CH633787A5

CH633787A5 - Verfahren zur herstellung von 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-onen.

Info

Publication number: CH633787A5
Application number: CH819277A
Authority: CH
Inventors: William Bevan Blanchard; Charles Wilbur Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-04
Publication date: 1982-12-31
Also published as: MX4952E; CA1088082A; IE45245L; AR213965A1; PL104312B1; PT66745A; AU511626B2; FR2357556A1; DD131648A5; GB1582566A; IE45245B1; YU163577A; PH13925A; IL52422A0; DK301077A; SE7707632L; BG28060A3; ES460385A1; PT66745B; DE2729818C2

Description

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren bereitzustellen, mit dem sich ein cis-Hexa-hydrodibenzoppyranon in das pharmakologisch wirksamere trans-Isomer überführen lässt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein neues Verfahren zur Herstellung eines 6a, 10a-trans-1-Hy-droxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahy-dro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons der Formel I

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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-

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worin R für C5-C10-AIkyl, C5-C10-Alkenyl, C5-Ca-CycloalkyI oder C5-C8-CycloaIkenyl steht und die an den Stellungen 6a sowie 10a befindlichen Wasserstoffatome zueinander in trans-Stellung angeordnet sind,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes 6a, 1 Oa-cis-1 -Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on der oben angegebenen Formel I, bei dem die an den Stellungen 6a sowie 10a vorhandenen Wasserstoffatome jedoch in cis-Stellung zueinander angeordnet sind, mit Aiuminiumbromid oder Aluminiumchlorid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von —80°C bis 100°C über Zeitspannen von 10 Minuten bis zu 6 Stunden umsetzt.

Erfindungsgemäss wird somit ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran--9-ons aus dem entsprechenden 6a, 10a-cis-Isomer bereitgestellt. Die Angaben 6a,10a-cis und 6a,10a-trans beziehen sich auf die gegenseitige Orientierung der an den Stellungen 6a sowie 10a einer Verbindung der oben angegebenen Formel I vorhandenen Wasserstoffatome. Bei den 6a,10a-cis-Verbin-dungen handelt es sich somit um solche Verbindungen der obigen Formel I, bei der die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoff atome an der gleichen Seite der Ebene des Moleküls orientiert sind.

Unter die Angabe 6a, 10a-cis fallen selbstverständlich wenigstens zwei Isomere. Es kann nämlich sowohl das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom als auch das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, und in diesem Fall bezeichnet man deren absolute Konfiguration mit 6aß sowie lOaß. Andererseits kann jedoch auch das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom und das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls liegen, und sie werden in diesem Fall dann als 6a alpha sowie 10a alpha bezeichnet.

In ähnlicher Weise bezieht sich auch die Angabe 6a, 10a--trans-Verbindungen auf solche Verbindungen der obigen Formel I, bei der die in Stellung 6a sowie 1 Oa vorhandenen Wasserstoffatome in trans-Stellung zueinander orientiert und somit an entgegengesetzten Stellen der Ebene des Moleküls angordnet sind.

Wie bei den 6a, 1 Oa-cis-Verbindungen, so gibt es auch bei den 6a,10a-trans-Verbindungen wenigstens zwei Isomere, nämlich ein Isomer, bei dem das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls angeordnet ist, was man als 6aß bezeichnet, und ein Isomer, bei dem das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls liegt, was als 10a alpha bezeichnet wird. Das Spiegelbild einer solchen Orientierung fällt ebenfalls unter die Definition 6a, 10a-trans, und hierbei ist das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls angeordnet, was als 6a alpha bezeichnet wird, während das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls orientiert ist, und dies bezeichnet man als lOaß.

Die absolute Konfiguration des in Stellung 6a vorhandenen Wasserstoffatoms und des in Stellung 10a vorhandenen Wasserstoffatoms wird im folgenden nicht festgelegt. Unter die Angabe 6a,10a-trans fallen daher die getrennten Spiegelbildisomeren der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie auch Gemische solcher Spiegelbildisomerer. Eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte 6a,10a-trans--Verbindung schliesst daher beispielsweise das 6a alpha, lOaß-Isomer sowie das 6aß,10a alpha-Isomer oder ein Gemisch dieser Spiegelbild-isomeren ein. Ein Gemisch solcher Spiegelbildisomeren wird gewöhnlich als dl-Gemisch bezeichnet.

