CN113271945A - 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合 - Google Patents

包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合 Download PDF

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G·德拉诺夫
R·R·福塞思
D·J·海恩兹
J·金亚姆-阿库达
梁桂青
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Abstract

本披露涉及包含3‑(1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮化合物或包含含有所述化合物的药物组合物的给药方案、配制品和组合；以及在IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍的治疗或预防中或者在减少IKZF2或IKZF4蛋白水平可改善疾病的情况下，例如在癌症的治疗中，使用此类组合和组合物的方法。

Description

包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药 方案和药物组合
相关申请
本申请要求2018年12月20日提交的美国临时申请号62/782,421和2019年2月15日提交的美国临时申请号62/806,136的权益和优先权，将其全部内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本披露涉及包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物的给药方案、配制品和组合，及其在IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍的治疗中或在降低IKZF2或IKZF4蛋白水平可治疗、预防或改善疾病的情况下的用途。
背景技术
IKAROS家族锌指2(IKZF2)(也称为Helios)是哺乳动物中发现的Ikaros转录因子家族的五个成员之一。IKZF2含有涉及DNA结合的在N-末端附近的四个锌指结构域和涉及蛋白二聚化的在C-末端的两个锌指结构域。IKZF2与Ikaros家族成员Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)、和Eos(IKZF4)具有约50％同一性，其中在锌指区具有最高同源性(80％+同一性)。这四种Ikaros家族转录因子与相同的DNA共有位点结合，并且当在细胞中共表达时可以彼此异二聚体化。第五种Ikaros家族蛋白Pegasus(IKZF5)与IKZF2仅具有25％同一性，与其他Ikaros家族成员结合不同的DNA位点，并且不易与其他Ikaros家族蛋白异二聚体化。IKZF2、IKZF1和IKZF3主要在造血细胞中表达，而IKZF4和IKZF5在多种组织中表达。(John,L.B.等人,(2011),Mol.Immunol.[分子免疫学]48:1272-1278；Perdomo,J.等人,(2000),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]275:38347-38354)。
据信IKZF2在调节性T细胞(Treg)的功能和稳定性中具有重要作用。IKZF2通过调节性T细胞群体在mRNA和蛋白水平上高度表达。已经显示通过siRNA的IKZF2敲低导致FoxP3的下调并且损害分离的人CD4+CD25+Treg在体外阻断T细胞活化的能力。此外，已经显示IKZF2在分离的鼠Treg中的过表达增加Treg相关标志物如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的抑制增加。还发现IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，并且影响FoxP3表达。
已经显示小鼠中表达FoxP3的Treg内的IKZF2的敲除导致活化的Treg失去其抑制性特性，以表达T-效应细胞因子，并承担T-效应功能。IKZF2敲除突变体小鼠在6-8个月龄时发展自身免疫性疾病，活化的CD4和CD8 T细胞、滤泡辅助T细胞和生发中心B细胞的数量增加。这种观察到的作用被认为是细胞内在的，因为给予来自IKZF2敲除小鼠的骨髓但不给予来自IKZF2+/+的骨髓的Rag2-/-小鼠发展自身免疫性疾病。IKZF2影响调节性T细胞功能的直接证据已经在小鼠的分析中显示，其中IKZF2仅在表达FoxP3的细胞(FoxP3-YFP-CreHeliosfl/fl)中缺失。结果显示，小鼠还发展具有与在整个动物IKZF2敲除中观察到的相似特征的自身免疫性疾病。此外，CHIP-SEQ实验的途径分析还表明IKZF2影响调节性T细胞中STAT5/IL-2Rα途径中基因的表达。在免疫攻击(病毒感染或用绵羊血注射)后，显示IKZF2损失的这种作用更加明显，并且注意到在免疫刺激后，IKZF2负调节性T细胞开始承担效应T细胞的特征。(Getnet,D.等人,Mol.Immunol.[分子免疫学](2010),47:1595-1600；BinDhuban,K..等人,(2015),J.Immunol.[免疫学杂志]194:3687-96；Kim,H-J.等人,(2015),Science[科学]350:334-339；Nakawaga,H.等人,(2016)PNAS[美国国家科学院院刊],113:6248-6253)
已经显示缺乏DNA结合区的Ikaros同种型的过表达与多种人血液恶性肿瘤相关。最近，已经在成人T细胞白血病和低亚二倍体急性淋巴母细胞白血病中鉴定出导致异常剪接变体的IKZF2基因中的突变。已经提出这些能够二聚化的同种型对引起淋巴瘤发展的Ikaros家族转录因子具有显性负面作用。存活到成年期的IKZF2敲除突变体不会发展淋巴瘤，这支持了该假设(Asanuma,S.等人,(2013),Cancer Sci.[癌症科学]104:1097-1106；Zhang,Z.等人,(2007),Blood[血液]109:2190-2197；Kataoka,D.等人,(2015),NatureGenetics[自然遗传学]47:1304-1315)。
目前，抗CTLA4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA4经常引起T效应细胞的系统性活化，从而导致过度毒性并限制治疗性效用。多达3/4的用抗PD1和抗CTLA4的组合治疗的患者报道了3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的系统性活化的化合物。
IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答集中在肿瘤内或肿瘤附近的区域，从而为癌症的治疗提供可能更耐受且毒性更小的治疗剂。
发明内容
本文尤其披露了包含化合物的方法、配制品、组合和组合物或包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物(第一治疗剂)和本文披露的第二治疗剂的组合。所述第二治疗剂可以选自以下的一项或多项：抑制性分子的抑制剂(例如，检查点抑制剂的抑制剂)、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或本文披露的任何治疗剂。在一些实施例中，所述治疗剂可以选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
本披露的第一方面涉及组合，其包含：
(a)具有式(Ic)的化合物(或第一治疗剂)：
Figure BDA0003116739770000041
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体：
其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及药物配制品，其包含：化合物(或第一治疗剂)(a)具有式(Ic)的化合物(或第一治疗剂)：
Figure BDA0003116739770000061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体：
其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及药物配制品，其包含：(a)具有式(Ic)的化合物(或第一治疗剂)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)第二药剂。
在另一方面，本披露涉及药物配制品，其包含：(a)具有式(Ic)的化合物(或第一治疗剂)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及药物配制品，其包含选自以下的化合物(或第一治疗剂)：
Figure BDA0003116739770000091
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及药物配制品，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；(b)第二治疗剂；和(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本披露涉及组合，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；(b)一种或多种治疗剂；和(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
本披露的另一方面涉及药物配制品，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；(b)第二治疗剂；和(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本披露涉及药物配制品，其包含治疗有效量的(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；(b)一种或多种治疗剂；和(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物配制品，所述药物配制品包含(a)治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物配制品，所述药物配制品包含(a)治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物配制品，所述药物配制品包含(a)治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物配制品，所述药物配制品包含(a)治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含治疗有效量的选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品，其中所述药物配制品包含约2mg、或约4mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品，其中所述药物配制品包含约2mg、或约4mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品，其中所述药物配制品包含约2mg、或约4mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
本披露的另一方面涉及通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及通过降解IKZF2而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及通过降解IKZF2而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的一种或多种治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的一种或多种治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的一种或多种治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
本披露的另一方面涉及用于治疗患者的受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂。
在另一方面，本披露涉及用于治疗患者的受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的一种或多种治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的一种或多种治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的药物的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的药物的一种或多种治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及用于治疗或预防患者的受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及用于治疗或预防患者的受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的药物的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的药物的一种或多种治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
本披露的另一方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)一种或多种治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及组合，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于治疗或预防癌症的一种或多种治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的一种或多种治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及药物组合，其包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
本披露的另一方面涉及药物组合，其包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂或其组合。
在另一方面，本披露涉及药物组合，其包含减少患者中的IKZF2水平的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
本披露的另一方面涉及药物组合，其包含减少患者中的IKZF2水平的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂或其组合。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物，与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。在一个实施例中，所述治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
本披露的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用减少患者中的IKZF2水平的化合物，与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。在一个实施例中，所述治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
在另一方面，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用减少患者中的IKZF2水平的化合物，与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂或其组合。
在本披露的以上所有方面，所述药物配制品包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物，和(b)第二治疗剂，任选地进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本披露的以上所有方面，所述药物配制品包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物，和(b)一种或多种治疗剂，任选地进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本披露的以上所有方面，组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物，和(b)第二治疗剂，任选地对于(a)、(b)或(a)和(b)两者进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本披露的以上所有方面，组合的用途，所述组合包含(a)具有式(I')的化合物、具有式(Ic)的化合物或选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的具有式(Ic)的化合物，和(b)一种或多种治疗剂，任选地对于(a)、(b)或(a)和(b)两者进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
附图说明
图1是显示在过表达prolabel标签化靶蛋白的HEK293T细胞中，化合物I-57对于IKZF2的降解选择性超出其他IKAROS家族成员IKZF1、IKZF4和GSPT1(在各种浓度下)的图。图1中的结果显示化合物I-57是IKZF2的强效和特异性降解剂。
图2A是显示用作为对照的DMSO和各种浓度的化合物I-57处理的原代Treg细胞中的IKZF2降解的图。
图2B是显示在将细胞用渐增浓度的化合物I-57处理时，在IKZF2降解后，TCR刺激的Jurkat细胞中IL2 mRNA的变化上调的图。如图2B显示，在TCR刺激时，Jurkat细胞以剂量依赖性方式表达更多IL-2mRNA。
图2C是显示在化合物I-57的存在下扩增的Treg细胞的抑制效力的条形图。如图2C显示，用化合物I-57降解IKZF2在体外具有下游生物学结果，Treg细胞显示抑制Teff增殖的能力降低
图2D是显示用作为对照的DMSO和2.5nm、25nm和2.5、μm的化合物I-57处理的Teff细胞中对IFNγ产生的影响的图。结果显示了IKZF2+细胞的IFNγ产生的伴随增加，支持如下假设，即化合物I-57可以促进Teff功能。
图3是显示用化合物I-57处理的从兔、狗、猪、食蟹猴和人获得的原代PBMC以及小鼠和大鼠的原代脾细胞中的IKZF2降解的条形图。如图3显示，在浓度高达10μm(约4.2ng/mL)时，在人、猴和兔PBMC中观察到降解，但在来自小鼠、大鼠、狗或猪的PBMC或脾细胞中未观察到。
图4是显示在单次口服0.01、0.1或1mg/kg的化合物I-57后食蟹猴中的PK/PD关系的图。
图5是显示在单次口服0.01、0.1或1mg/kg的化合物I-57后食蟹猴中化合物I-57的血浆浓度以及来自PBMC的FOXP3+T细胞中的IKZF2表达(如通过流式细胞术测定的)。
图6是含MDA-MB231异种移植物的人PBMC过继性转移小鼠模型中多剂量PK/PD研究设计的图片展示。将14个连续每日剂量的化合物I-57以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或30mg/kg施用。
图7是显示在向hPBMC AdT模型施用的14个每日口服剂量的0.3、1、3和30mg/kg的化合物I-57之后，从MDA-MB231肿瘤异种移植物(肿瘤)或血液(外周)分离的人CD4+FOXP3+调节性T细胞中的IKZF2表达的变化的图。用化合物I-57治疗导致稳健剂量的和暴露依赖性IKZF2降解，即肿瘤和外周血中的IKZF2阳性Treg的百分比的降低。
图8A是显示通过免疫组织化学(IHC)得到的，在第14个每日剂量的1、3或30mg/kg的化合物I-57后24小时，总肿瘤浸润淋巴细胞中的IKZF2蛋白水平的变化的条形图。在1、3和30mg/kg的剂量下检测到IKZF2水平的稳健降低，在30mg/kg下观察到最大降解水平(约85％)。图8B显示来自每个治疗组的IKZF2的IHC染色的代表性图像。
图9A是显示在每日用化合物I-57治疗的经免疫食蟹猴中重复每日给药时在FOXP3+T细胞中测量的IKZF2的降解的图。化合物治疗在第5天开始。
图9B是显示在食蟹猴中用0.1和3mg/kg的化合物I-57治疗时外周T细胞的增殖(均值+/-SEM，％给药前)的图。如图9B所示，与仅免疫相比，在回忆应答阶段，在最高剂量组(3mg/kg)中，增殖外周T细胞的比例(由Ki67染色所示)增加。在该组中Ki67的水平保持升高直至研究结束，表明化合物I-57治疗导致这些动物中的免疫应答性的持续增加。
图10是FIH开放标签I/Ib期多中心研究的研究设计的图片展示，该研究由两个剂量递增部分(臂A和B)组成，每个随后都是扩展部分。
具体实施方式
本披露提供了治疗和/或预防疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物配制品，所述药物配制品包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物，例如3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物。在一些方面，所述方法进一步包括施用一种或多种剂，例如一种或多种抗肿瘤剂；或一种或多种能够调节IKZF2蛋白水平的剂。本披露进一步提供了配制品、给药、给药方案和时间表、生物标志物、药物组合和其他相关的临床特征。
根据本披露，可以与具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物组合使用的剂，例如3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物，可以是但不限于抑制性分子的抑制剂(例如检查点抑制剂)、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或本文披露的任何治疗剂。在一些实施例中，具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物，例如3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物，与选自以下的一种或多种治疗剂组合使用：PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂，用于治疗和/或预防患有癌症的患者。
本披露的细节陈述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用以其整体并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
A.化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group，radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或两种以上亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所述的基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指特定的基团不带取代基。
除非另有特别定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或二环基团)的环芳香族烃基团，例如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(二环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有特别定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、苯并吡啶基(quinolyl)、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-萘啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-lH-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、和二氢苯噁烷基。
卤素或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基基团。上述单价烷基基团中的任一个可以通过从该烷基中提取第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是(C1-C6)亚烷基。亚烷基可以进一步是(C1-C4)亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
“环烷基”或“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的碳环。环烷基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和的或部分饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003116739770000411
基、氧杂
Figure BDA0003116739770000412
基、二氮杂
Figure BDA0003116739770000413
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基(homotropanyl)。
“羟基烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-、和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
“烷基氨基”意指其中一个氢被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-NH(烷基)。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲基氨基(例如-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二烷基氨基”意指其中两个氢均被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-N(烷基)2。氨基基团上的烷基基团是相同或不同的烷基基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基(例如，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳二环的环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。(C3-C12)螺环烷基是含有3至12个之间的碳原子的螺环。
“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺环。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。
B.盐、前药、衍生物、和溶剂化物术语和惯例
“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团并在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解，并且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或减少副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。用本领域已知的方法可以容易地从母体化合物制备前药，例如描述于以下中的那些方法：A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计与开发教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑),Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社],1991,特别是第5章:“Design and Applications ofProdrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计],H.Bundgaard(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1985；Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物传递],K.B.Sloan(编辑),Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],1998；Methods in Enzymology[酶学方法],K.Widder等人(编辑),第42卷,Academic Press[学术出版社],1985,特别是309-396页；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现],第5版,M.Wolff(编辑),John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1995,特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as NovelDelivery Systems[前药作为新颖递送系统],T.Higuchi和V.Stella(编辑),Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体],E.B.Roche(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如本文所使用的“药学上可接受的前药”意指本披露的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途以及两性离子形式有效。
