KR820000882B1 - 시스-헥사하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온을 트랜스-헥사 하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온으로 전환시키는 방법 - Google Patents

시스-헥사하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온을 트랜스-헥사 하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온으로 전환시키는 방법 Download PDF

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KR820000882B1
KR820000882B1 KR7701559A KR770001559A KR820000882B1 KR 820000882 B1 KR820000882 B1 KR 820000882B1 KR 7701559 A KR7701559 A KR 7701559A KR 770001559 A KR770001559 A KR 770001559A KR 820000882 B1 KR820000882 B1 KR 820000882B1
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KR7701559A
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베반 블란챠드 윌리암
윌버 리안 챨스
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에배레트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Description

시스-헥사하이드로디벤조〔b,d〕피란-9-온을 트랜스-헥사하이드로디벤조〔b,d〕피란-9-온으로 전환시키는 방법
본 발명은 불안제거제, 항 우울제, 안정제 및 진통제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)인 신규의 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10, 10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕 피란-9-온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서, R은 C5-C10알킬, C5-C10알케닐, C5-C8사이클로알킬, 또는 C5-C8사이클로알케닐이고, 6a와 10a에 있는 수소는 서로서로에 대해 트랜스 위치이다.
본 발명은 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 반응성이 없는 유기용매중에서 알루미늄 할라이드와 반응시켜 상응하는 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 제조함을 특징으로 하는 신규의 제조방법에 관한 것이다.
6a,10a-시스-디벤조〔b,d〕피란을 상응하는 트랜스-이성체로의 분자내 전환의 첫 번째 시도는 라쯔단과 찌트코에 의해 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤젠〔b,d〕 피란을 상응하는 6a,10a-트랜스-6a,7,10,10a-테트라하이드로-디벤조〔b,d〕피란 유도체로 전환시킴에 의해 성취되었다. 이와같은 분자내 전환은 시스-이성체를 -20℃에서 90분간 디클로로메탄 중의 삼불화붕소로 처리하여 할 수 있다. 이성화는 Δ9(10)의 이중결합을 Δ8(9) 위치로 이동시킴에 의해 일어난다. 라쯔단과 찌트코의 이성화반응은 참조에 더욱 완전히 기술되어 있다.
〔참조 : Tetrahedron Letters, 4947-4950(1960)〕
6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온, 메틸 그룹 대신에 C-9번 위치에 케톤 그룹을 갖는 라쯔단과 찌트코에 의해 사용된 반응물과는 다른 화합물과 C링에 이중결합을 갖는 대신에 완전히 포화된 C링을 갖는 화합물을 라쯔단과 찌트코가 지시한 반응조건하에서 삼불화 붕소와 처리하면 상응하는 분리시킬 수 있을 만큼의 양의 트랜스 이성체를 제조할 수 없다. 실제에 있어서 5-치환 레졸시놀을 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4,4-사이클로헥사디엔과 과량의 삼불화 붕소 존재하에 반응시키면 거의 예외적으로 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10, 10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 이 반응조건하에서 트랜스 이성체로의 이성화없이 제조할 수 있음을 최근에 발견하게 되었다. 이러한 축합반응은 이 출원과 동일자로 데이와 라바그니노에 의해 출원되어 계류중인 것에 기술되어 있다.
6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 중 어떤 것은 최근에 특히 불안증과 우울증의 치료제와 같은 약물로써 특히 중요함을 발견하게 되었다.
이러한 트랜스-헥사하이드로 디벤조 피라논의 용도는 미국 특허 제3,928,598호, 제3,944,673호 및 제3,953,603호에 자세히 기술되어 있다. 상응하는 시스-헥사하이드로 디벤조피라논도 유용한 약리작용을 갖지만 이러한 작용은 상응하는 트랜스-이성체의 약리작용에 비하면 놀랄정도로 낮은 것이다.
그러므로 본 발명의 목적은 시스-헥사하이드로 디벤조 피라논을 약리적으로 효과가 큰 트랜스 이성체로 전환시키는 편리한 제법을 제시하는데 있다.
본 발명은 6a와 10a에 있는 수소가 시스 위치에 놓인 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-시스-헥사하이드로 디벤조 피라논을 -80℃-100℃의 온도에서 10분-6시간 동안 반응성이 없는 유기용매 중에서 취화 알루미늄 또는 염화 알루미늄과 반응시켜 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다.
