3 104312 4 reakcji z bromkiem glinu albo z chlorkiem glinu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza -w chlorowcowanym weglowodorze lub w zwiazku aromatycznym, w temperaturze —80°C do 100°C, w ciagu 10 minut do 6 godzin.Stosowane tu oznaczenia „6ay10a-cis" i „6a,10a- -^trans" odnosza sie do wzajemnego polozenia ato¬ mów wodoru zwiazanych z atomami wegla w pozycjach 6a i lOa. Mianowicie, zwiazki „6a,10a- ncis" sa zwiazkami o wzorze podanym na rysunku, w których atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa po tej samej plaszczyznie czasteczki. Oczywis- oie, oikreslenie „6a,10a-cis" obejmuje co najmniej 2 izomery, mianowicie te, w których oba atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa powyzej plasz¬ czyzny czasteczki, to jest zwiazki 6a£ i 10aj3 oraz te, w których oba atomy wodoru sa ponizej plaszczyzny czasteczki, to jest zwiazki oznaczone 6aa i lOaia. Podobnie tez okreslenie „6a,10a-trans" oznacza zwiazki, w których atomy wodoru w po¬ zycjach 6a i lOa sa po pizecdiwriych stronach plasz¬ czyzny czasteczki. Równiez i w tym przypadku okreslenie to obejmuje co najmniej 2 izomery, jjjianowicie izomer, w którym wodór Ga jest po¬ wyzej plaszczyzny czasteczki, to jest izomer 6a(3, w którym wodór w pozycji 10a jest ponizej plasz¬ czyzny czasteczki, to jest 10aa. Drugi izomer ma atom wodoru 6a ponizej i atom wodoru lOa powyzej rJlaszczyzny czasteczki, to jest izomer 6aa, lOap^trans.W dalszej czesci opisu nie zaznacza sie bez¬ wzglednego polozenia atomów wodoru w pozycjach 6a i lOa, lecz rozumie sie, ze okreslenie „6ay10a- -trans" obejmuje oba izomery, bedace lustrzanym odbiciem oraz mieszanina obu tych izomerów. Na przyklad, rozumie sie, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek 6a,10a-trans obejmuje izomer 6a&, 10a|3, jak równiez izomer 6a0, 10aa oraz ich mieszanine, to jest mieszanine dl.Okreslenie rodnik alkilowy) o 5-nlO atomach wegla" oznacza proste lub rozgalezilone rodniki alkilowe, zawierajace lacznie 5—10 atomów wegla.Przykladami sa rodniki takie, jak n-ipentylowy, 1-metyloibutylowy, l,rndiwiumetylorj(ropylowy, n-he- ksylowy, l,2^dwumetylopentyilowy, 1^1-diwumetylo- heksylowy, 1-etylobutylowy, lHmetylo-2-etylobuty- iowy, 2Hfnetyfloheksylowy, n-heptylowy, 1,2-dwume- tyloheptylowy, n-oktylowy, izooktylowy, 1-etylo- oiktylowy, l^-dwumetylooiktylowy, n-nonylowy, 1,1- ^wtametyloheptylowy i 1,1-dwumetylooktylowy.Jak wspomniano wyzej, zgodnie z wynalazkiem 6a40a-cis-l-hydroiksy-6g6^iwumetyilo^^7^8,1040a- -szescdOjWodorp-dHHdwiuibenzo[ib,d]iparanon-9, podsta¬ wiony w pozycji 3, poddaje sie w obojetnym roz¬ puszczalniku reakcji z chlorkiem albo bromkiem glinu. Ilosc uzytego halogenku glonu nie ma decy¬ dujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale zwy¬ kle stosuje sie nadmiar halogenku, przewaznie 3—4 mole na 1 mol wyjsciowego piranonu. W razie potrzeby mozna stosowac wiekszy nadimiar.