“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱之间的反应以制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的产物。本披露的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所希望的成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
“药学上可接受的盐”意指本披露的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并且使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本披露的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表发现于例如，S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,第1-19页，将其通过引用以其全文特此并入。
“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机碱(例如氨或氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢铵)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N'-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I’)或式(I)的化合物，或本文披露的任何化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸，其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求书中。
C.异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映体和非对映体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映体或非对映体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所希望的手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”或“非对映体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度限制产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构],第4版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下若干个实施例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，例如X射线晶体学、1H NMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以一种以上的互变异构形式存在。如上文所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映体富集时或当与其他对映体分开时，一种对映体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本披露和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本披露的化合物的对映体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映体在药理学上比其他对映体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映体或其他对映体的抑制剂。
纯对映体或者具有所希望的对映体过量(ee)或对映体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映体、或(b)对映体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版),G.Subramanian(编辑),Wiley-VCH[威利-VCH公司],2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography[手性色谱法],John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1999；以及Satinder Ahuja,Chiral Separations by Chromatography[通过色谱法的手性分离],Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CDORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
D.药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在又其他的实施例中，受试者是人。
当与化合物一起使用时，“有效量”或“治疗有效量”意指与第二治疗剂组合的本披露的化合物的如下量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻、或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
如本文所用，术语“药物配制品”或“药物组合物”是指包含一种或多种药学上有活性的成分的组合物。特别地，药物配制品包含(a)具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)第二治疗剂，优选地还包括至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，并且更优选地其中所述药学上可接受的赋形剂或载体不与所述药学上有活性的成分反应。
“载体”涵盖载体、赋形剂、和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如果患者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类患者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或抑制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与该疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物、或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用于受试者，或将化合物或化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物、配制品、或包含化合物或配制品的组合施用于受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“前药”意指如下化合物，该化合物通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为所披露的化合物。
“本披露的化合物(compounds of the present disclosure)”、“具有式(I')的化合物”、“本披露的化合物(compounds of the disclosure)”以及等同的表述(除非另有特别指出)是指化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及如本文所述的具有式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、和溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
在特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，并且更优选5％以内。
术语“组合疗法”或“组合”或“与……组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的病症或障碍(例如癌症)。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。另外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间顺序使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
组合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的效应大于由分别使用这些化合物所产生的效应的总和。当将活性成分为下述情形时可以获得协同效应：(1)共同配制并以组合的单位剂量配制品的形式同时施用或递送；(2)以单独配制品的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行。当以交替疗法递送时，可以在依序(例如通过在单独注射器中不同的注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分依序地即顺次地施用，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
如本文所用，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或成套药盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。
如本文所用，“治疗剂”是指如下疗法，例如分子，包括但不限于化合物、肽、抗体、抗体片段、抗体缀合物或核酸；基因或细胞疗法；或者当与本披露的化合物组合施用于患者时有治疗活性的或增强治疗活性，或在与本披露的化合物组合施用于患者时降低本披露的化合物的一种或多种副作用的放射疗法。
“癌症”意指由不受控制的异常细胞增殖引起的任何癌症，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病、和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞亲淋巴性病毒(HTLV)相关的淋巴瘤(如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、或肝细胞癌。进一步的实例包括骨髓增生异常综合征、儿童实体瘤(如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)、骨肿瘤、和软组织肉瘤)、成人常见实体瘤(如头颈癌(例如,口腔、喉、和鼻咽的癌)、食管癌、泌尿生殖系统癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸的癌)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与戈林综合征相关的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤等)、肝癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。可以由本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌的癌症、胃癌、小肠的癌症、直肠癌、唾液腺的癌症、子宫内膜癌症、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌症、甲状旁腺癌、和垂体癌。
所述第二药剂可以是抗癌剂。术语“抗癌”或“抗癌剂”涉及治疗癌症的药剂(即，可用于治疗癌症的化合物、抗体等)。通过一种或多种机制可能出现抗癌效果，包括但不限于调节细胞生长或增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其原点扩散)、抑制侵袭(肿瘤细胞扩散到相邻的正常结构中)、抑制检查点分子、或促进细胞凋亡。
抗癌剂可以是抗增殖剂或免疫调节剂。在一个实施例中，所述第二药剂是免疫调节剂。
如本文所用，术语“抗增殖”或“抗增殖剂”涉及抑制细胞生长或细胞增殖的剂。抗增殖剂可以是细胞毒性剂(例如，烷基化剂、抗体代谢物等)、靶向剂(例如，EGF抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、血管生成抑制剂等)或激素剂(例如，雌激素选择性雌激素受体调节剂等)。抗增殖剂的实例包括烷基化剂、抗代谢物、抗生素、解毒剂、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素、有丝分裂抑制剂、MTOR抑制剂、多激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒药、分子靶标或酶的抑制剂。
术语“免疫调节剂”是修饰免疫系统的免疫应答或功能的剂(如通过刺激抗体形成或抑制白细胞活性)。免疫调节剂可以是免疫调节剂、细胞因子、疫苗或抗体。
术语“免疫调节剂”是免疫检查点分子的抑制剂。
本文所述的化合物和组合物可以用于预防、治疗、和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌、和遗传性非息肉病性结直肠癌、或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓质及乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤(如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、和周围神经外胚层肿瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤、和浆细胞瘤。
当提及用具有式(I')的化合物以及一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗性用途手段时，“同时地”或“同时的”意指通过相同途径和在相同时间施用所述化合物和所述一种或多种第二药剂。
当提及用具有式(I')的化合物以及一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗性用途手段时，“分开地”或“分开的”意指通过不同途径和在大致相同时间施用所述化合物和所述一种或多种第二药剂。
当提及用具有式(I')的化合物以及一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗性用途时，“在一段时间”的治疗性施用是通过相同或不同途径和在不同时间施用所述化合物和所述一种或多种第二药剂。在一些实施例中，化合物或一种或多种第二药剂的施用是在其他物质的施用开始之前发生。通过这种方式，在施用一种或多种其他活性成分之前，可以施用数月活性成分(即，具有式(I')的化合物或一种或多种第二药剂)中的一种。在这种情况下，不会发生同时的施用。在一段时间的另一种治疗性施用由以下组成：随时间施用组合的两种或多种活性成分(对于每种活性成分使用不同的施用频率)，由此在某些时间点同时施用所有活性成分，而在其他时间点可以仅施用组合的一部分活性成分(像例如，具有式(I')的化合物以及一种或多种第二药剂，在一段时间的治疗性施用可以使得将具有式(I')的化合物每天施用一次，并将所述一种或多种第二药剂每四周施用一次)。
“IKZF2依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
“IKZF4依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
化合物和组合的具体实施例
实施例1a：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，和第二治疗剂。
实施例1b：一种药物配制品，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，和第二治疗剂。
实施例1：一种具有式(I')的化合物：
Figure BDA0003116739770000541
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure BDA0003116739770000542
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
当
Figure BDA0003116739770000551
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
实施例2：根据实施例1所述的化合物，其中所述具有式(I')的化合物具有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：
Figure BDA0003116739770000571
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
实施例3：根据实施例1或2所述的化合物，其中X1是CH，并且n是1。
实施例4：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，并且q是0。
实施例5：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，并且q是0或1。
实施例6：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，并且R1是(C1-C6)烷基。
实施例7：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
实施例8：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
实施例9：根据实施例1-4中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
实施例10：根据实施例1-4中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
实施例11：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例12：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例13：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例14：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例15：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
实施例16：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例17：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例18：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例19：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。
实施例20：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
实施例21：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例22：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例23：根据实施例1-3或5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例24：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
实施例25：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
实施例26：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例27：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例28：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例29：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例30：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例31：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例32：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例33：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例34：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例35：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例36：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例37：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例38：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例39：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例40：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例41：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例42：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基和包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例43：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基和包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例44：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基和包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例45：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基和包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例46：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
实施例47：根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
实施例48：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
实施例49：根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
实施例50：根据实施例1或2所述的化合物，其中X1是CH，并且n是2。
实施例51：根据实施例50所述的化合物，其中X1是CH，n是2，并且q是0。
实施例52：根据实施例50所述的化合物，其中X1是CH，n是2，并且q是0或1。
实施例53：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，并且R1是(C1-C6)烷基。
实施例54：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
实施例55：根据实施例50-52中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
实施例56：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例57：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例58：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例59：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
实施例60：根据实施例50-52中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。
实施例61：根据实施例50-52中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
实施例62：根据实施例50-52中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例63：根据实施例50-52中任一项所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例64：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。
实施例65：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
实施例66：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例67：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例68：根据实施例50或52所述的化合物，其中X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
实施例69：根据实施例1所述的化合物，其中所述具有式(I')的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112。
实施例70：根据实施例1所述的化合物，其中所述具有式(I')的化合物选自：
Figure BDA0003116739770000681
Figure BDA0003116739770000691
Figure BDA0003116739770000701
Figure BDA0003116739770000711
Figure BDA0003116739770000721
Figure BDA0003116739770000731
Figure BDA0003116739770000741
Figure BDA0003116739770000751
Figure BDA0003116739770000761
Figure BDA0003116739770000771
Figure BDA0003116739770000781
Figure BDA0003116739770000791
Figure BDA0003116739770000801
Figure BDA0003116739770000811
Figure BDA0003116739770000821
Figure BDA0003116739770000831
Figure BDA0003116739770000841
Figure BDA0003116739770000851
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实施例71：一种组合，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物和第二药剂。
实施例72：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-156。
实施例73：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-57。
实施例74：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-87。
实施例75：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-88。
实施例76：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-265。
实施例77：根据实施例71所述的组合，其中所述化合物是化合物I-112。
实施例78：根据实施例71-77中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例79：根据实施例71-78中任一项所述的组合，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例80：根据实施例71-79中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例81：根据实施例71-80中任一项所述的组合，其中所述组合包含约400mg的所述第二治疗剂。
实施例82：根据实施例71-81中任一项所述的组合，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例83：根据实施例82所述的组合，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例84：根据实施例83所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例85：根据实施例84所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例86：根据实施例85所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例87：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合。
实施例88：根据实施例71-86中任一项所述的组合，用于治疗或预防癌症。
实施例89：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途。