본 발명은 6a,10a-트랜스-헥사하이드로 디벤조 피란-9-온을 상응하는 6a,10a-시스 이성체로부터 제조하는 편리한 방법에 관한 것이다. 본 명세서중의 “6a,10a-시스”와 “6a,10a-트랜스”란 구조식(Ⅰ)인 화합물의 6a와 10a 위치에 붙은 수소의 서로 상대적인 배치에 관해 언급한 것이다. 따라서 “6a,10a-시스”라 표시된 화합물은 6a와 10a번 위치의 수소가 분자면에 대해 같은 쪽으로 배열이 된 화합물이다.
적어도 두 개의 이성체에 대해 “6a,10a-시스”로 표시할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 특히 6a 수소와 10a 수소 모두가 분자면 위쪽으로 배열할 수 있으며 이 경우에 이것의 절대구조는 6aβ와 10aβ로 표시할 수 있다. 또한 6a 수소와 10a 수소 모두가 분자면의 아래쪽으로 배열할 수 있으며 이 경우에는 이들은 6aα와 10aα로 표시할 수 있다.
마찬가지로 “6a,10a-트랜스”란 6a와 10a의 수소가 서로서로에 대해 트랜스 위치로, 즉 분자면에 대해 서로 반대편에 위치한 화합물이다.
6a,10a-시스로 표시된 경우와 마찬가지로 6a,10a-트랜스로 표시된 것에도 적어도 2개의 이성체가 있으며, 즉 6a번의 수소는 분자면의 위쪽에 있고 10a번의 수소는 분자면의 아래쪽에 있어 6aβ, 10aα라 표현하는 것이 있다. 이것과는 대장형인 “6a,10a-트랜스”가 있으며 이는 6a번의 수소가 분자면의 아래쪽에 있고 10a번의 수소가 위쪽에 있어서 6aα, 10aβ로 표시하는 것이다.
6a번 수소와 10a번 수소의 절대적인 입체구조는 이후로 표기하지 않을 것이며 오히려 “6a,10a-트랜스”라 표기하면 상기 구조를 갖는 분리된 대장형 이성체뿐 아니라 이들의 혼합물도 포함하는 것이다. 예를들면 본 발명의 제법에 의해 제조되는 6a,10a-트랜스 화합물은 aα, 10aβ-이성체뿐 아니라 6aβ,10a-이성체 또는 이 대장체의 혼합물을 함유한 것으로 이해해야 할 것이다. 이러한 대장형 이성체의 혼합물은 통상과 같이 dl-혼합물로 표기하기로 한다.
본 명세서중의 “C5-C10알킬”은 총 5개-10개의 탄소를 갖는 직쇄와 촉쇄인 알킬 모두를 의미한다. 이러한 알킬 그룹의 예에는 n-펜틸, 1-메틸부틸, 1,1-디멜프로필, n-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸헥실, n-헵틸, 1,2-디메틸 헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 1-에틸옥틸, 1,2-디메틸옥틸, n-노닐, 1,1-디메틸헵틸과 1,1-디메틸옥틸이 있다.
R중의 “C5-C10알케닐”은 1-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1,2-디메틸-1-헵테닐, 2-(1-옥테닐), 2-에틸-1-헥세닐, 1-에틸-2-헵테닐, 3-옥테닐, 2-메틸-1-노네닐, 2-노네닐, 1-데시닐, 2-데세닐 등과 같은 직쇄와 측쇄인 알케틸 그룹이다.
“C5-C8사이클로알킬”이란 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸과 사이클로옥틸과 같은 총 탄소수 5-8인 사이클로 알킬그룹을 의미한다. 마찬가지로 본 명세서중의 “C5-C8사이클로 알케닐”이란 한쪽이 불포화된 5-8개의 탄소를 갖는 치환 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 전형적인 예에는 1-사이클로펜테닐, 1-사이클로 헥세닐, 1-사이클로 헵테닐, 2-사이클로옥 테닐과 관련 있는 사이클로알케닐 그룹이 있다.
본 발명에 따라 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 불활성인 유기용매 중에서 염화 알루미늄 또는 취화 알루미늄과 반응시켜 상응하는 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 제조한다.
이러한 전환반응에 필요한 할로겐화 알루미늄의 정확한 양은 반응에 특히 중요한 것은 아니며 이성화반응은 전형적으로 상기 언급한 6a,10a-시스-디벤조〔b,d〕피라논유도체와 과량의 할로겐화 알루미늄을 혼합하여 반응시켜 이루어진다. 반응에 통상적으로 사용하는 과량의 할로겐화 알루미늄의 양은 3-4몰 과량이며 그러나 필요에 따라서는 그 이상도 사용할 수 있다.
