され得る。本化合物？よび関連化合物の有用性は、抗不
安作用の検定に通常使用される標準的試験法によつて証
明された。特に、上記の化合物を２中隔損傷ラツト（Ｓ
ｅｐｔａｌ−１ｅｓ・ＩＯｎｅｄｒａｔｓ）を馴化させ
るために経口投与したとき、最小有効投与量は１．２５
Ｔｎ９／Ｋｇであつた。従つて、本発明方法によつて製
造される化合物は不安症の治療を要する対象に投与され
得る。

これらの化合物は、経口投与用に製剤されるのが好まし
いが、非経口投与も可能である。通常のＩ日用量は、患
者あたり０．１−１００ワである。本化合物は、デンプ
ン、デキストローズ、ポリビニルピロリドンなどの通常
の賦型剤や担体を用いて常法により製剤される。便利な
経口投与のため′には錠剤またはゼラチンカプセルによ
るカプセル剤に製剤することができ、非経口投与のため
に１ま溶液または懸濁液とすることができる。

経口投与の好ましい態様を例示すると次の通りである。
本発明方法の化合物、例えばｄｌ−６ａ，１０ａ−トラ
ンス−１−ヒドロキシ−３−（１，１ジメチルヘプチル
）−６，６ａ，７，８，Ｌ０，Ｌ０ａ−ヘキサヒトロー
６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一
９−オン１０部とポリビニルピロリドン９０部をエタノ
ール中で混合する。次いで、エタノールを蒸発除去し、
得られる固体をデンプン８９部とポリオキシエチレンゾ
ルビタン・モノオレエートｌ部と混合する。この混合物
を、各カプセルあたり約５ｍｇの活性薬物が含まれるよ
うにカプセルに充填する。患者に対して、ｌ日あたり１
〜２カプセル、または静穏作用発現に必要な量を投与す
る。前述の通り、６ａ，１０ａ−トランスージベンゾ〔
Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン（１）は、また、他の価値あ
るジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン誘導体の合成中間体として
も有用である。

さらに詳しくは、９−ケトン基を還元すると、血圧降下
剤として有用な（ヒ合物が得られる。例えば、ｄｌ−６
ａ，［０ａートランス−１−ヒドロキシ−３−（１，１
−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，
７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ
〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンを還元すると、ｄｌ一６ａ
，１０ａ−トランス−３−（１，１−ジメチルヘプチル
）−６，６−ジメチル−６ａ，７，８，１０，１０ａ−
ヘキサヒトロー６Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一１，
９−ジオールが得られ、後者はその降、圧作用の故に薬
理学上特に重要な化合物である。本発明方法（こよつて
もたらされる化合物は、さらに、中枢神経系］こ作用す
る薬品の合成上有用である。６ａ，１０ａ−トランスー
ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン類をメチルマグネ
シウムプロミドと反応させ、次いで脱水すると一群の６
ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３一置換一６
，６，９−トリメチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラ
ヒトロー６Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン類が得られ、
その多くは、例えば米国特許第３，５０７，８８５号に
記載されているように中枢神経薬として有用である。

以下の詳細な実施例１ま、シス型原料物質の製法と共に
、本発明方法の種々の特徴を説明しようとずるものであ
る。

それらは、専ら説明を目的として？り、如何なる場合に
も本発明を制限するものと解されるべきではない。参考
例 １ ｄｅ−６ａ，１０ａ−シス−１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルプチノ（ハ）−６，６−ジメチルー６，
６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキナヒドロ−９Ｈージ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン１−メトキシ−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シク
ロヘキサジエン５０４即と５−（１，ｌ−ジメチルヘプ
チル）レゾルシノール７０８ｍｌ．をべンゼン２５ｄに
溶かし、２４℃で撹拌しながら三フツ化ホウ素・ジエチ
ルエーテレート５ｄを一度に加えた。

反応混合物を２４℃で５時間撹拌し、次いで６Ｎ塩酸２
０ｄに加えた。この混合液からべンゼンを留去し、酸性
水溶液を数回ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を合併し、水？よび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した後乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた油
状物をヘキサンから結晶化させてｄｌ−６ａ，ｌ０ａ−
シス−１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチ
ル）−６，６−ジメチル−６，６ｇ，７，８，１０，１
０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
−９−オンを得た。ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：８０Ｈｚ（
ｓ１ ３Ｈ５ Ｃ−６メチル）．８４Ｈｚ（ｓ５ ３Ｈ
５Ｃ−６メチル）。参考例 ２ｄｌ−６ａ，１０ａ−シ
ス−１ヒドロキシ−３ー。