实施例90：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途。
实施例91：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例92：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物配制品，其中所述药物配制品包含约2mg、或约4mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例93：一种通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例94：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例95：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例96：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于制备通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例97：一种通过降解IKZF2而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防IKZF2依赖性疾病。
实施例98：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例99：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例100：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于制备通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的第二治疗剂，其中降解IKZF2治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例101：一种用于治疗患者的受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)第二治疗剂。
实施例102：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
实施例103：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
实施例104：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的药物的第二治疗剂，其中调节IKZF2蛋白水平治疗或预防所述疾病。
实施例105：一种用于治疗或预防患者的受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例106：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例107：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例108：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的药物的第二治疗剂，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例109：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例110：一种组合，其包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例111：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于治疗或预防癌症的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例112：组合的用途，所述组合包含(a)根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或包含根据实施例1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物配制品，以及药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)用于制备用以治疗或预防癌症的药物的第二治疗剂，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例113：一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合。
实施例114：根据实施例71-86中任一项所述的组合，用于治疗或预防癌症。
实施例115：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途。
实施例116：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途。
实施例117：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合。
实施例118：一种通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防IKZF2依赖性疾病。
实施例119：根据实施例71-86中任一项所述的组合，用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例120：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例121：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备通过降低或减少IKZF2蛋白水平而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例122：一种通过降解IKZF2而治疗或预防患者的IKZF2蛋白依赖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合，其中IKZF2的降解治疗或预防IKZF2依赖性疾病。
实施例123：根据实施例71-86中任一项所述的组合，用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病，其中IKZF2的降解治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例124：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的用途，其中IKZF2的降解治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例125：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备通过降解IKZF2而治疗或预防IKZF2依赖性疾病的药物的用途，其中IKZF2的降解治疗或预防所述IKZF2依赖性疾病。
实施例126：一种用于治疗患者的受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合。
实施例127：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗或预防所述疾病。
实施例128：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗或预防所述疾病。
实施例129：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病的药物的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗或预防所述疾病。
实施例130：一种用于治疗或预防患者的受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例131：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例132：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例133：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防受IKZF2蛋白水平的减少或降低影响的疾病的药物的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗或预防所述疾病。
实施例134：一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例71-86中任一项所述的组合，其中所述癌症是缺乏所述免疫应答的癌症或免疫原性癌症。
实施例135：根据实施例71-86中任一项所述的用于治疗或预防癌症的组合，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例136：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例137：根据实施例71-86中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
实施例138：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)第二治疗剂。
实施例139：根据实施例138所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例140：根据实施例138或139所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例141：根据实施例138-140中任一项所述的方法，其中所述量的化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
实施例142：根据实施例138-141中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例143：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-156。
实施例144：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-57。
实施例145：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-87。
实施例146：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-88。
实施例147：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-265。
实施例148：根据实施例138-142中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-112。
实施例149：根据实施例138-148中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例150：根据实施例138-149中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例151：根据实施例138-150中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例152：根据实施例138-151中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例153：根据实施例138-152中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例154：根据实施例138-153中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例155：根据实施例138-154中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例156：根据实施例155所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例157：根据实施例156所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例158：根据实施例157所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例159：根据实施例158所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例160：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例161：根据实施例160所述的方法，其中化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体有效于治疗或预防癌症。
实施例162：根据实施例160或161所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例163：根据实施例160-162中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例164：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-156。
实施例165：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-57。
实施例166：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-87。
实施例167：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-88。
实施例168：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-265。
实施例169：根据实施例160-163中任一项所述的方法，其中所述化合物是化合物I-112。
实施例170：根据实施例160-169中任一项所述的方法，其进一步包括第二治疗剂。
实施例171：根据实施例170所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例172：根据实施例170或171所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例173：根据实施例170-172中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例174：根据实施例170-173中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例175：根据实施例174所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例176：根据实施例175所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例176：根据实施例175所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例177：根据实施例176所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例178：根据实施例170-177中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例179：根据实施例87-178中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
实施例180：根据实施例179所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述IKZF2水平降低。
实施例181：根据实施例87-180中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
实施例182：根据实施例87-181中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的(primarily refractory)，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
实施例183：根据实施例87-182中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述正针对NPC、mssCRC或TNBC或其组合进行治疗的患者对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
实施例184：根据实施例87-183中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
实施例185：根据实施例87-184中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
实施例186：根据实施例87-185中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者没有对一种或多种研究药物和其他mAb和/或它们的赋形剂的任何成分的严重过敏反应的病史。
实施例187：根据实施例87-186中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
实施例188：根据实施例87-187中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下临床上重大的心脏病或心功能受损中的任一种：
(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；
(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；
(iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；
(iv)不可评估的QTc；
(v)先天性长QT综合征；
(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速(Torsades dePointes)家族史；和
(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
实施例189：根据实施例87-188中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者未患HIV感染。
实施例190：根据实施例87-189中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
实施例191：根据实施例87-190中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
实施例192：根据实施例87-191中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
实施例193：根据实施例87-192中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
实施例194：根据实施例87-193中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述患者尚未用以下治疗：
(i)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，细胞毒性或靶向抗肿瘤药；
(ii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法；
(iii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，放射疗法；或
(iv)将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物；
或其组合。
实施例195：根据实施例87-194中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗；或在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
实施例196：根据实施例88或114所述的组合，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例197：根据实施例89、90、115或116中任一项所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例198：根据实施例87、91、92、113或117中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例199：根据实施例94、98、102、106、119、123、127或131中任一项所述的组合，其中所述疾病选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例200：根据实施例95、96、99、100、103、104、107、108、120、121、124、125、128、129、132、或133中任一项所述的用途，其中所述疾病选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例201：根据实施例93、97、101、105、118、122、126或130中任一项所述的方法，其中所述疾病选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例202：一种药物配制品，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物和第二药剂。
实施例203：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-156。
实施例204：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-57。
实施例205：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-87。
实施例206：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-88。
实施例207：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-265。
实施例208：根据实施例202所述的配制品，其中所述化合物是化合物I-112。
实施例209：根据实施例202-208中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例210：根据实施例202-209中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例211：根据实施例202-210中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例212：根据实施例202-211中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约400mg的所述第二治疗剂。
实施例213：根据实施例202-212中任一项所述的配制品，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例214：根据实施例213所述的配制品，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例215：根据实施例214所述的配制品，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例216：根据实施例215所述的配制品，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例217：根据实施例216所述的配制品，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例218：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例219：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约1至约10mg之间、或约10mg至约20mg之间、或约20至约30mg之间、或约30mg至约40mg之间、或约40mg至约50mg之间、或约50mg至约60mg之间、或约60mg至约70mg之间、或约70mg至约80mg之间、或约80mg至约90mg之间、或约90mg至约100mg之间、或约100mg至约110mg之间、或约110mg至约120mg之间、或约120mg至约130mg之间、或约130mg至约140mg之间、或约140mg至约150mg之间、或约150mg至约160mg之间、或约160mg至约170mg之间、或约170mg至约180mg之间、或约180mg至约190mg之间、或约190mg至约200mg之间、或约200mg至约210mg之间、或约210mg至约220mg之间、或约220mg至约230mg之间、或约230mg至约240mg之间、或约240mg至约250mg之间、或约250mg至约260mg之间、或约260mg至约270mg之间、或约270mg至约280mg之间、或约280mg至约290mg之间、或约290mg至约300mg之间、或约300mg至约310mg之间、或约310mg至约320mg之间、或约320mg至约330mg之间、或约330mg至约340mg之间、或约340mg至约350mg之间、或约350mg至约360mg之间、或约360mg至约370mg之间、或约370mg至约380mg之间、或约380mg至约390mg之间、或约390mg至约400mg之间、或约400mg至约420mg之间、或约420mg至约430mg之间、或约430mg至约440mg之间、或约440mg至约450mg之间、或约450mg至约460mg之间、或约460mg至约470mg之间、或约470mg至约480mg之间、或约480mg至约490mg之间、或约490mg至约500mg之间的所述化合物。
实施例220：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约500mg的所述化合物。
实施例221：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例222：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例223：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
实施例224：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例225：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二治疗剂是选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210和AMP-224的PD-1抑制剂。
实施例226：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二治疗剂是PDR001。
实施例227：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
实施例228：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是LAG-3抑制剂。
实施例229：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是细胞因子。
实施例230：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是A2A拮抗剂。
实施例231：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是GITR激动剂。
实施例232：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是TIM-3抑制剂。
实施例233：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是STING激动剂。
实施例234：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述第二药剂是TLR7激动剂。
实施例235：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约10至约50mg之间、或约50至约100mg之间、或约100至约200mg之间、或约200mg至约300mg之间、或约300mg至约400mg之间、或约400mg至约500mg之间、或约500mg至约600mg之间、或约600mg至约700mg之间的所述第二治疗剂。
实施例236：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含约10至约50mg之间、或约50至约100mg之间、或约100至约150mg之间、或约150mg至约200mg之间、或约200mg至约250mg之间、或约250mg至约300mg之间或约350mg至约400mg之间、或约400mg至约450mg之间、或约450mg至约500mg之间、或约500mg至约550mg之间、或约550mg至约600mg之间、或约600mg至约650mg之间、或约650mg至约750mg之间的所述第二治疗剂。
实施例237：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含100mg、或200mg、或300mg、或400mg、或500mg的所述第二治疗剂。