일반적으로 반응은 불활성 용매중에서 진행된다.
전형적인 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 브로모메탄, 1,2-디브로모에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1-브로모프로판, 1,1-디브로모에탄, 2-클로로프로판, 1-요도프로판, 1-브로모-2-클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠과 1,2-디클로로벤젠과 같은 할로겐화시킨 탄화수소; 벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔과 크실렌과 같은 방향족 용매; 디에틸 에텔, 메틸 에틸 에텔, 디메틸 에텔과 디이소프로필 에텔과 같은 에텔이 있다. 본 발명의 이성화 반응에 사용되는 특정 용매는 결정적인 것은 아니지만 디클로로 에탄, 디클로로 메탄, 브로모 에탄과 1,2-디브로모에탄과 같은 할로겐화시킨 탄화수소와 벤젠과 톨루엔과 같은 방향족 용매가 바람직하다.
6a,10a-시스-헥사하이드로 디벤조〔b,d〕피라논을 본 발명에 의해 상응하는 6a,10a-트랜스 이성체로 전환시키는 이성화 반응은 정확한 온도가 반응 진행에 중요치 않기 때문에 편리한 반응 온도 내에서 진행시킬 수 있다. 전형적인 반응온도는 -80°-100℃이며 0°-50℃의 온도가 바람직하다. 반응 시간도 반응에 중요한 것은 아니다. 실질적으로 반응은 10분-6시간 후에 정상적으로 완결되나 더 오랜 반응시간이라해서 분명히 생성된 6a,10a-트랜스 생성물에 대해 해로운 것은 아니다. 통상적으로 이 반응은 6a,10a-시스-디벤조〔b,d〕피라논을 상응하는 6a,10a-트랜스-디벤조〔b,d〕피라논으로서의 이성화반응이 완결될 때까지, 즉 예를들면 박층 크로마토그래피에 의한 분석과 같은 통상의 방법에 의해 반응의 진전상황을 검지하여 완결될 때까지 계속해준다.
시스-이성체가 원하는 트랜스-이성체로의 전환이 완결된 후, 생성물은 쉽게 과량의 할로겐화 알루미늄을 제거하여 분리하며 예를들면 물 또는 희염산 또는 황산과 같은 산 수용액으로 반응 혼합물을 세척하여 분리해낸다. 용매를 그 후에 예를들면 증발법에 의해 반응 혼액으로부터 제거할 수 있으며 이리하여 원하는 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 일반적으로 dl-혼합물로 얻는다. 이렇게 생성된 생성물은 실질적으로 외부 오염은 없으나 필요에 따라 고체-액체 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피와 헥산 또는 사이클로헥산과 같은 통상의 용매로 재결정하는 것과 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.
상기에 기술한 바와 같이 본 발명의 제법은 6a,10a-시스-헥사하이드로디벤조〔b,d〕피라논의 dl 혼합물을 상응하는 6a,10a-트랜스-헥사하이드로 디벤조〔b,d 피라논을 제조하는 것이다. 따라서 본 제법에 의해 쉽게 제조되는 dl-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온의 전형적인 예는 다음과 같다.
dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-n-헵틸-6,6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 10, 10a- 헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a, 10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1-에틸 헥실)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a, 10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1-메틸-1-헵테닐)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a, 10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헥세닐)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕 피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸-2-프로페닐)-6,6-디메틸-6, 6a, 7, 8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-사이클로펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-사이클로 헥설-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-사이클로 옥틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b , d〕-피란-9-온; dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1-사이클로 헥세닐)-6,6-디메틸-6, 6a, 7, 8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b, d〕-피란-9-온; dl-6a, 10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1-사이클로 헵테닐)-6, 6-디메틸-6, 6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온; 과 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(2-사이클로 헵테닐)-6,6-디메틸-6, 6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕-피란-9-온.
본 발명의 제법에 출발물질로 필요로 하는 6a ,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9-디벤조〔b,d〕-피란-9-온은 여러가지 방법에 의해 제조할 수 있는 것이다. 예를들면 3-n-펜틸 유도체는 파렌홀쯔에 의한 미국특허 제3,507,885호와 제3,636,058호에 기술된대로 하면 낮은 수율로 얻게 된다. 다른 3-치환 유도체는 적당히 5번위치가 치환된 레졸시놀을 선택하여 파렌홀쯔가 지시한 제법에 따라 제조할 수 있다.