−ぺンナル−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１
０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピラン−９−オン１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエン２
６６９と５−ｎ−ぺンチルレゾルシノ一ル２．９９を、
微量のシクロヘキサンを含有するジクロルメタン１１０
ｍｌ，に溶かし、氷一食塩浴で−５℃に冷却して撹拌し
ながら、塩化第二スズ４．２ｄを一度に加えた。

次いで反応混合物を室温まで温め、さらに７時間撹拌し
た。反応混合物を水？よびＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥した。減田下に洛媒を留去し、得られる油
状物質をｎ−ヘキサン］０ｄから結晶化してｄｅ−６ａ
，１０ａ−シスー１−ヒドロキシ−３−ｎ−ぺンチル−
６，６−ジメチル−６，６ａ７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オ
ンを得た。ｎｍｒ（ＣＤＣ２３）：８０Ｈｚ（ｓ５３Ｈ
ｓＣー６メチノリ、８４Ｈｚ（ｓ１ ３Ｈ５Ｃ−６メチ
ル）。実施例 １ ｄｌ−６ａ，ｌ０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３−
（１，【−ジメチヌヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンｄｌ−６ａ，ｌ０
ａ−シス−１−ヒドロキシ−３ー（１，ｌ−ジメチルヘ
プチル）−６，６−ジメチルー６，６ａ，７，８，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９−オン１，０９を市販のジクロルメタン４０ｍ
ｌに溶かし、２４℃で撹拌しながら塩化アルミニウム１
，０９を一度に加．えた。

この反応液を２４℃で５時間撹拌した。反応混合物をＩ
Ｎ塩酸？よび水で洗滌し、有機溶液を乾桑し、減圧下に
溶媒を留去して固体の生成物９９４ηを得た。これをヘ
キサンから再結晶してｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−
１−ヒドロキシー３−（１，１−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル−６，６ａ７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オ
ン７６１〜を得た。Ｍ．Ｐ・１６０〜１６１℃。ｎｍｒ
（ＣＤＣ２３）：６７Ｈｚ（ｓ５ ３ＨｓＣ−６メチル
）、８８Ｈｚ（ｓ５３ＨｓＣ−６メチル）。実施例 ２
ｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
ｎ−ぺンチル−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−オンｄｅ−６ａ，ｌＯａ−シス−１−ヒ
ドロキシ−３ーｎ−ぺンチル−６，６−ジメチル−６，
６ａ，７，８，１０，ｌ０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン４００Ｗ９を、シク
ロヘキサンｌｄを含むジクロルメタン２００ｄを溶かし
、２４℃で撹拌しながら塩化アルミニウム６００ηを一
度に加えた。

反応混合物を２４℃で２時間撹拌した。反応混合物を水
洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、固体の生成吻を得
た。これをｎ−ヘキサンから結晶化し、ａ−６ａ，ｌ０
ａートランス−１−ヒドロキシ−３−ｎ−ぺンチルー６
，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オ
ン２２０ｍｇを得た。Ｍ．Ｐ−１４６〜１５０℃。Ｎｍ
ｒ（ＣＤＣｌ３）：６７Ｈｚ（Ｓｌ３ＨｓＣ−６メチル
）、８８Ｈｚ（Ｓｌ３Ｈ５Ｃ−メチル）。実施例 ３ ｄ．１−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ３−
（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−
ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンｄｌ−６ａ，１０
ａ−シス一１−ヒドロキシ−３一（１，１−ジメチルヘ
プチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０
，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピ
ラン一９−オン１．０９をジクロルメタン４０７ｒ９に
浴かし、臭化アルミニウム１．０９を一度に加えた。

反応混合物を２４℃で５時間撹拌し、ＩＮ塩酸？よび水
で洗浄した。反応混液を乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
、ｄｌ一６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３
一（１，１ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−
ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンを得た。Ｎｍｒ（
ＣＤＣ′３）：６７Ｈｚ（Ｓｌ３ＨｓＣ−６メチル）、
８８Ｈｚ（Ｓ５３ＨｓＣ−６メチル）。実施例 ４ｄ１
−６ａ，Ｉ０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６
ａ，，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ン
ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン実施例１記載の方法
を１シス化合物１０９？よび塩化アルミニウム１２．５
９を用いて実施した。