实施例238：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含10至约50mg之间、或50至约100mg之间、或100至约200mg之间、或200mg至约300mg之间、或300mg至约400mg之间、或400mg至约500mg之间、或500mg至约600mg之间、或600mg至约700mg之间的所述第二治疗剂。
实施例239：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含10至约50mg之间、或50至约100mg之间、或100至约150mg之间、或150mg至约200mg之间、或200mg至约250mg之间、或250mg至约300mg之间、或350mg至约400mg之间、或400mg至约450mg之间、或450mg至约500mg之间、或500mg至约550mg之间、或550mg至约600mg之间、或600mg至约650mg之间、或650mg至约750mg之间的所述第二治疗剂。
实施例240：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含2mg、或10mg、或20mg、或40mg、或80mg、或160mg、或320mg的所述化合物。
实施例241：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含1至约10mg之间、或10mg至约20mg之间、或20至约30mg之间、或30mg至约40mg之间、或40mg至约50mg之间、或50mg至约60mg之间、或60mg至约70mg之间、或70mg至约80mg之间、或80mg至约90mg之间、或90mg至约100mg之间、或100mg至约110mg之间、或110mg至约120mg之间、或120mg至约130mg之间、或130mg至约140mg之间、或140mg至约150mg之间、或150mg至约160mg之间、或160mg至约170mg之间、或170mg至约180mg之间、或180mg至约190mg之间、或190mg至约200mg之间、或200mg至约210mg之间、或210mg至约220mg之间、或220mg至约230mg之间、或230mg至约240mg之间、或240mg至约250mg之间、或250mg至约260mg之间、或260mg至约270mg之间、或270mg至约280mg之间、或280mg至约290mg之间、或290mg至约300mg之间、或300mg至约310mg之间、或310mg至约320mg之间、或320mg至约330mg之间、或330mg至约340mg之间、或340mg至约350mg之间、或350mg至约360mg之间、或360mg至约370mg之间、或370mg至约380mg之间、或380mg至约390mg之间、或390mg至约400mg之间、或400mg至约420mg之间、或420mg至约430mg之间、或430mg至约440mg之间、或440mg至约450mg之间、或450mg至约460mg之间、或460mg至约470mg之间、或470mg至约480mg之间、或480mg至约490mg之间、或490mg至约500mg之间的所述化合物。
实施例242：根据实施例1a所述的组合或根据实施例1b所述的配制品，其中所述组合包含0.1mg、或0.5mg、或1mg、或2mg、或3mg、或4mg、或5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg、或35mg、或40mg、或45mg、或50mg、或55mg、或60mg、或65mg、或70mg、或75mg、或80mg、或85mg、或90mg、或95mg、或100mg、或110mg、或120mg、或130mg、或140mg、或150mg、或160mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg、或210mg、或220mg、或230mg、或240mg、或250mg、或260mg、或270mg、或280mg、或290mg、或300mg、或310mg、或320mg、或330mg、或340mg、或350mg、或360mg、或370mg、或380mg、或390mg、或400mg、或410mg、或420mg、或430mg、或440mg、或450mg、或460mg、或470mg、或480mg、或500mg的所述化合物。
实施例243：根据实施例87-190中任一项所述的方法，其中所述患者已经接受了用IKZF2靶向剂进行的既往治疗；或所述患者在前两周内没有有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加；或所述患者没有对一种或多种研究药物的任何成分和其他mAb和/或其赋形剂发生严重超敏反应的病史；或所述患者未患心功能受损或临床上重大的心脏病；所述患者未患HIV感染；或所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染；或所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病；和/或所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎(即，影响日常生活或需要治疗干预)。
实施例244：根据实施例87-190中任一项所述的方法，其中所述患者具有以下中的一项或多项：(a)晚期/转移性NSCLC、黑素瘤、NPC、mssCRC或TNBC；(b)曾在转移性环境中接受标准疗法，对标准疗法不耐受，或没有有效的治疗可用；(c)具有适合芯针穿刺活检的疾病部位，并且根据治疗机构的准则是肿瘤活检的候选者。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含约1至约10mg之间、或约10mg至约20mg之间、或约20至约30mg之间、或约30mg至约40mg之间、或约40mg至约50mg之间、或约50mg至约60mg之间、或约60mg至约70mg之间、或约70mg至约80mg之间、或约80mg至约90mg之间、或约90mg至约100mg之间、或约100mg至约110mg之间、或约110mg至约120mg之间、或约120mg至约130mg之间、或约130mg至约140mg之间、或约140mg至约150mg之间、或约150mg至约160mg之间、或约160mg至约170mg之间、或约170mg至约180mg之间、或约180mg至约190mg之间、或约190mg至约200mg之间、或约200mg至约210mg之间、或约210mg至约220mg之间、或约220mg至约230mg之间、或约230mg至约240mg之间、或约240mg至约250mg之间、或约250mg至约260mg之间、或约260mg至约270mg之间、或约270mg至约280mg之间、或约280mg至约290mg之间、或约290mg至约300mg之间、或约300mg至约310mg之间、或约310mg至约320mg之间、或约320mg至约330mg之间、或约330mg至约340mg之间、或约340mg至约350mg之间、或约350mg至约360mg之间、或约360mg至约370mg之间、或约370mg至约380mg之间、或约380mg至约390mg之间、或约390mg至约400mg之间、或约400mg至约420mg之间、或约420mg至约430mg之间、或约430mg至约440mg之间、或约440mg至约450mg之间、或约450mg至约460mg之间、或约460mg至约470mg之间、或约470mg至约480mg之间、或约480mg至约490mg之间、或约490mg至约500mg之间的所述化合物。
实施例245：根据实施例87-201、243或244中任一项所述的方法、所使用化合物或用途，其中所述组合同时施用、分别施用或经一段时间施用。
实施例246：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
实施例247：根据实施例246所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例248：根据实施例246或247所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例249：根据实施例246-248中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述第二药剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
实施例250：根据实施例246-249中任一项所述的方法，其中在施用于所述有需要的患者时，所述量的所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或其互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
实施例251：根据实施例246-250中任一项所述的方法，其中向所述有需要的患者施用的所述量的：(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例252：根据实施例246-251中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物选自(I-156)、(I-57)、(I-87)、(I-88)、(I-265)和(I-112)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例253：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
实施例254：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
实施例255：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
实施例256：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
实施例257：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
实施例258：根据实施例246-252中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
实施例259：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例260：根据实施例259所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
实施例261：根据实施例260所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例262：根据实施例261所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例263：根据实施例262所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例264：根据实施例246-263中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例265：根据实施例246-264中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例266：根据实施例246-265中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例267：根据实施例246-266中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例268：根据实施例246-267中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例269：根据实施例246-268中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例270：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；
其中所述具有式(Ic)的化合物按约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天的剂量口服施用。
实施例271：根据实施例270所述的方法，其中所述量的所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
实施例272：根据实施例270或271所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例273：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例274：根据实施例270-273中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例275：根据实施例270-274中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
实施例276：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
实施例277：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
实施例278：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
实施例279：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
实施例280：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
实施例281：根据实施例270-272中任一项所述的方法，其进一步包括第二治疗剂。
实施例282：根据实施例281所述的方法，其中所述化合物和所述第二药剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
实施例283：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例284：根据实施例283所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例285：根据实施例284所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例286：根据实施例285所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例287：根据实施例286所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例288：根据实施例270-287中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例289：根据实施例270-288中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例290：根据实施例270-289中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例291：根据实施例270-290中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例292：根据实施例270-291中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例293：根据实施例246-292中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
实施例294：根据实施例293所述的方法，其中所述IKZF2水平降低。
实施例295：根据实施例246-294中任一项所述的方法，其中所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
实施例296：根据实施例246-295中任一项所述的方法，其中所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
实施例297：根据实施例246-295中任一项所述的方法，其中所述正针对NPC、mssCRC或TNBC或其组合进行治疗的患者对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
实施例298：根据实施例246-297中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
实施例299：根据实施例246-298中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
实施例300：根据实施例246-299中任一项所述的方法，其中所述患者没有对一种或多种研究药物和其他mAb和/或它们的赋形剂的任何成分的严重过敏反应的病史。
实施例301：根据实施例246-300中任一项所述的方法，其中所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
实施例302：根据实施例246-301中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下临床上重大的心脏病或心功能受损中的任一种：
(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；
(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；
(iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；
(iv)不可评估的QTc；
(v)先天性长QT综合征；
(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；和
(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
实施例303：根据实施例246-302中任一项所述的方法，其中所述患者未患HIV感染。
实施例304：根据实施例246-303中任一项所述的方法，其中所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
实施例305：根据实施例246-304中任一项所述的方法，其中所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
实施例306：根据实施例246-305中任一项所述的方法，其中所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
实施例307：根据实施例246-306中任一项所述的方法，其中所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
实施例308：根据实施例246-307中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用以下治疗：
(i)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，细胞毒性或靶向抗肿瘤药；
(ii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法；
(iii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，放射疗法；或
(iv)将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物；
或其组合。
实施例309：根据实施例246-308中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗；或在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
实施例310：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
实施例311：根据实施例246-258和310中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例312：根据实施例246-258、310和311中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例313：根据实施例246-258和310-312中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例314：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
实施例315：根据实施例270-282和314中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例316：根据实施例270-282、314和315中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例317：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是细胞因子。
实施例318：根据实施例246-258和317中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例319：根据实施例246-258、317和318中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例320：根据实施例246-258和317-319中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例321：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是细胞因子。
实施例322：根据实施例270-282和321中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例323：根据实施例270-282、321和322中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例324：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是A2A拮抗剂。
实施例325：根据实施例246-258和324中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例326：根据实施例246-258、324和325中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例327：根据实施例246-258和324-326中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例328：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是A2A拮抗剂。
实施例329：根据实施例270-282和328中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例330：根据实施例270-282、328和329中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例331：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是GITR激动剂。
实施例332：根据实施例246-258和324中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例333：根据实施例246-258、331和332中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例334：根据实施例246-258和331-333中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例335：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是GITR激动剂。
实施例336：根据实施例270-282和335中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例337：根据实施例270-282、335和336中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防
实施例338：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
实施例339：根据实施例246-258和338中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例340：根据实施例246-258、338和339中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例341：根据实施例246-258和338-340中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例342：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
实施例343：根据实施例270-282和342中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例344：根据实施例270-282、342和343中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防
实施例345：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是STING激动剂。
实施例346：根据实施例246-258和345中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例347：根据实施例246-258、345和346中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例348：根据实施例246-258和345-347中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例349：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是STING激动剂。
实施例350：根据实施例270-282和349中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例351：根据实施例270-282、349和350中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防
实施例352：根据实施例246-258中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是TLR7激动剂。
实施例353：根据实施例246-258和352中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例354：根据实施例246-258、352和353中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例355：根据实施例246-258和352-354中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例356：根据实施例281或282所述的方法，其中所述第二治疗剂是TLR7激动剂。
实施例357：根据实施例270-282和356中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例358：根据实施例270-282、356和357中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例359：根据实施例246-258、270-282和310-358中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
实施例360：根据实施例359所述的方法，其中所述IKZF2水平降低。
实施例361：根据实施例246-258、270-282和310-360中任一项所述的方法，其中所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
实施例362：根据实施例246-258、270-282和310-361中任一项所述的方法，其中所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
实施例363：根据实施例246-258、270-282和310-362中任一项所述的方法，其中所述正针对NPC、mssCRC或TNBC或其组合进行治疗的患者对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
实施例364：根据实施例246-258、270-282和310-363中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
实施例365：根据实施例246-258、270-282和310-364中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
实施例366：根据实施例246-258、270-282和310-365中任一项所述的方法，其中所述患者没有对一种或多种研究药物和其他mAb和/或它们的赋形剂的任何成分的严重过敏反应的病史。
实施例367：根据实施例246-258、270-282和310-366中任一项所述的方法，其中所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
实施例368：根据实施例246-258、270-282和310-367中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下临床上重大的心脏病或心功能受损中的任一种：
(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；
(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；
(iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；
(iv)不可评估的QTc；
(v)先天性长QT综合征；