또한 필요한 6a,10a-시스-헥사하이드로-디벤조〔b,d〕피란-9-온은 과량의 삼불화 붕소 또는 염화 제2주석의 존재하에서 5-치환 레졸시놀을 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸 에틸)-1,4-사이클로 헥사디엔과 축합시켜 제조할 수 있다. 통상적으로 축합반응은 거의 당량의 5-치환 레졸시놀과 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,4-사이클로 헥사디엔을 혼합하여 벤젠과 같은 용매중에서, 이 반응혼액에 1-5몰 과량의 삼불화 염소 디에틸 에텔레이트 또는 염화 제2주석을 가하여 시킬 수 있다.
반응은 전형적으로 약 25℃의 온도에서 진행하며 일반적으로 4 또는 5시간 후에 실질적으로 반응이 완결된다. 생성물인 bl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 반응용매를 제거하여 쉽게 분리하며 이어서 결정화시킨다.
상기 기술된 축합 반응 또는 파렌홀쯔에 의한 방법에 따라 필요한 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온의 제조에 통상적으로 이용되는 5-치환 레졸시놀의 예에는 5-n-펜틸레졸시놀, 5-n-옥틸레졸시놀, 5-(1,2-디메틸헵틸)레졸시놀, 5-(1-프로필부틸) 레졸시놀, 5-(2-메틸-2-헥세닐) 레졸시놀, 5-(1,2-디메틸-1-헵테닐) 레졸시놀, 5-(2-헥세닐) 레졸시놀, 5-(1-에틸-1-헵테닐) 레졸시놀, 5-(2-데세닐)레졸시놀, 5-사이클로펜틸레졸시놀, 5-사이클로헵틸 레졸시놀, 5-사이클로옥틸레졸, 5-(1-시놀사이클로옥테닐) 레졸시놀, 5-(1-사이클로헵테닐) 레졸시놀과 5-(2-사이클로펜테닐) 레졸시놀이 있다.
상기 언급한 5-치환 레졸시놀과 축합하는 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸 에틸)-1,4-사이클로 헥사디엔은 쉽게 참조에 기술된 표준 비르크(Birch) 환원은 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸) 벤젠에 대해 실시하여 쉽게 제조한다. 〔참조 : Inhoffen et.al., Ann. 674, 28-35(1964)〕.
상기에서 지적한 바와 같이 본 발명에 의해 제조되는 구조식(Ⅰ)인 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온은 약물로 유용하며 다른 약물의 제조에 중간체로써도 유용하다. 본 발명의 제법에 의해 제조되는 많은 6a,10a-트랜스-디벤조〔b,d〕피란-9-온은 특히 불안제거제로써 유용하며 덧붙여서 우울증 뿐 아니라 안정 및 진통을 필요로 하는 환자의 치료에 유용한 것이다. 이들 화합물중 특히 중요한 것은 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온이며 이는 특히 불안제거제로 유용하며 신경불안으로 고생하는 환자에게 진정제로 사용할 수 있다. 관련된 화합물에 덧붙여서 이 후자 약물의 유용성은 우울 제거작용을 검지하는데 사용하는 표준시험 방법으로 입증한다. 특히 상기 언급된 화합물은 경구로 길들인 격벽 장에 쥐에게 투여했을 때 1.25mg/kg의 양으로 최소 효과를 보인다.
따라서 본 발명의 제법은 불안으로 고생하는 환자와 이의 치료를 요하는 환자에게 투여할 수 있는 화합물을 제조하는 것이다. 화합물은 경구 투여용으로 제제화하는 것이 바람직하나 비경구 투여용으로도 사용할 수 있다. 정상 일일 사용량은 매환자당 0.1-100mg이다. 화합물은 통상의 방법에 따라 전분, 덱스트로즈, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 통상의 부형제와 담체를 사용하여 제제화한다. 제제는 경구투여에 편리하도록 정제로 타정하거나 또는 빈제라틴 캡슐에 충진하여 하거나 또는 비경구 투여를 위해서는 액제 또는 현탁제로 할 수 있다. 경구 투여에 바람직한 것의 예에는 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-6,6-디메틸-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온와 같이 본 발명에 의해 제조되는 화합물 10부를 에탄올중의 90부의 폴리비닐 피롤리돈과 혼합한 것이 있다. 그후에 에탄올은 증발시켜 제거하고 이리하여 그후에 89부의 전분과 1부의 폴리옥시 에틸렌소르비탄 모노올레에이트와 혼합한 고체물질을 제조한다. 이렇게 제조된 혼합물을 약 5mg의 활성약물을 각 캡슐에 포함하도록 캡슐에 충진한다. 그후에 안정효과를 환자에게 주기 위해 하루에 필요에 따라 한 개 또는 두 개의 캡슐을 환자에게 투여한다.