反応は氷浴中２℃で実施し、塩化アルミニウムの添加後
同温度で４時間撹拌した。目的物質（ＭＰｌ６Ｏ〜１６
２４Ｃ）７．５９が得られ、Ｎｍｒにより実施例１の標
品と同定された。実施例 ５ ｄ１−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３−
（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−
ンベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンｄｌ−６ａ，１０
ａ−シス一１−ヒドロキシ−３一（１，］−ジメチルヘ
プチル）６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，
［０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラ
ン一９−オン１００Ｗ１９と塩化アルミニウム０．１ｆ
１を、１，２−ジクロルエタン５ｍ１中、温度約２４℃
で５時間反応させた。

得られた目的物質は、Ｎｍｒにより実施例１の生成物と
同定された。実施例 ６ ｄ１−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９トジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン実施例５記載の方法を
還流温度（約８０℃）で実施した。

薄層クロマトグラフイ一による同定の結果、実施例１と
同一の生成物への変換は１５分以内に終結した。実施例
７ 市−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３−（
１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，
６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９ＹＩ−
Ｓ）ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン洛媒としてクロ
ルベンゼンを使用して実施例５の方法を実施した。

ＴＬＣによつて実施例１の生成物と同定される製品への
変換は、１時間を要した。実施例 ８ ｄ１−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
（１，１−ジメチルヘプチノリ一６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９トジ
ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン実施例１の原料物質
０．３９を、ベンゼン１０１ＶＩ中２４℃で、塩化アル
ミニウム０．３９と４時間反応させて、目的物質を得た
。

本品は、ＴＬＣにより実施例１の製品と同定された。実
施例 ９ ｄ１−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６
，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−
ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン０−クロルトルエ
ンを溶媒として実施例８の方法を実施し、効果的な変換
によつて目的物質を得た。

本品は、実施例１の製品とＴＬＣにより同定された。実
施例 １０ 市−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−（
１，１−ジメチルヘプチル）６，６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン１，１，２−トリクロ
ルエタンを洛媒として実施例８の方法を実施し、目的物
質への良好な変換を６時間で達成した。

本品は、実施例１の製品とＴＬＣ（こより同定された。
実施例 １１ ｄｊ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ３−（
１，１−ジメチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，７
，８，１０，［０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔
Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンクロロホルムを溶媒として実
施例８の方法を実し、６時間の反応で目的物質を得た。

本品は、ＴＬＣにより実施例１の製品と同定された。実
施例 １２ ｄ１−６ａ，［０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
（１，１ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，
６ａ，７，８，［０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジ
ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オントルエンを溶媒とし
て実施例８の方法を行い、３時間の反応で目的物質を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿５〜Ｃ＿１＿０アルキルを表わし、６
   ａ位と１０ａ位に結合している水素原子は相互にトラン
   ス配置をとつているものとする。 ）で表わされる化合物を製造するにあたり、上記と同一
   平面構造を有しかつ６ａ位と１０ａ位に結合している水
   素原子が相互にシス配置をとつている６ａ，１０ａ−シ
   ス−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン−９−オン
   を非反応性有機溶媒中で塩化アルミニウムおよび臭化ア
   ルミニウムから選んだハロゲン化アルミニウムと反応さ
   せることを特徴とする６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサ
   ヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン−９−オン類の製造方
   法。 ２ 反応温度が−８０℃ないし１００℃である特許請求
   の範囲１記載の方法。 ３ 非反応性有機溶媒がハロゲン化炭化水素である特許
   請求の範囲１記載の方法。 ４ 非反応性有機溶媒が芳香族溶媒である特許請求の範
   囲１記載の方法。 ５ Ｒがｎ−ベンジルまたは１，１−ジメチルヘブチル
   である特許請求の範囲１記載の方法。 ６ 反応温度が０℃ないし５０℃である特許請求の範囲
   ２記載の方法。 ７ ハロゲン化炭化水素がジクロルメタン、１，２−ジ
   クロルエタン、クロロホルム、１，１，２−トリクロル
   エタン、クロルベンゼンまたはｏ−クロルトルエンであ
   る特許請求の範囲３記載の方法。 ８ 芳香族溶媒がベンゼンまたはトルエンである特許請
   求の範囲４記載の方法。