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlo¬ rowcowany weglowodór taki, jak dwuchlorome- tan, chloroform, l,l^dwiuchloroetan, l,e^dwuchlo- roetan, bromometan, 1,2-dwubromoetam, 1-bromo- -2-chloroetan, 1-bromopropan, 1,1-diwubromoetan, 2-chloropropan, 1-jodopropan, l-bromon2-chloro- etan, chlorobenzen, bromobenzen i 1,2-dwuchloro- benzen, rozpuszczalniki aromatyczne takie, jak ben¬ zen, toluen, ksylen i nitrobenzen, albo etery ta- 5 kie, jak eter dwuetylowy, eter metylowoetylowy, eter dwumetylowy i eter dwuiizopropylowy. Wpraw¬ dzie rodzaj rozpuszczalnika nie ma decydujacego wplywu na reakcje epimeryzacji wedlug wyna¬ lazku, ale korzystnie stosuje sie zwlaszcza takie 10 rozpuszczalniki, jak dwuchloroetan, dwuchlorome- tan, bromoetan, 1,2-dwubromoetan, benzen i to¬ luen.Temperatura nie ma decydujacego wplywu na przebieg reakcji i mozna stosowac dowolna tem- 15 perature od —80°C do 100°C, korzystnie 0°-^5O°C.Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i wynosi zwykle od 10 minut do 6 godzin, chociaz mozna bez szkody dla produktu stosowac i czas dluzszy niz 6 godzin. Postep reakcji obserwuje siie 20 znanymi sposobami, np. metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu przemiany izomeru cis w izomer trans produkt wyosobnia sie przez usuniecie nad¬ miaru halogenku glinu, np. przez przemywanie 25 mieszaniny reakcyjnej woda lub wodnym roztwo¬ rem kwasu, np. rozcienczonym roztworem wodnym kwasu solnego allbo siarkowego, a nastepnie usu¬ niecie rozpuszczalnika, np. przez odiparowanie. 6a,- 10a^rans-l-hydroksy-6y6-dwumetylOH6,6a,7,8,10yl0a- 30 -szescibwodoro-OiH-dwuibenzollbjdlpiraino-fl, podsta¬ wiony w pozycji 3, otrzymuje sie zwyMe w postaci mieszaniny dl. Produkt w zasadzie nie zawiera za¬ nieczyszczen, ale w razie potrzeby moze byc oczysz¬ czany znanymi sposobami, nip. metoda chromato- 35 grafii cialo stale — ciecz, metoda chromatografii grubowarstwowej i krystalizacji ze zwyklych roz¬ puszczalników takich, jak heksan i cykloheksan.Stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produk¬ ty wyjsciowe 6a,10a-cis-l-hydroksy-6y6-diwumetylo- 40 ^,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9HHdwu(benzo[b/llpira- noriy-0 podstawione w pozycji 3 mozna wytwarzac róznymi sposobami. Na przyklad, pochodna pod¬ stawiona w pozycji 3 rodnikiem n-ipentylowyim wytwarza sie metoda FahrenshoUtza, podana w opi- 45 sach patentowych Stanów Zijednoczonychi Ame¬ ryki nr nr 3 507 886 i 3 636 058. Pochodne, zawiera¬ jace w pozycji 3 inne podstawniki, wytwarza sie w analogiczny sposób, stosujac rezorcyne podsta¬ wiona odpowiednio w pozycji 5. 50 Inny sposób wytwarzania tych produktów wyj¬ sciowych polega na kondensacji podstawionej w pozycji 5 rezorcyny z l-metoksy-4-i/l^hydroksy-(l- -metyloetyllo/^l,4-cyMoheikisadienem w obecnosci nadmiaru eterowego kompleksu trójfluoru boru 55 albo chJorku cynowego. Kondensacje te prowadzi sie, mieszajac w przyblizeniu równomolowe ilosci obu skladników reakcji w rozpuszczalniku takim, jak np. benzen i nastepnie dodajac 1—5 molowy nadmiar kompleksu trójfluorku boru z eterem 60 dwuetylowym albo chlorku cynowego. Reakcje pro¬ wadzi sie zwykle w temperaturze okolo 25°C i przewaznie trwa ona okolo 4—5 godzin. Otrzyma¬ ny dl-aa^Oapis-il-hydroksy-e^-dwumettylo-e^,?