(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；和
(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
实施例369：根据实施例246-258、270-282和310-368中任一项所述的方法，其中所述患者未患HIV感染。
实施例370：根据实施例246-258、270-282和310-369中任一项所述的方法，其中所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
实施例371：根据实施例246-258、270-282和310-370中任一项所述的方法，其中所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
实施例372：根据实施例246-258、270-282和310-371中任一项所述的方法，其中所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
实施例373：根据实施例246-258、270-282和310-372中任一项所述的方法，其中所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
实施例374：根据实施例246-258、270-282和310-373中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用以下治疗：
(i)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，细胞毒性或靶向抗肿瘤药；
(ii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法；
(iii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，放射疗法；或
(iv)将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物；
或其组合。
实施例375：根据实施例246-258、270-282和310-374中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗；或在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
实施例376：一种药物组合，其包含(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
实施例377：根据实施例376所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例378：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
实施例379：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
实施例380：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
实施例381：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
实施例382：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
实施例383：根据实施例376或377所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
实施例384：根据实施例376-383中任一项所述的组合，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例385：根据实施例384所述的组合，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例386：根据实施例385所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例387：根据实施例386所述的组合，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例388：根据实施例387所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例389：根据实施例376-388中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例390：根据实施例376-389中任一项所述的组合，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例391：根据实施例376-390中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例392：根据实施例376-391中任一项所述的组合，用于治疗或预防癌症。
实施例393：根据实施例376-391中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途。
实施例394：根据实施例376-391中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途。
实施例395：根据实施例392所述的组合或根据实施例393或394所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例396：一种药物组合，其包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
实施例397：一种药物组合，其包含具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
实施例398：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例399：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是LAG-3抑制剂。
实施例400：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是细胞因子。
实施例401：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是A2A拮抗剂。
实施例402：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是GITR激动剂。
实施例403：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是TIM-3抑制剂。
实施例404：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是STING激动剂。
实施例405：如权利要求397所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是TLR7激动剂。
实施例406：一种药物组合，其包含减少患者中的IKZF2水平的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
实施例407：一种药物组合，其包含减少患者中的IKZF2水平的化合物和一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
实施例408：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例409：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是LAG-3抑制剂。
实施例410：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是细胞因子。
实施例411：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是A2A拮抗剂。
实施例412：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是GITR激动剂。
实施例413：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是TIM-3抑制剂。
实施例414：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是STING激动剂。实施例415：如权利要求407所述的组合，其中所述一种或多种治疗剂是TLR7激动剂。
实施例415：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含
(a)具有式(I')的化合物：
Figure BDA0003116739770001381
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure BDA0003116739770001382
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
当
Figure BDA0003116739770001391
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
实施例416：根据实施例415所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例417：根据实施例415或416所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例418：根据实施例415-417中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述第二药剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
实施例419：根据实施例415-418中任一项所述的方法，其中在施用于所述有需要的患者时，所述量的所述具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或其互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
实施例420：根据实施例415-419中任一项所述的方法，其中向所述有需要的患者施用的所述量的：(a)具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例421：根据实施例415-420中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物具有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：
Figure BDA0003116739770001411
Figure BDA0003116739770001421
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，
实施例422：根据实施例415-421中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物选自
Figure BDA0003116739770001422
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例423：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-156。
实施例424：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-57。
实施例425：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-87。
实施例426：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-88。
实施例427：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-265。
实施例428：根据实施例415-422中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-112。
实施例429：根据实施例415-428中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例430：根据实施例429所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
实施例431：根据实施例430所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例432：根据实施例431所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例433：根据实施例432所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例434：根据实施例415-433中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天。
实施例435：根据实施例415-434中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
实施例436：根据实施例415-435中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例437：根据实施例415-436中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例438：根据实施例415-437中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例439：根据实施例415-438中任一项所述的方法，其中所述化合物以如下的剂量口服施用：约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
实施例440：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(I')的化合物：
Figure BDA0003116739770001441
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure BDA0003116739770001442
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
当
Figure BDA0003116739770001451
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4；
其中所述具有式(I')的化合物按约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天的剂量口服施用。
实施例441：根据实施例440所述的方法，其中所述量的所述具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
实施例442：根据实施例440或441所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例443：根据实施例440-442中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
实施例444：根据实施例440-443中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例445：根据实施例440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-156。
实施例446：根据实施例440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-57。
实施例447：根据实施例440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-87。
实施例448：根据实施例440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-88。
实施例449：根据实施例440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-265。
实施例450：如权利要求440-444中任一项所述的方法，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-112。
实施例451：如权利要求440-450中任一项所述的方法，所述方法进一步包括第二治疗剂。
实施例452：根据实施例451所述的方法，其中所述化合物和所述第二药剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
实施例453：根据实施例451或452所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例454：根据实施例453所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例455：根据实施例454所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例456：根据实施例455所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
实施例457：根据实施例456所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例458：根据实施例451-42中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
实施例459：根据实施例451-458中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约400mg每四周一次的剂量施用。
实施例460：根据实施例451-459中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是静脉内施用的。
实施例461：根据实施例451-460中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(I')的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例462：根据实施例451-461中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
实施例463：根据实施例415-462中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
实施例464：根据实施例463所述的方法，其中所述IKZF2水平降低。
实施例465：根据实施例415-464中任一项所述的方法，其中所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
实施例466：根据实施例415-465中任一项所述的方法，其中所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
实施例467：根据实施例415-465中任一项所述的方法，其中所述正针对NPC、mssCRC或TNBC或其组合进行治疗的患者对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
实施例468：根据实施例415-467中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
实施例469：根据实施例415-468中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
实施例470：根据实施例415-469中任一项所述的方法，其中所述患者没有对一种或多种研究药物和其他mAb和/或它们的赋形剂的任何成分的严重过敏反应的病史。
实施例471：根据实施例415-470中任一项所述的方法，其中所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
实施例472：根据实施例415-471中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下临床上重大的心脏病或心功能受损中的任一种：
(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；
(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；
(iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；
(iv)不可评估的QTc；
(v)先天性长QT综合征；
(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；和
(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
实施例473：如权利要求1-472中任一项所述的方法，其中所述患者未患HIV感染。
实施例474：根据实施例415-473中任一项所述的方法，其中所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
实施例475：根据实施例415-474中任一项所述的方法，其中所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
实施例476：根据实施例415-475中任一项所述的方法，其中所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
实施例477：根据实施例415-476中任一项所述的方法，其中所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
实施例478：根据实施例415-477中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用以下治疗：
(i)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，细胞毒性或靶向抗肿瘤药；
(ii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法；
(iii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，放射疗法；或
(iv)将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物；
或其组合。
实施例479：根据实施例415-478中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗；或在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
实施例480：一种药物组合，所述药物组合包含
(a)具有式(I')的化合物：
Figure BDA0003116739770001521
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure BDA0003116739770001522
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
当
Figure BDA0003116739770001523
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
实施例481：根据实施例480所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例482：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-156。
实施例483：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-57。
实施例484：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-87。
实施例485：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-88。
实施例486：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-265。
实施例487：根据实施例480或481所述的组合，其中所述具有式(I')的化合物是化合物I-112。
实施例488：如权利要求480-487中任一项所述的组合，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
实施例489：根据实施例488所述的组合，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施例490：根据实施例489所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施例491：如实施例490所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
实施例492：如实施例491所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
实施例493：根据实施例480-492中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
实施例494：根据实施例480-493中任一项所述的组合，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例495：根据实施例480-494中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
实施例496：根据实施例480-495中任一项所述的组合，用于治疗或预防癌症。
实施例497：根据实施例480-495中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途。
实施例498：根据实施例480-495中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途。
实施例499：根据实施例496所述的组合或根据实施例497或498所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
实施例500：一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物，与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
实施例501：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
实施例502：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是PD-1抑制剂。
实施例503：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是LAG-3抑制剂。
实施例504：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是细胞因子。
实施例505：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是A2A拮抗剂。
实施例506：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是GITR激动剂。
实施例507：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是TIM-3抑制剂。
实施例508：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是STING激动剂。