Die Angabe C5-C10 -Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste mit insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Einzelbeispiele solcher Alkylreste sind n-Pen-tyl, 1-Methylbutyl, 1,1-DimethylpropyI, n-Hexyl, 1,2-Dime-thylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Äthylbutyl, l-Methyl-2--äthylbutyl, 2-Methylhexyl, n-Heptyl, 1,2-Dimethylheptyl, n-Octyl, Isooctyl, 1-Äthyloctyl, 1,2-Dimethyloctyl, n-Nonyl,

1.1-Dimethylheptyl oder 1,1-Dimethyloctyl.

Die Angabe C5-Ci0-Alkenyl schliesst ebenfalls geradkettige und verzweigtkettige Alkylengruppen ein, und Einzelbeispiele hierfür sind 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,2-Di-methyl-l-heptenyl, 2-(l-OctenyI), 2-Äthyl-l-hexenyl, 1-Äthyl--2-heptenyl, 3-Octenyl, 2-Methyl-l-nonenyl, 2-Nonenyl, 1-De-cenyl oder 2-Decenyl.

Unter C5-C8-CycloaIkyl werden Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, und hierzu gehören Cy-clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

In ähnlicher Weise werden auch unter der Angabe C5- C8--Cycloalkenyl cycloaliphatische Gruppen mit 5 bis 8 Kohien-stoffatomen verstanden, die jedoch über eine ungesättigte Stelle verfügen. Einzelbeispiele für solche Gruppen sind

1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl oder

2-Cyclooctenyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in einer Umsetzung eines 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-ons mit Aluminiumchlorid oder Aiuminiumbromid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden 6a, 10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran--9-ons der Formel I. Die genaue Menge an Aluminiumhaloge-nid, die man zur Bewerkstelligung dieser Umwandlung braucht, ist beim vorliegenden Verfahren nicht besonders kritisch. Zur Durchführung der vorliegenden Epimerisierungs-reaktion kann man daher einfach das oben angegebene 6a, 10a--cis-Dibenzo[b,d]pyranon-derivat mit einem Überschuss an Aiuminiumbromid oder -chlorid vermischen. Normalerweise arbeitet man bei einer derartigen Umsetzung mit einem 3-bis 4-molaren Überschuss an Aluminiumhalogenid, ge-wünschtenfalls kann jedoch auch ein noch grösserer Überschuss hiervon eingesetzt werden.

Die Umsetzung wird in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibromäthan, l-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Dibromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jod-propan, l-Brom-2-chloräthan, Chlorbenzol, Brombenzol oder

1.2-Dichlorbenzol, Aromaten, wie Benzol, Nitrobenzol, To-Iuol oder Xylol, und Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethyläther oder Diisopropyläther. Das beim vorliegenden Epimerisierungsverfahren verwendete jeweilige Lösungsmittel ist nicht kritisch. Bevorzugt werden als Lösungsmittel jedoch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Bromäthan oder 1,2-Dibromäthan, und aro5

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matische Lösungsmittel, wie Benzol oderToluol.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Isomerisierung eines 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo[b,d]pyranons in das entsprechende 6a,10a-trans-Isomer lässt sich innerhalb praktisch jedes geeigneten Reaktionstemperaturbereichs durchführen, da die genaue Reaktionstemperatur für dieses Verfahren nicht kritisch ist. Das Verfahren wird erfindungsgemäss bei Temperaturen von — 80°C bis 100°C durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 50°C arbeitet.

Die jeweilige Reaktionszeit ist beim vorliegenden Verfahren ebenfalls nicht kritisch. Die Umsetzung ist nach 10 Minuten bis zu 6 Stunden praktisch beendet, doch schaden auch längere Umsetzungszeiten offensichtlich der entstandenen 6a,10a-trans-Verbindung nicht. Normalerweise wird die Reaktion solange fortgeführt, bis die Isomerisierung des 6a,10a-cis--Dibenzo[b,d]pyranons in das entsprechende 6a,10a-trans--Dibenzo[b,d]pyranon im wesentlichen beendet ist, was sich beispielsweise durch übliche Überwachung des Ablaufs der Reaktion, wie durch dünnschichtchromatographische Analyse, ermitteln lässt.