^, 10,10a-szesciowodoro-9H^diwuibenzo[b,d]ipiranon-9 65 podstawiony w pozycji 3 wyosobnia sie przez od-5 104312 6 parowanie rozpuszczalnika i krystalizacje pozosta¬ losci.W opasanych wyzej reakcjach Fahrenholtza sto¬ suje sie np. nastepujace pochodne rezorcyny: 5-n- -pentylorezorcyne, 5^n-oktylorezorcyne, 5-/1,2ndwu- metyloheptylo/-rezorcyne, 5- cyne^ 5^Hmeiylo-2-heksenylo/-nrezorcyne, 5-/H,2- -dwumetylOr4-heptenylo/-rezorcyne, 5V2^heksenyJo/- -.rezorcyne, 5-/i-etylo-l-heptenylo/-^rezorcyne, 5-/2- ^ecenylo/Hrezorcyne, 5^ykilopentylorezorcyne, 5- ^ykloheptylorezorcyne, 5-cykiooktylorezorcyne, 5-/ /l^yklooktenylo/-Trezorcyne, 5-/l-cyk!loheptenylo/re* zorcyne i 5V!2^yklopentenylo/-[rezorcyne.Stosowany w procesie kondensacji l-metoksy-4- -/l-hydroksy-l-raietyloetyloiM,4-cykloheksadien wy¬ twarza sie latwo metoda Bircha przez redakcje 1- ^metoksy^4Vll-hydiroksy-ilHmetyloetylo/-benzenu, np. metoda podana pnzez Inhoffena i wspólpracowni¬ ków w Ann. 674, 28-^35 (1964).Jak wspomniano wyzej, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dl-(te,10a-tirans-l-hydiroiksy-6,6- -dwumety!lo-6,fa^,8404to^zesciowodoro-9H-dwu- benzo[fo,d]pdranony-9 o wzorze podanym na rysun¬ ku, w którym R ma wyzej podane znaczenie, sta¬ nowia cenne srodki lecznicze, a takze produkty posrednie do wytwarzania leków. Wiele z tych zwiazków jest uzytecznych szczególnie przy zwal¬ czaniu stanów lejkowych oraz depresji, jak równiez do znieczudania* Szczególlniie cenne wlasciwosci ma dl-6a40a-itraois-1nhydroksy-3-tf14-dwumetylohepty- W^i,,6-dwumetyflOH6fr6a,7,^ . -dwubenzo(b^d}piranon-d, zwlaszcza jako srodek przedwiekowy oraz jako srodek uspokajajacy przy nerwicy lejkowej. Badania laboratoryjne wykaza¬ ly, ze srodek ten podawany doustnie w dawce wynoszacej 1,25 mg/kg dziala uspokajajaco na szczury z uszkodzeniami przegrodowymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac iv postaci leków podawa¬ nych doustnie lub pozajelitowo. Normalna dawka dzienna wynosi 04—100 mig. Leki, zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, przygotowuje sie znanymi sposobami, stosujac zna¬ ne rozcienczalniki i nosniki takie, jak x^p. skrobia, dekstiroza i poliwinylopiirolidon.Preparaty maja postac tabletek, kapsulek lub zawiesin albo roztworów do podawania pozajeli¬ towego. Preparat do podawania doustnego wy¬ twarza sie np. w ten sposób, ze 10 czesci wago¬ wych zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku takiego, jak dl-6a,10a^trans-(lHhydroksy-3- ^/l,l-dwumetylohepitylo/-6,6a,7,84Q40a^sizesciowodo- ro^^^dwumetylo-OHHdfwujbenzotib^dlpirainon-S, mie¬ sza sie z 90 czesciami wagowymi poliwinylopiroli- donu w etanolu. Nastepnie odparowuje sie etanol, i stala pozostalosc miesza z 89 czesciami wagowy¬ mi skrobci i 1 czescia wagowa produktu konden¬ sacji monooleindanu sorbitu i polioksyetylenem. Z otrzymanej mieszaniny wytwarza sie kapsulki, za¬ wierajace po okolo 5 mg czynnej substancji. W celu spowodowania uspokojenia, pacjentowi po¬ daje sie 1 lub 2 kapsulki dziennie.Jaik wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia równiez produkty wyjsciowe do syntezy innych cennych pochodnych dwubenzo[b,d]piiranu. W szczególnosci, po zredukowaniu