实施例509：根据实施例500所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是TLR7激动剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约500mg的所述化合物。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含约10至约50mg之间、或约50至约100mg之间、或约100至约200mg之间、或约200mg至约300mg之间、或约300mg至约400mg之间、或约400mg至约500mg之间、或约500mg至约600mg之间、或约600mg至约700mg之间的所述第二治疗剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含约10至约50mg之间、或约50至约100mg之间、或约100至约150mg之间、或约150mg至约200mg之间、或约200mg至约250mg之间、或约250mg至约300mg之间或约350mg至约400mg之间、或约400mg至约450mg之间、或约450mg至约500mg之间、或约500mg至约550mg之间、或约550mg至约600mg之间、或约600mg至约650mg之间、或约650mg至约750mg之间的所述第二治疗剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含100mg、或200mg、或300mg、或400mg、或500mg的所述第二治疗剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含10至约50mg之间、或50至约100mg之间、或100至约200mg之间、或200mg至约300mg之间、或300mg至约400mg之间、或400mg至约500mg之间、或500mg至约600mg之间、或600mg至约700mg之间、或600mg至约800mg之间的所述第二治疗剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含10至约50mg之间、或50至约100mg之间、或100至约150mg之间、或150mg至约200mg之间、或200mg至约250mg之间、或250mg至约300mg之间、或350mg至约400mg之间、或400mg至约450mg之间、或450mg至约500mg之间、或500mg至约550mg之间、或550mg至约600mg之间、或600mg至约650mg之间、或650mg至约750mg之间的所述第二治疗剂。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含2mg、或10mg、或20mg、或40mg、或80mg、或160mg、或320mg的所述化合物。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含1至约10mg之间、或10mg至约20mg之间、或20至约30mg之间、或30mg至约40mg之间、或40mg至约50mg之间、或50mg至约60mg之间、或60mg至约70mg之间、或70mg至约80mg之间、或80mg至约90mg之间、或90mg至约100mg之间、或100mg至约110mg之间、或110mg至约120mg之间、或120mg至约130mg之间、或130mg至约140mg之间、或140mg至约150mg之间、或150mg至约160mg之间、或160mg至约170mg之间、或170mg至约180mg之间、或180mg至约190mg之间、或190mg至约200mg之间、或200mg至约210mg之间、或210mg至约220mg之间、或220mg至约230mg之间、或230mg至约240mg之间、或240mg至约250mg之间、或250mg至约260mg之间、或260mg至约270mg之间、或270mg至约280mg之间、或280mg至约290mg之间、或290mg至约300mg之间、或300mg至约310mg之间、或310mg至约320mg之间、或320mg至约330mg之间、或330mg至约340mg之间、或340mg至约350mg之间、或350mg至约360mg之间、或360mg至约370mg之间、或370mg至约380mg之间、或380mg至约390mg之间、或390mg至约400mg之间、或400mg至约420mg之间、或420mg至约430mg之间、或430mg至约440mg之间、或440mg至约450mg之间、或450mg至约460mg之间、或460mg至约470mg之间、或470mg至约480mg之间、或480mg至约490mg之间、或490mg至约500mg之间的所述化合物。
在一些实施例中，所述组合或配制品包含0.1mg、或0.5mg、或1mg、或2mg、或3mg、或4mg、或5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg、或35mg、或40mg、或45mg、或50mg、或55mg、或60mg、或65mg、或70mg、或75mg、或80mg、或85mg、或90mg、或95mg、或100mg、或110mg、或120mg、或130mg、或140mg、或150mg、或160mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg、或210mg、或220mg、或230mg、或240mg、或250mg、或260mg、或270mg、或280mg、或290mg、或300mg、或310mg、或320mg、或330mg、或340mg、或350mg、或360mg、或370mg、或380mg、或390mg、或400mg、或410mg、或420mg、或430mg、或440mg、或450mg、或460mg、或470mg、或480mg、或500mg的所述化合物。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是免疫调节剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、和AMP-224的PD-1抑制剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是PDR001。
在一些实施例中，所述第二治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是细胞因子。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是A2A拮抗剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是GITR激动剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是STING激动剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是TLR7激动剂。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少两种生物标志物的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少三种生物标志物的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量IKZF2的水平
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量PD-L1的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量CD8的水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括测量FOXP3的水平。
在一些实施例中，当将所述患者用根据1a的组合或根据1b的配制品治疗时，所述IKZF2水平降低。
在一些实施例中，所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
在一些实施例中，所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
在一些实施例中，所述正针对NSCLC进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
在一些实施例中，所述正针对黑素瘤进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
在一些实施例中，正针对NPC进行治疗的患者对抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
在一些实施例中，正针对mssCRC进行治疗的患者对抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
在一些实施例中，正针对TNBC进行治疗的患者对抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
在一些实施例中，所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
在一些实施例中，所述患者没有对一种或多种研究药物的任何成分和其他mAb和/或其赋形剂发生严重超敏反应的病史。
在一些实施例中，所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下的任一种的临床上重大的心脏病或心功能受损：(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；((iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；(iv)不可评估的QTc；(v)先天性长QT综合征；(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；和(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
在一些实施例中，所述患者未患HIV感染。
在一些实施例中，所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
在一些实施例中，所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一些实施例中，所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
在一些实施例中，所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，所述患者未曾用细胞毒性或靶向抗肿瘤药治疗。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，所述患者未曾用系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法治疗。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者未曾用放射疗法治疗。
在一些实施例中，所述患者尚未用将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物治疗。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗。
在一些实施例中，在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
在一些实施例中，正治疗或预防的癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
在一些实施例中，本披露涉及药物配制品，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物和免疫调节剂。
在另一个实施例中，本披露涉及药物配制品，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体和化合物I-112以及免疫检查点抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及药物配制品，其包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，和(b)选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210和AMP-224的PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及药物配制品，其包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，和(b)PDR001。
在一些实施例中，本披露涉及组合，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，和(b)免疫调节剂。
在另一个实施例中，本披露涉及组合，其包含选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，和免疫检查点抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及组合，其包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，和(b)选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210和AMP-224的PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及组合，其包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，和(b)PDR001。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)免疫调节剂。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)免疫检查点抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210和AMP-224的PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)PDR001。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)免疫调节剂，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)免疫检查点抑制剂，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210和AMP-224的PD-1抑制剂，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
在另一个实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含(a)选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；和(b)PDR001，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
具有式(I')的化合物的Helios(IKZF2)、Ikaros(IKZF1)和G1至S期过渡1蛋白(GSPT1)降解活性和具有式(I')的化合物的合成(例如，一般方案、实例和程序)在WO 2019/038717中披露，其全部内容通过引用以其全文并入本文。在一些实施例中，所述组合同时施用、分开施用或经一段时间施用。在另一个实施例中，所述组合同时施用或分开施用。在另一个实施例中，所述组合分开施用或经一段时间施用。在另一个实施例中，所述组合同时施用。在另一个实施例中，所述组合分开施用。在另一个实施例中，所述组合经一段时间施用。
在另一个实施例中，所述时间段为至少一周。在另一个实施例中，所述时间段为至少一月或多月。
在本披露的另一个实施例中，本披露的化合物是对映体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映体。在又其他实施例中，本披露的化合物可以是(+)或(-)对映体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还应当包括所有的互变异构形式。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和前药能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映体。化合物可以处于外消旋或对映体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
本披露的化合物的手性中心可具有IUPAC 1974推荐定义的S构型或R构型。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-构型或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、或前药的盐、溶剂化物、酯、和前药。
本披露的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文的式的化合物通常理解为包括提及其盐。
根据本披露的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本披露涉及化合物或包含所述化合物的组合，它们是IKZF2蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
本披露还涉及使用化合物或包含化合物的组合的方法，所述化合物是IKZF2蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
本披露涉及化合物或包含所述化合物的组合，它们是IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
本披露还涉及使用化合物或包含化合物的组合的方法，所述化合物是IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
在一些实施例中，本披露的化合物对其他蛋白质具有选择性。如本文所使用的，“选择性调节剂”、“选择性降解剂”、或“选择性化合物”意指例如本披露的化合物，该化合物有效调节、减少、或降低特异性蛋白的水平或降解特异性蛋白(比任何其他蛋白质更大程度)。例如，可以通过将化合物调节、减少或降低特异性蛋白的水平或降解特异性蛋白的能力与该化合物调节、减少或降低其他蛋白质水平或降解其他蛋白质的能力进行比较，鉴定“选择性调节剂”、“选择性降解剂”、或“选择性化合物”。在一些实施例中，可以通过测量化合物的EC50或IC50鉴定选择性。如本文所用，“调节剂”或“降解剂”意指例如本披露的化合物，所述化合物有效调节、减少、或降低特异性蛋白的水平或降解特异性蛋白。
在一些实施例中，本申请的化合物是选择性IKZF2调节剂。如本文所使用的，“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”、或“选择性IKZF2化合物”是指本申请的化合物，该化合物例如有效调节、减少、或降低IKZF2蛋白的水平或降解IKZF2蛋白(比任何其他蛋白质(特别是来自Ikaros蛋白家族(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的任何蛋白质(转录因子))更大程度)。
可以通过例如将化合物调节IKZF2蛋白水平的能力与该化合物调节Ikaros蛋白家族的其他成员或其他蛋白质的水平的能力进行比较，鉴定“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”、或“选择性IKZF2化合物”。例如，可以测定物质调节IKZF2蛋白水平以及IKZF1、IKZF3、IKZF4、IKZF5、和其他蛋白质的能力。在一些实施例中，可以通过测量化合物的EC50鉴定选择性。在一些实施例中，通过将化合物降解IKZF2的能力与该化合物降解Ikaros蛋白家族的其他成员或其他蛋白质的能力进行比较，鉴定选择性IKZF2降解剂。
化合物可以与其他药物疗法或治疗模式同时地(作为单个制剂或单独制剂)顺序地、分开地或在一段时间施用。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
用于组合疗法的第二治疗剂
在一方面，本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体可以与其他治疗剂(与一种或多种治疗剂(药物组合)或治疗方式)(如其他抗癌剂、抗过敏剂、止吐剂(或抗呕剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合)组合。
在一些实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种第二药剂(选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂)组合施用，以治疗疾病(例如癌症)。
在另一个实施例中，将一个或多个化学治疗剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)，其中所述化学治疗剂包括但不限于阿那曲唑
Figure BDA0003116739770001701
比卡鲁胺
Figure BDA0003116739770001702
硫酸博来霉素
Figure BDA0003116739770001703
白消安
Figure BDA0003116739770001704
白消安注射液
Figure BDA0003116739770001705
卡培他滨
Figure BDA0003116739770001706
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
Figure BDA0003116739770001707
卡莫司汀
Figure BDA0003116739770001708
苯丁酸氮芥
Figure BDA0003116739770001709
顺铂
Figure BDA00031167397700017010
克拉屈滨
Figure BDA00031167397700017011
环磷酰胺(
Figure BDA00031167397700017012
或
Figure BDA00031167397700017013
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
Figure BDA00031167397700017014
阿糖胞苷脂质体注射液
Figure BDA00031167397700017015
达卡巴嗪
Figure BDA00031167397700017016
更生霉素(放线菌素D，Cosmegan)、盐酸柔红霉素
Figure BDA00031167397700017017
柠檬酸柔红霉素脂质体注射液
Figure BDA00031167397700017018
地塞米松、多西他赛
Figure BDA00031167397700017019
盐酸多柔比星
Figure BDA00031167397700017020
依托泊苷
Figure BDA00031167397700017021
磷酸氟达拉滨
Figure BDA00031167397700017022
5-氟尿嘧啶
Figure BDA00031167397700017023
氟他胺
Figure BDA00031167397700017024
tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷(difluorodeoxycitidine))、羟基脲
Figure BDA00031167397700017025
伊达比星
Figure BDA00031167397700017026
异环磷酰胺
Figure BDA00031167397700017027
伊立替康
Figure BDA00031167397700017028
L-天冬酰胺酶
Figure BDA00031167397700017029
亚叶酸钙、美法仑
Figure BDA00031167397700017030
6-巯基嘌呤
Figure BDA00031167397700017031
甲氨蝶呤
Figure BDA00031167397700017032
米托蒽醌
Figure BDA00031167397700017033
米罗他(mylotarg)、紫杉醇
Figure BDA00031167397700017034
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他汀、聚苯丙生(polifeprosan)20与卡莫司汀的植入物
Figure BDA00031167397700017035
柠檬酸他莫昔芬
Figure BDA00031167397700017036
替尼泊苷
Figure BDA00031167397700017037
6-硫代鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明
Figure BDA00031167397700017038
注射用盐酸拓扑替康
Figure BDA00031167397700017039
长春花碱
Figure BDA00031167397700017040
长春新碱
Figure BDA00031167397700017041
长春瑞滨
Figure BDA00031167397700017042
表柔比星
Figure BDA00031167397700017043
奥沙利铂
Figure BDA00031167397700017044
依西美坦
Figure BDA00031167397700017045
来曲唑
Figure BDA00031167397700017046
和氟维司群
Figure BDA00031167397700017047
在其他实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种其他抗HER2抗体(例如，上文所述的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗(margetuximab)、或HT-19)或与其他抗HER2缀合物(例如，ado-曲妥珠单抗-那妥昔单抗(emtansine)(也称为
Figure BDA00031167397700017114
或T-DM1))组合使用。
在其他实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(包括但不限于EGFR抑制剂、Her3抑制剂、IGFR抑制剂、和Met抑制剂)组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。
例如，酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)
Figure BDA0003116739770001711
利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可购自基因泰克公司(Genentech))；苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0003116739770001712
柏舒替尼(Bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并且描述于美国专利号6,780,996中)；达沙替尼
Figure BDA0003116739770001713
帕唑帕尼
Figure BDA0003116739770001714
索拉非尼
Figure BDA0003116739770001715
凡德他尼(ZD6474)；和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0003116739770001716
和
Figure BDA0003116739770001717
)。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)
Figure BDA0003116739770001718
吉非替尼
Figure BDA0003116739770001719
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3“S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，
Figure BDA00031167397700017110
)；凡德他尼(Vandetanib)
Figure BDA00031167397700017111
拉帕替尼
Figure BDA00031167397700017112
(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；二盐酸卡奈替尼(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788，CAS 497839-62-0)；木利替尼(Mubritinib)(TAK165)；培立替尼(EKB569)；阿法替尼(Afatinib)
Figure BDA00031167397700017113
来那替尼(Neratinib)(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS781613-23-8)；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166，CAS187724-61-4)。
EGFR抗体包括但不限于西妥昔单抗
Figure BDA0003116739770001721
帕尼单抗
Figure BDA0003116739770001722
马妥珠单抗(EMD-72000)；尼妥珠单抗(Nimotuzumab)(hR3)；扎妥木单抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；和ch806(mAb-806，CAS 946414-09-1)。
其他HER2抑制剂包括但不限于来那替尼(Neratinib)(HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并且描述于PCT公开号WO 05/028443)；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼
Figure BDA0003116739770001723
(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(BIBW-2992，CAS 850140-72-6)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸、(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS 599626，CAS 714971-09-2)；二盐酸卡奈替尼(PD183805或CI-1033)；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)。
HER3抑制剂包括但不限于LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。
MET抑制剂包括但不限于卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089，以前称为XL880，CAS 849217-64-7)；替万替尼(Tivantinib)(ARQ197，CAS 1000873-98-2)；1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(AMG458)；克唑替尼(
Figure BDA0003116739770001724
PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亚甲基}-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605，CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903，CAS 956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(MK2461，CAS 917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪3-基]硫代]-喹啉(SGX523，CAS 1022150-57-7)；和(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(PHA665752，CAS477575-56-7)。