Nach beendeter Umwandlung des cis-Isomers in das gewünschte trans-Isomer kann man das gewünschte Produkt ohne weiteres durch Entfernen von überschüssigem Aluminiumchlorid bzw. -bromid isolieren, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser oder mit einer wäss-rigen Säurelösung, wie verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wäscht. Im Anschluss daran lässt sich das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernen, beispielsweise abdampfen, wodurch man das gewünschte 6a,10a--trans-l-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on im allgemeinen als dl-Gemisch erhält. Das auf diese Weise entstandene Produkt enthält praktisch keine fremden Verunreinigungen, lässt sich gewünschtenfalls jedoch durch herkömmliche Techniken weiter reinigen, wie durch Fest-Flüssig-Chromatographie, Dickschichtchromatographie oder Umkristallisation aus üblichen Lösungsmitteln, wie Hexan oder Cyclohexan.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann u. wird typischerweise unter Einsatz eines dl-Gemisches von 6a,10a-cis-Hexa-hydrodibenzorb,d]pyranonen durchgeführt, wodurch man zum entsprechenden dl-Gemisch von 6a,10a-trans-Hexahy-drodibenzofb.djpyranonen gelangt. Einige typische Beispiele für dl-trans-l-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren ohne weiteres herstellen lassen, sind folgende:

di-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-n-heptyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on, dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-2-( 1,2-dimethyIheptyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-on,

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l-äthylhexyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on, dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hy droxy-3-( 1 -methy 1-1 -heptenyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran--9-on,

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,2-dimethyl-l-hexenyl)-6,6-di-

methyI-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-

-9-on,

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethyI-2-propenyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran--9-on,

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-cyclopentyl-6,6-dimethyl-6,6a,-

7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on,

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-cyclohexyl-6,6-dimethyl-6,6a,

7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-cyclooctyl-6,6-dimethyI-6,6a,-

7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,dJpyran-9-on,

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1 -cyclohexenyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-8H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l-cycloheptenyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 3 dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(2-cycloheptenyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-10 pyran-9-one können nach irgendeiner hierzu geeigneten Methode hergestellt werden. Die Herstellung des 3-n-Pentylderi-vats erfolgt beispielsweise, wenn auch in niedrigen Ausbeuten, nach US-PS 3 507 885 oder 3 636 058. Andere in Stellung 3 substituierte Derivate lassen sich ebenfalls nach den gleichen 15 Verfahren herstellen, indem man als Ausgangsmaterial in Stellung 5 substituiertes entsprechendes Resorcin verwendet.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der benötigten 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-one besteht z.B. in einer Kondensation eines in Stellung 5 substituierten Resor-20 eins mit l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-hexadien in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluorid-ätherat oder Zinn(IV)chlorid. Zur Durchführung dieser Kondensation kann man im allgemeinen etwa äquimolare Mengen des in Stellung 5 substituierten Resorcins und des 1-Meth-25 oxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadiens in einem Lösungsmittel, wie Benzol, vermischen und das so gebildete Reaktionsgemisch anschliessend mit einem etwa 1- bis 5-mola-ren Überschuss an Bortrifluoriddiäthylätherat oder Zinn(IV)-chlorid versetzen. Die Umsetzung wird am besten bei etwa 30 25°C durchgeführt, und sie ist im allgemeinen nach etwa 4 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das dabei als Produkt erhaltene dl-6a,cis-l-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on lässt sich durch Entfernen des Lösungsmittels ohne weiteres isolieren und 35 kann anschliessend umkristallisiert werden.

Beispiele für in Stellung 5 substituierte Resorcine, die man normalerweise zur Herstellung der benötigten 6a,10a-cis-l--Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one nach der oben beschrie-40 benen Kondensationsreaktion oder nach den Verfahren der genannten US-PS braucht, sind 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Octyl-resorcin, 5-(l,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(l-Propylbutyl)-resorcin, 5-(2-Methyl-2-hexenyl)resorcin, 5-(l,2-Dimethyl-l--heptenyl)-resorcin, 5-(2-Hexenyl)resorcin, 5-(l-Äthyl-l-45 -heptenyDresorcin, 5-(2-Decenyl)resorcin, 5-Cyclopentyl-resorcin, 5-Cycloheptylresorcin, 5-Cyclooctylresorcin, 5-(l--CyclooctenyD-resorcin, 5-(l-Cycloheptenyl)resorcin und 5-(2-Cyclopentenyl)-resorcin.