덧붙여서 상기에서 지적한 바와 같이 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-트랜스-디벤조 〔b,d〕피란-9-온은 다른 유효한 디벤조〔b,d〕피란 유도체의 합성에 유용한 중간체이다. 더욱 특히 9-케토 그룹을 환원시키면 혈압 강하제로 유용한 화합물을 제조한다. 예를 들면 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 환원시켜 dl-6a,10a-트랜스-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-4H-디벤조〔b,d〕피란-1,9-디올을 제조하며 이 화합물을 혈압강하 작용을 갖기 때문에 특히 약리학적으로 중요한 것이다.
덧붙여서 본 발명의 제법에 의해 제조되는 화합물은 중추신경계에 작용하는 약물의 합성에 유용하다.
6a,10a-트랜스-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시키고 탈수시키면 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6,9-트리메틸-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-디벤조〔b,d〕피란그룹을 얻으며 이들 중 대개는 CNS제로 유용하며 이는 예를들면 미국특허 제3,507,885호에 기술되어 있다.
다음 상세한 실시예는 출발 물질인 시스 이성체의 제조를 포함하여 본 발명의 신규 제법을 더욱 여러가지 면에서 상술키 위한 것이다. 실시예는 단지 설명키 위한 것이며 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
[제조예 1]
[dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
25ml의 벤젠에 용해시킨 504mg의 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸 에틸)-1,4-사이클로헥사디엔과 708mg의 5-(1,1-디메틸 헵틸) 레졸시놀 용액에 5ml의 삼불화 붕소 디에틸 에텔레이트를 소량씩 가하며 24℃에서 교반해준다. 반응혼합물을 5시간 더 24℃에서 교반해 준다. 그 후에 반응혼액을 20ml의 6N염산용액에 가해준다. 벤젠용매를 산수용액으로부터 증발시키기 위해 방치한 후에 용액을 여러번 디에틸 에텔로 추출한다. 에텔성 추출물을 합하고 물과 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 탈수한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 기름상 물질을 얻으며 이를 헥산으로 결정화하여 dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10, 10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다.
nmr(CDCl3) : 80Hz(s, 3H, C-6 메틸)
84Hz(s, 3H, C-6 메틸)
[제조예 2]
[dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
소량의 사이클로 헥산을 포함하는 110ml의 디클로로 메탄에 용해시킨 2.66g의 1-메톡시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,4-사이클로헥사디엔과 2.9g의 5-n-펜틸 레졸시놀을 얼음/함수욕상에서 -5℃로 교반하며 냉각한다. -5℃에서 반응혼액을 교반하는 동안 4.2ml의 염화 제2주석을 소량씩 혼액에 가해준다. 반응혼액을 그 후에 방치하여 실온으로 가온하고 7시간 동안 혼액의 교반을 계속해준다. 반응혼액을 그 후에 물과 1N의 수산화나트륨으로 세척하고 탈수한다. 용매를 감압하에서 증발 제거하여 기름상 물질인 생성물을 얻는다. 기름상 물질을 10ml의 n-헥산으로 결정화하여 dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다.
nmr(CDCl3) : 80Hz(s, 3H, C-6 메틸)
84Hz(s, 3H, C-6 메틸)
[실시예 1]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
40ml의 상품용 디클로로 메탄에 용해시킨 1.0g의 dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 용액에 1.0g의 염화알르미늄을 소량씩 가하며 24℃에서 교반해준다. 반응혼액을 24℃에서 5시간 동안 교반해 준다. 그 후에 반응 혼액을 1N염산 용액과 물로 세척해준다.
유기 용액을 탈수한 후 용매를 그로 부터 감압하여 제거하여 고체물질인 994mg의 생성물을 얻는다. 생성된 고체 물질을 헥산으로 재결정하여 761mg의 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다.