IGFR抑制剂包括但不限于BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。参见例如，Yee,JNCI[国家癌症研究所杂志],104；975(2012)的综述。
在另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物与一种或多种增殖信号传导途径抑制剂(包括但不限于MEK抑制剂、BRAF抑制剂、PI3K/Akt抑制剂、SHP2抑制剂、以及还有mTOR抑制剂和CDK抑制剂)组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。
例如，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂包括但不限于XL-518(也称为GDC-0973、CAS号1029872-29-4，可从ACC集团(ACC Corp.)获得)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352，并描述于PCT公开号WO2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901，并描述于PCT公开号WO 2002006213)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126，并描述于美国专利号2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766，并描述于PCT公开号WO 2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环四癸炔-1,7(8H)-二酮](也称为E6201，并描述于PCT公开号WO 2003076424)；2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为PD98059，可从德国比亚芬股份有限公司(Biaffin GmbH&Co.,KG)获得)；威罗菲尼(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹玛舍替(Pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；和二甲亚砜曲美替尼(GSK-1120212，CAS1204531-25-80)。
BRAF抑制剂包括但不限于威罗菲尼(或
Figure BDA0003116739770001741
)、GDC-0879、PLX-4720(可从赛门斯公司(Symansis)获得)、达拉菲尼(或GSK2118436)、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF265、瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY 73-4506)、CCT239065、或索拉非尼(或甲苯磺酸索拉非尼或
Figure BDA0003116739770001742
)或伊匹单抗(ipilimumab)(或MDX-010、MDX-101、或Yervoy)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂包括但不限于4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特里昔布(Pictrelisib)、或匹替利司(Pictilisib)；并描述于PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730)；托扎舍替(Tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615，CAS958852-01-2)；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙酰基氧基)-1-[(二-2-丙烯基氨基)亚甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氢-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基环戊[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1H)-三酮(PX866，CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色原烯-4-酮(LY294002，CAS 154447-36-6)；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺(也称为BYL719或阿培利司)；2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(也称为GDC0032、RG7604、或他塞利司(Taselisib))。
mTOR抑制剂包括但不限于坦罗莫司
Figure BDA0003116739770001753
地磷莫司(ridaforolimus)(正式地称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并描述于PCT公开号WO 03/064383)；依维莫司(
Figure BDA0003116739770001751
或RAD001)；雷帕霉素(AY22989，
Figure BDA0003116739770001752
)；塞马莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰L-丝氨酸-，内盐(SF1126，CAS 936487-67-1)。
CDK抑制剂包括但不限于帕柏西利(也称为PD-0332991，
Figure BDA0003116739770001754
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)。
在又另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种促凋亡剂(pro-apoptotics)(包括但不限于IAP抑制剂、BCL2抑制剂、MCL1抑制剂、TRAIL药剂、CHK抑制剂)组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。
例如，IAP抑制剂包括但不限于LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制剂的其他实例包括但不限于WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679(所有这些文献都通过引用并入本文)中披露的那些。
BCL-2抑制剂包括但不限于4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263，并描述于PCT公开号WO 09/155386)；四制癌素A；抗霉素；棉酚((-)BL-193)；奥巴妥拉(Obatoclax)；乙基-2-氨基-6-环戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯(HA14-1)；奥利默森(Oblimersen)(G3139，
Figure BDA0003116739770001761
)；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸(AT-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺(ABT-737，CAS 852808-04-9)；和那维托克莱克斯(Navitoclax)(ABT-263，CAS 923564-51-6)。
促凋亡受体激动剂(PARA)包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2)，包括但不限于杜拉乐明(Dulanermin)(AMG-951，RhApo2L/TRAIL)；玛帕妥木单抗(Mapatumumab)(HRS-ETR1，CAS 658052-09-6)；来沙木单抗(Lexatumumab)(HGS-ETR2，CAS 845816-02-6)；Apomab
Figure BDA0003116739770001762
西他土珠(Conatumumab)(AMG655，CAS 896731-82-1)；和替加妥珠单抗(Tigatuzumab)(CS1008，CAS 946415-34-5，可从第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)获得)。
检查点激酶(CHK)抑制剂包括但不限于7-羟基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762，CAS860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-氨基更生霉素(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；萝卜硫素(CAS4478-93-7、4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸盐)；9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2H)-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(SEQ ID NO:33))、和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)。
在另外的实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。
在某些实施例中，所述免疫调节剂是共刺激分子的激活剂。在一个实施例中，共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
GITR激动剂
在一些实施例中，将GITR激动剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，GITR激动剂是GWN323(诺华公司(Novartis))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治疗公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因赛特公司(Incyte)/艾吉纳斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安进公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
示例性GITR激动剂
在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子。在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子，如题为“Compositions and Methods of Use for AugmentedImmune Response and Cancer Therapy[用于增强免疫应答和癌症治疗的组合物和方法]”的2016年4月14日公布的WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，该重链和轻链可变区包含表1(例如，来自表1中披露的MAB7的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，CDR根据卡巴特(Kabat)定义(例如，如表1中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚(Chothia)定义(例如，如表1中所列出的)。在一个实施例中，相对于表1中所示的氨基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一种或多种(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:11的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:13的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:14的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:16的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:18的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表1中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:5的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:5具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:6的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:6具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:5的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:6的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:3具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:4具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:7的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:7具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:8的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:8具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:7的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:8的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表1：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770001801
Figure BDA0003116739770001811
Figure BDA0003116739770001821
Figure BDA0003116739770001831
其他示例性GITR激动剂
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是BMS-986156(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，也称为BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,228,016和WO 2016/196792(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：BMS-986156的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表2中所披露的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗体披露于例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人,Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：MK-4166或MK-1248的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是TRX518(利普治疗公司)。TRX518和其他抗GITR抗体披露于例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021，以及Ponte J等人,(2010)Clinical Immunology[临床免疫学]；135:S96(将其通过援引以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：TRX518的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INCAGN1876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗体披露于例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下中的一种或多种：INCAGN1876的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是AMG 228(美商安进公司)。AMG 228和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,464,139和WO 2015/031667(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：AMG 228的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗体披露于例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含以下中的一种或多种：INBRX-110的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述GITR激动剂(例如，融合蛋白)是MEDI 1873(英商梅迪缪思有限公司(MedImmune))，也称为MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激动剂披露于例如US2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人,Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊):摘要nr 561(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含MEDI1873的IgG Fc结构域、功能性多聚化结构域、和糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL)的受体结合结构域中的一种或多种。
另外的已知GITR激动剂(例如，抗GITR抗体)包括例如在WO 2016/054638(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体是与本文所述的抗GITR抗体之一竞争与GITR上的相同表位结合和/或结合至GITR上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是激活GITR信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述GITR激动剂是与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的免疫黏附素结合片段(例如，包含GITRL的细胞外或GITR的结合部分的免疫黏附素结合片段)。
表2：其他示例性抗GITR抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770001851
在某些实施例中，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施例中，所述免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何组合。术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子(例如免疫检查点抑制剂)的某些参数(例如活性)的降低。例如，所述术语包括至少5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)的抑制。因此，抑制不必是100％。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平进行。在一些实施例中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于对抑制性分子的表达进行抑制。在其他实施例中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体(例如，PD-1-Ig或CTLA-4Ig)或与抑制性分子结合的抗体或其抗原结合片段；例如，与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ、或其组合结合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。
在一个实施例中，所述抗体分子是完全抗体或其片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、或单链Fv片段(scFv))。在又其他实施例中，所述抗体分子具有重链恒定区(Fc)，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重链恒定区；特别地，选自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重链恒定区，更特别地，IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，所述重链恒定区是人IgG1或人IgG4。在一个实施例中，将恒定区改变(例如突变)以修饰抗体分子的特性(例如，以增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能、或补体功能中的一种或多种)。
在某些实施例中，所述抗体分子处于双特异性或多特异性抗体分子的形式。在一个实施例中，双特异性抗体分子具有针对PD-1或PD-L1的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如针对TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二结合特异性。在一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1或PD-L1和TIM-3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1或PD-L1和LAG-3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1和PD-L1结合。在又另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与PD-1和PD-L2结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和LAG-3结合。上述分子的任何组合可以在多特异性抗体分子(例如，包含针对PD-1或PD-1的第一结合特异性，以及针对TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的两种或更多种的第二和第三结合特异性的三特异性抗体)中制备。
在某些实施例中，所述免疫调节剂是PD-1(例如，人PD-1)的抑制剂。在另一个实施例中，所述免疫调节剂是PD-L1(例如，人PD-L1)的抑制剂。在一个实施例中，PD-1或PD-L1的抑制剂是PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独施用、或与其他免疫调节剂组合施用，例如与LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂组合施用。在示例性实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1或PD-L1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)组合施用。在另一个实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1或PD-L1抗体分子)与TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)组合施用。在又其他实施例中，将PD-1或PD-L1的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子)与LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)和TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)组合施用。
免疫调节剂与PD-1抑制剂(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一种或多种)的其他组合也包含在本披露内。本领域已知的或本文披露的任何抗体分子均可用于上述检查点分子抑制剂的组合中。
PD-1抑制剂
在一些实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与PD-1抑制剂组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、帕姆单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(治疗科技公司(CureTech))、MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰萨罗公司(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司)、或AMP-224(安普利公司(Amplimmun))。
示例性PD-1抑制剂
在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子，如题为“PD-1的抗体分子及其用途”的2015年7月30日公布的US2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，该重链和轻链可变区包含表3(例如，来自表3中披露的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表3中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚定义(例如，如表3中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据卡巴特和乔西亚两者的组合CDR定义(例如，如表3中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO:213)。在一个实施例中，相对于表3中所示的氨基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:22的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:23的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:24的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:31的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:32的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:286的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表3中。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:45的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:46的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:47的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:50的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:51的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:52的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表3中。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:27具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:41具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:37具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:28的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:28具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:42或38的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:42或38具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:28的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:42或38的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:29具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:43具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:39具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:30的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:30具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:44或40的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:44或40具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:30的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:44或40的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表3.示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770001901