Das l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cycIo-50 hexadien, das mit den oben angegebenen in Stellung 5 substituierten Resorcinen kondensiert werden kann, lässt sich ohne weiteres durch eine übliche Birch-Reduktion von 1-Meth-oxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)benzol herstellen, wie dies beispielsweise in Ann. 674, 28-35 (" 1964) bsechrieben ist. 55 Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren dl--6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahvdro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one sind, wie bereits angegeben, interessante pharmazeutische Mittel und stellen ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung ande-60 rer wertvoller Arzneimittel dar. Eine Reihe der nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 6a,10a-trans-Dibenzo[b,d]-pyran-9-one eignet sich insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen und ferner auch zur Behandlung von Depressionen, und diese Verbindungen wirken dar-65 über hinaus auch sedierend und schmerzlindernd. Eine besonders wichtige Verbindung aus dieser Gruppe ist das dl-6a,10a--trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das sich

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insbesondere zur Behandlung von Angstzuständen eignet und als Beruhigungsmittel bei neurotischen Angstzuständen verwenden lässt. Die besondere Wirkung dieser Verbindung und damit verwandter Verbindungen ist anhand von üblichen Laborversuchen ermittelt worden, wie sie zur Feststellung einer eventuellen Wirksamkeit gegen Angstzustände eingesetzt werden. Diese Untersuchungen haben für die oben angegebene Verbindung nach oraler Verabreichung zur Zähmung septal verletzter Ratten eine minimal wirksame Dosis von 1,25 mg pro kg Körpergewicht ergeben.

Das erfindungsgemässe Verfahren schafft somit Verbindungen, die sich zur Behandlung von Angstzuständen verwenden lassen. Die Verbindungen werden hierzu vorzugsweise für eine orale Verabreichung formuliert, lassen sich jedoch auch parenteral verabreichen. Die Tagesdosen machen normalerweise 0,1 bis 100 mg pro Patient aus. Die Formulierung der vorliegenden Verbindungen kann in üblicher Weise unter Einsatz herkömmlicher Hilfsmittel und Träger, wie Stärke, Dextrose oder Polyvinylpyrrolidon erfolgen. Die Formulierungen können für orale Verabreichungen zu Tabletten verarbeitet oder in leere Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Für parenterale Verabfolgungen lassen sich aus ihnen auch Lösungen oder Suspensionen herstellen. Zur Herstellung einer für eine orale Verabreichung bevorzugte Formulierung vermischt man beispielsweise 10 Teile einer nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung, wie dl--6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-(l, l-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on mit 90 Teilen Polyvinylpyrrolidon in Äthanol. Den durch anschliessendes Verdampfen des Äthanols erhaltenen Feststoff vermischt man gewöhnlich hierauf mit 89 Teilen Stärke und einem Teil Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Das in dieser Weise hergestellte Gemisch kann man dann in solcher Menge einkapseln, dass jede Kapsel etwa 5 mg Wirkstoff enthält. Einem entsprechenden Patienten gibt man dann z.B. eine oder zwei solche Kapseln pro Tag oder je nach Bedarf derart, dass sich der gewünschte beruhigende Effekt einstellt.

Die 6a,10a-trans-Dibenzofb,d]pyran-9-one der Formel I, sind, wie bereits angegeben, ferner auch Zwischenprodukte zur Synthese anderer interessanter Dibenzo[b,d]pyranderi-vate. Durch Reduktion der 9-Ketogruppe erhält man vor allem bestimmte Verbindungen, die sich als blutdruckerniedrigende Mittel eignen. Die Reduktion von dl-6a, 10a-trans-1 --Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahvdro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on führt so beispielsweise zu dl-6a,10a-trans-3-(l,l-Dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6a,7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d] pyran-1,9-diol, und diese Verbindung ist aufgrund ihrer hypotensiven Wirkung ein besonders interessantes Pharmazeutikum.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen eignen sich schliesslich auch zur Synthese von Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken. Durch Umsetzen von 6a,10a-trans-Dibenzo[b,dJpyran-9--onen mit Methylmagnesiumbromid und anschliessende De-hydratation der dabei erhaltenen Verbindung gelangt man z.B. zu einer Gruppe von 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substi-tuierten-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo-[ b,d lpyranen, von denen eine Reihe interessante Mittel mit einer Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind, wie dies beispielsweise aus US-PS 3 507 885 hervorgeht.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1

(ll-6o,10a-cis-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a.7,8,10,I0a-hexahyclro-9H-dibenzo[ b ,d] pyran-9-on