융점 160-161℃
nmr(CDCl3) : 67Hz(s, 3H, C-6 메틸)
88Hz(s, 3H, C-6 메틸)
[실시예 2]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
1ml의 사이클로헥산을 함유한 200ml의 디클로로메탄에 용해된 400mg의 dl-6a,10a-피란-9-온에 600mg의 염화 알루미늄을 소량씩 가하며 24℃에서 교반해준다. 반응 혼액을 물로 세척하고 유기용매를 탈수한 후 용매를 감압하에서 제거하여 고체 생성물을 얻는다. 생성된 고체물질을 n-헥산으로 결정화하여 220mg의 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다. 융점 146-150℃
nmr(CDCl3) : 67Hz(s, 3H, C-6 메틸)
88Hz(s, 3H, C-6 메틸)
[실시예 3]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
40ml의 디클로로메탄에 용해된 1.9g의 dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 용액에 1.0g의 취화 알루미늄을 소량씩 가해준다. 반응혼액을 24℃에서 5시간 동안 교반해준 후 1N 용액과 물로 세척해준다. 반응혼액을 탈수하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다.
nmr(CDCl3) : 67Hz(s, 3H, C-6 메틸)
88Hz(s, 3H, C-6 메틸)
[실시예 4]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
출발물질로 10g의 시스화합물과 12.5g의 염화알루미늄을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복한다. 반응은 빙욕상, 2℃에서 진행시키고 혼액을 그 온도에서 염화알루미늄의 부가를 마친 후 4시간 동안 교반해준다.
융점이 160-162℃인 7.5g의 원하는 생성물을 얻으며 이를 실시예 1의 생성물과 nmr에 의해 같음을 확인한다.
[실시예 5]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
이 제법에서는 dl-6a,10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸 -6, 6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 5ml의 1,2-디클로로 에탄중의 0.1g의 염화 알루미늄과 5시간 동안 약 24℃에서 반응시킨다. nmr에 의해 실시예 1의 생성물과 같음이 확인된 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 6]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
반응을 환류온도, 즉 약 80℃에서 진행시키는 점만 달리하여 실시예 5의 방법을 반복한다. 실시예 1의 생성물과 박층 크로마토그래피에 의해 같음이 확인된 원하는 생성물로의 전환은 15분내에 일어난다.
[실시예 7]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매로 클로로 벤젠을 사용하여 실시예 5의 방법을 반복한다. 실시예 1의 생성물과 같음이 박층 크로마토그래피에 의해 확인된 원하는 생성물로 1시간 동안 전환시켜 얻는다.
[실시예 8]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
0.3g의 실시예 1의 출발물질을 10ml의 벤젠 중의 0.3g의 염화알루미늄과 24℃에서 4시간 동안 반응시켜 실시예 1의 생성물과 같음이 박층크로마토그래피에 의해 확인된 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 9]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매로 0-클로로톨루엔을 사용하여 실시예 8의 방법을 반복하여 실시예 1의 생성물과 같음이 박층크로마토그래피에 의해 확인된 원하는 생성물로 잘 전환이 되며 이렇게하여 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 10]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매로 1,1,2-트리클로로에탄올 사용하여 실시예 8의 방법을 반복하여 실시예 1의 화합물과 같음이 박층 크로마토그래피에 확인된 원하는 생성물로의 전환이 6시간 동안 잘 이루어지며 이렇게 하여 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 11]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매로 클로로포름을 사용하여 실시예 8의 방법을 반복하면 6시간이 지나면 원하는 생성물을 얻는다.
이 생성물을 실시예 1의 생성물과 같음을 박층 크로마토그래피에 의해 확인한다.
[실시예 12]
[dl-6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸 헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8, 10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매로 톨루엔을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 3시간이 지나면 원하는 생성물을 얻으며 이 생성물을 실시예 1의 생성물과 같음을 박층 크로마토그래피에 의해 확인한다.

Claims (1)

  1. 6a와 10a번 수소가 서로 시스위치인 6a, 10a-시스-헥사하이드로디 벤조 피라논을 불활성 용매 중에서,-80℃-100℃에서 10분-6시간동안 취화 알루미늄 또는 염화 알루미늄과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온으로 전환시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)인 6a,10a-트랜스-헥사하이드로디 벤조피란-9-온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    상기 구조식에서, R은 C5-C10알킬, C5-C10알케닐 C5-C8사이클로알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐이고, 6a와 10a번에 있는 수소는 서로서로에 대해 트랜스 위치에 있는 것이다.
KR7701559A 1977-07-05 1977-07-05 시스-헥사하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온을 트랜스-헥사 하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온으로 전환시키는 방법 KR820000882B1 (ko)

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