grupy ketonowej w pozycji 9 w niektórych zwiazkach, otrzymuje sie srodki majace zdolnosc obnizania cisnienia krwi. Na przyklad, B przez redukcje dl-6a40aHtrans-lHhydiroksy-a/l,l- -dwumetyloheptylo/-6^-dwumetylOH6,Qa,7,84040a- ^zesciowodoro-9H-dwuibenzo[ib4]!piirianonu-9 otrzy¬ muje sie dl-Oa,10a4irans-3-/14-dwumetyloheptylo/- -6,6^wumietylo^,6a,7,8,1040a-szesciowodoro^6H- io Hdjwuibenzo[ib,d]piranodiol-1,9, wazny jako srodek zmniejszajacy cisnienie kurwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa tez uzyteczne jako produkty przejsciowe do wytwarzania zwiazków oddzialywujacych na srod- 15 kowy uklad nerwowy. Przez reakcje 6a,10a-ifcrans- ndiwubenzo[b,d]ipiranonów-9 z bromkiem metylo- magnezowym i nastepnie odwodnienie, otrzymuje sie 6a40ar-trans^l -hydroiksy-6,6^-itrójirieityilo-6a,7,8, 10a-czterowodoro-6HHdwufoenzo [b,d]pirany podsta- 20 iwione w pozycji 3. liczne zwiazki z tej girupy wy¬ wieraja dzialanie na srodkowy uklad nerwowy, jak to podano np. w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 507 885.^Przyklad A. Wytwarzanie dl-6a,10a-cis-lJhy- 25 droksy-3-i/14dwumeitylohepitylo/^6,6^dwumetylo^6, 6a,7,8,104Qa-szesciow<)doro-9H^dtwubenzo[ib/i]-pira- nonu-9.Roztwór 504 mg lHmetoksy-^l^hydroksy-l-me- tyloetylo/-l,4^cykloheksadienu i 708 mg 5-/!l4^dwu- 30 metyloheptylo/Hrezorcyny w 25 ml benzenu miesza sie w temperaturze 24°C i dodaje jednorazowo 5 ml kompleksu trójfluorku boru z eterem dwu- etylowym, po czym miesza sie w temperaturze 24°C w ciagu 5 godzin. 35 Otrzymana mieszanine dodaje sie do 20 ml 6n roztworu kwasu solnego, odparowuje z kwasnego roztworu benzen i pozostalosc ekstrahuje kilka¬ krotnie eterem dwuetylowym. Polaczone wyciagi eterowe plucze sie woda i wodnym roztworem 40 wodoroweglanu sodowego, suszy i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac oleisty produkt. Przez krystalizacje tego produktu z heksanu otrzymuje sie, dl-6a,10a-cis-l- ^dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo^6,6a,7^8,10,1Oa- 45 -sizesciowodoro-9H-dwu;benzo[ib/i]piiranon^. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego produktu: NMR (CDCl,): 80 Hz 84 Hz (s, 3H, C — 6 metyli).Przyklad B. Wytwarzanie dl-6a,10a-cis-l- 50 -ihydrc4ksy-3-n-pentyloJ6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a- -szescioiwodoro-OHHdiwubenzo[fo,d]piranonu-9.Roztwór 2,66 g l-metoksy-4-/lnhydiroksyHl-mety- loetylo/-l,4-cykloheksadienu i 2,9 g 5-n-pentylore- zorcyny w 110 ml dwuchlorometanu, zawierajacego M slady cykloheksanu, chlodzi sie w kapieli z lodu z sola do temperatury —5°C i mieszajac dodaje w tej temperaturze 4,2 ml chlorku cynowego w jednejporcji. • Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w w pokojowej temperaturze w ciagu 7 godzin, po czym plucze mieszanine woda, In roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Oleista po¬ zostalosc krystalizuje sie z 10 ml n-heksanu, o- w trzymujac dl-6a,10a-cis^l-hydroksy-3^n-pentylp-6,6-9 104312 10 -dwubenzo[b,d]piranon-9, który, jak wykazuje ba¬ danie metoda chromatografii cienkowarstwowej, jest identyczny z produktem, otrzymanym w spo¬ sób opisany w przykladzie I. 5 PL