Eine Lösung von 504 mg l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien und 708 mg 5-(l,l-Dimethyl-

heptyl)resorcin in 25 ml Benzol wird bei einer Temperatur von 24°C gerührt, wobei man in einem Guss 5 ml Bortri-fluoriddiäthylätherat zugibt. Sodann wird dass Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 24°C gerührt. Anschliessend gibt man das Reaktionsgemisch zu 20 ml 6normaler Chlorwasserstoffsäure-lösung. Man lässt das als Lösungsmittel verwendete Benzol von der wässrigen Säurelösung abdampfen, worauf man die Lösung mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und mit wässriger Na-triumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Die nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu einem Öl, durch dessen Kristallisation aus Hexan man zu dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on gelangt.

NMR-Spektrum (CDC13): 80 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

84 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Herstellung 2

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 2,66 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien und 2,9 g 5-n-Pentylresorcin in 110 ml Dichlormethan, die eine Spur Cyclohexan enthält,

kühlt man unter Rühren in einem Eis-Kochsalz-Bad auf — 5°C. Das Reaktionsgemisch wird dann bei — 5°C weitergerührt und in einem Guss mit 4,2 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es sieben Stunden weiter. Es wird hierauf mit Wasser sowie lnormaler Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem öligen Produkt. Die Kristallisation dieses Öls aus 10 ml n-Hexan führt zu dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9--on.

NMR-Spektrum (CDC13): 80 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

84 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Beispiel 1

dl-6a, 10 a-trans-1 -Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d ]pyran-9-on

Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3(l,l-di-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9-H--dibenzo[b,d]pyran-9-on in 40 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 24°C gerührt und in einem Guss mit 1,0 g Aluminiumchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 24°C gerührt, worauf man es mit lnormaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht. Nach Trocknen der organischen Lösung verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, worauf man zu 994 mg des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffs gelangt. Die Umkristallisation des so erhaltenen Feststoffs aus Hexan führt zu 761 mg dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy--3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyI-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on; Smp. 160 bis 161°C. NMR-Spektrum (CDC13): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Beispiel 2

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-di benzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 400 mg dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n--pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on in 200 ml Dichlormethan, die 1 ml Cyclo-

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hexan enthält, wird bei 24°C gerührt und in einem Guss mit 600 mg Aluminiumchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 24°C gerührt. Sodann wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser und trocknet die organische Lösung, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das dabei entstandene feste Material wird aus n-Hexan umkristallisiert, und man erhält so 220 mg dl-6a,l Oa-trans-1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,dl pyran-9--on; Smp. 146-150°C.

NMR-Spektrum (CDC13): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Beispiel 3

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b ,d] pyran-9-on

Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-di-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo[b,d]pyran-9-on in 40 ml Dichlormethan versetzt man auf einmal mit 1.0 g Aiuminiumbromid. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 5 Stunden bei 24°C gerührt, worauf man es mit lnormaler Chlorwasserstoffsäurelösung und mit Wasser wäscht. Anschliessend trocknet man das Reaktionsgemisch und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch man zu dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dime-thylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on gelangt.

NMR-Spektrum (CDC1S): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Beispiel 4

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6.6a.7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch von 10 g der cis-Verbindung und 12,5 g Aluminiumchlorid ausgeht. Die Umsetzung wird in einem Eisbad bei einer Temperatur von 2°C durchgeführt, und das Gemisch rührt man bei dieser Temperatur nach beendeter Zugabe des Aluminiumchlorids noch 4 Stunden. Auf diese Weise erhält man 7,5 g des gewünschten Produkts, das bei 160 bis 162°C schmilzt. Es ist aufgrund einer NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 5

100 mg dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d J -pyran-9-on setzt man mit 0,1 g Aluminiumchlorid in 5 ml 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur von etwa 24°C über eine Zeitspanne von 5 Stunden um. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist aufgrund einer NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 6

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d] pyran-9-on

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man die Umsetzung jedoch abweichend davon bei Rückflusstemperatur, nämlich bei etwa 80°C, durchführt. Innerhalb von 15 Minuten entsteht das gewünschte Produkt,

das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 7

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Chlorbenzol als Lösungsmittel wiederholt. Innerhalb von einer Stunde entsteht das gewünschte Produkt, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 8

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-{l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b ,d]pyran-9-on

0,3 Teile des bei Beispiel 1 verwendeten Ausgangsmaterials setzt man mit 0,3 g Aluminiumchlorid in 10 ml Benzol 4 Stunden bei einer Temperatur von 24°C um, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 9

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von o-Chlortoluol als Lösungsmittel wiederholt, wodurch sich das gewünschte Produkt in guter Ausbeute ergibt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 10

dl-6a,l 0a-trans-l -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,1,2-Trichloräthan als Lösungsmittel wiederholt, wodurch sich das gewünschte Produkt innerhalb von 6 Stunden in guter Umwandlung ergibt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 11

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimet1iylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt, wodurch man innerhalb von 6 Stunden zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses Produkt ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 12

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ]pyran-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wiederholt, wodurch man innerhalb von 3 Stunden zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses Produkt ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminiumchlorid verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6a, 1 Oa-trans-1 -Hy-droxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen der Formel I

0 II

;• R

worin R für C5-Ci0-Alkyl, C5-C10-Alkenyl, C5-C8-Cycloalkyl oder C5-C8-CycloaIkenyl steht und die an den Stellungen 6a sowie 10a befindlichen Wasserstoff atome zueinander in transStellung angeordnet sind,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 6a, 10a--cis-l-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on der oben angegebenen Formel I, bei dem die an den Stellungen 6a sowie 10a vorhandenen Wasserstoff atome jedoch in cis-Stellung zueinander angeordnet sind, mit Aiuminiumbromid oder Aluminium-chlorid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 100°C über Zeitspannen von 10 Minuten bis zu 6 Stunden umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für C5-C10-Alkyl steht, mit Aiuminiumbromid oder Aluminiumchlorid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für 1,1-Dimethylheptyl steht, mit Aluminiumchlorid oder Aiuminiumbromid umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel 1,2-Dichloräthan verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Chlorbenzol verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Chloroform verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Toluol verwendet.

-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-onen durch Umsetzen eines 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-sub-stituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-ons mit einem Aiuminiumbromid oder -chlorid in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel.

Die erste intramolekulare Umwandlung (Isomerisierung) eines 6a,10a-cis-Dibenzo[b,d]pyrans in das entsprechende trans-Isomer wird in Tetrahedron Letters 4947-4950 (1960) beschrieben. Es handelt sich dabei um die Umwandlung eines 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyI-6,6,9-trimethyl-6a,7,10,10a--tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrans in das entsprechende 6a, 10a-trans-6a,7,10,1 Oa-Tetrahydrodibenzo [b,d] pyran. Sie wird durch Behandeln des cis-Isomers mit Bortribromid in Dichlormethan bei einer Temperatur von —20°C über eine Zeitspanne von 90 Minuten durchgeführt. Begleitet ist diese Isomerisierung von einer Wanderung der Doppelbindung von Stellung A3(10) in Stellung A8(9)-

Bei einer entsprechenden Behandlung eines 6a,10a-cis-l--Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons, nämlich einer Verbindung, die sich von der oben in Tetrahedron Letters 4947-4950 (1960) beschriebenen Verbindung dadurch unterscheidet, dass sie am Kohlenstoff atom in Stellung 9 anstelle einer Methylgruppe eine Ketogruppe aufweist und anstelle einer Doppelbindung im C-Ring über einen vollständig gesättigten Ring C verfügt, mit Bortribromid unter den gleichen Reaktionsbedingungen, ergeben sich keine isolierbaren Mengen des entsprechenden trans-Isomers. Es zeigt sich vielmehr, dass die Umsetzung eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit 1--Methoxy-4-( 1 -hydroxy- 1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluorid nahezu ausschliesslich ein 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9--on ergibt, ohne dass es dabei bei den angewandten Reaktionsbedingungen zu irgendeiner Isomerisierung in das transisomer kommt. Diese Kondensationsreaktion wird im US-Pa-tentNr. 4 131 614 beschrieben.

Vor kurzem zeigte sich, dass bestimmte 6a,10a-trans-l--Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one besonders wichtige pharmazeutische Mittel sind, die sich vor allem zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen verwenden lassen, und mit denen sich auch Schmerzempfindungen beseitigen lassen. Der Einsatz solcher trans-Hexahydrodibenzopyranone wird im einzelnen in US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 beschrieben. Die entsprechenden cis-Hexahydrodibenzopyra-none verfügen zwar über eine interessante pharmakologische Wirkung, doch ist die Wirksamkeit dieser Verbindungen etwas geringer als diejenige der entsprechenden trans-Isomeren.