Figure BDA0003116739770001911
Figure BDA0003116739770001921
Figure BDA0003116739770001931
Figure BDA0003116739770001941
Figure BDA0003116739770001951
Figure BDA0003116739770001961
Figure BDA0003116739770001971
Figure BDA0003116739770001981
其他示例性PD-1抑制剂
在一些实施例中，所述抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗的替代性名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或
Figure BDA0003116739770001982
纳武单抗是特异性阻断PD1的完全人IgG4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号8,008,449和PCT公开号WO 2006/121168(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：纳武单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表4中所披露的。
在其他实施例中，所述抗PD-1抗体是帕姆单抗。帕姆单抗(pembrolizumab)(商品名KEYTRUDA，以前称为Lambrolizumab，也称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是与PD1结合的人源化IgG4单克隆抗体。帕姆单抗(pembrolizumab)披露于例如Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格兰医学期刊]369(2):134-44,PCT公开号WO 2009/114335，以及美国专利号8,354,509(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：帕姆单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表4中所披露的。
在一些实施例中，所述抗PD-1抗体是匹地利珠单抗。匹地利珠单抗(CT-011；治疗科技公司(Cure Tech))是与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其他人源化抗PD-1单克隆抗体披露于PCT公开号WO 2009/101611(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：匹地利珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表4中所披露的。
其他抗PD1抗体披露于美国专利号8,609,089、美国公开号2010028330、和/或美国公开号20120114649(将其通过引用以其全文并入)中。其他抗PD1抗体包括AMP 514(安普利公司)。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US 9,205,148和WO 2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：MEDI0680的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是REGN2810(再生元公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：REGN2810的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是PF-06801591(辉瑞公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：PF-06801591的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是BGB-A317或BGB-108(百济神州公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：BGB-A317、或BGB-108的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是INCSHR1210(因赛特公司)，也称为INCSHR01210或SHR-1210。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：INCSHR1210的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是TSR-042(泰萨罗公司)，也称为ANB011。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-042的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗PD-1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-1抗体之一竞争PD-1上的相同表位结合和/或结合至PD-1上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是例如如US 8,907,053(将其通过引用以其全文并入)中所述的抑制PD-1信号传导途径的肽。在一些实施例中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中，所述PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(安普利公司)，例如，披露于WO 2010/027827和WO 2011/066342(通过引用以其全文并入)中。
表4.其他示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770002011
Figure BDA0003116739770002021
PD-L1抑制剂
在一些实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与PD-L1抑制剂组合使用，用于治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)、阿特珠单抗(atezolizumab)(基因泰克公司/罗氏公司(Roche))、阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞公司)、度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司(AstraZeneca))或BMS-936559(百时美施贵宝公司)。
示例性PD-L1抑制剂
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子，如题为“PD-L1的抗体分子及其用途”的2016年4月21日公开的US 2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，该重链和轻链可变区包含表5(例如，来自表5中披露的BAP058-克隆O、或BAP058-克隆N的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表5中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表5中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚定义(例如，如表5中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据卡巴特和乔西亚两者的组合CDR定义(例如，如表5中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO:214)。在一个实施例中，相对于表5中所示的氨基酸序列，或由表5中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:62的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:63的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:64的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:70的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:71的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:72的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表5中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:89的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:90的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:91的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:94的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ IDNO:95的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:96的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表5中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:67具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:77具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:81的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:81具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:85具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:68的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:68具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:78的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:78具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:82的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:82具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ IDNO:86的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:86具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:68的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:78的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:82的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:86的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:69的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:69具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:79具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:83的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:83具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:87具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:76的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:76具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:80的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:80具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:84的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:84具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:88的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:88具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:76的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:80的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:84的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:88的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表5.示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770002061
Figure BDA0003116739770002071
Figure BDA0003116739770002081
Figure BDA0003116739770002091
Figure BDA0003116739770002101
Figure BDA0003116739770002111
Figure BDA0003116739770002121
Figure BDA0003116739770002131
Figure BDA0003116739770002141
Figure BDA0003116739770002151
Figure BDA0003116739770002161
Figure BDA0003116739770002171
其他示例性PD-L1抑制剂
在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施例中，所述抗PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、或MDX-1105MSB-0010718C(也称为A09-246-2)，披露于例如WO 2013/0179174中，并且具有本文披露的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％或更高同一性的序列)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105(也称为BMS-936559)是抗PD-L1抗体，描述于PCT公开号WO 2007/005874中。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。所述YW243.55.S70抗体是抗PD-L1，描述于PCT公开号WO 2010/077634中。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是MDPL3280A(基因泰克公司/罗氏公司)，也称为阿特珠单抗、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906(将其通过引用以其全文并入)。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿特珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表6中所披露的。
在其他实施例中，所述PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是阻断PD1与B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体(B7-DCIg；艾普利穆恩公司；例如，披露于PCT公开号WO 2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于WO 2013/079174(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿维鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表6中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为MEDI4736。度伐鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,779,108(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：度伐鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表6中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是BMS-936559(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体披露于US 7,943,743和WO 2015/081158(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-936559的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表6中所披露的。
其他已知的抗PD-L1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体是与本文所述的抗PD-L1抗体之一竞争与PD-L1上的相同表位结合和/或结合至PD-L1上的相同表位的抗体。
表6.其他示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770002191
Figure BDA0003116739770002201
LAG-3抑制剂
在一些实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与LAG-3抑制剂组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华公司)、BMS-986016(百时美施贵宝公司)或TSR-033(泰萨罗公司)。
示例性LAG-3抑制剂
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子，如题为“LAG-3的抗体分子及其用途”的2015年9月17日公开的US 2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，该重链和轻链可变区包含表7(例如，来自表7中披露的BAP050-克隆I、或BAP050-克隆J的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表7中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表7中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚定义(例如，如表7中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据卡巴特和乔西亚两者的组合CDR定义(例如，如表7中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GFTLTNYGMN(SEQ ID NO:173)。在一个实施例中，相对于表7中所示的氨基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:108的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:109的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:110的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:117的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:118的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:119的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表7中。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:143或144的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO:145或146的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ IDNO:147或148的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:153或154的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:155或156的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:157或158的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表7中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有由SEQ ID NO:165或144的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ IDNO:166或146的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO:167或148的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO:153或154的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO:155或156的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO:157或158的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表7中。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:113的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:113具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:125的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:125具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:131的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:131具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:137具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:125的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:114或115的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:114或115具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:126或127的核苷酸序列，或与SEQID NO:126或127具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:132或133的核苷酸序列，或与SEQ IDNO:132或133具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:138或139的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:138或139具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:114或115的核苷酸序列编码的VH和由SEQ IDNO:126或127的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:132或133的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:138或139的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:116具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:128具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:134具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:140的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:140具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:123或124的核苷酸序列，或与SEQ ID NO:123或124具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:129或130的核苷酸序列，或与SEQID NO:129或130具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:135或136的核苷酸序列，或与SEQID NO:135或136具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:141或142的核苷酸序列，或与SEQID NO:141或142具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:123或124的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:129或130的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:135或136的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:141或142的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表7.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770002241
Figure BDA0003116739770002251
Figure BDA0003116739770002261
Figure BDA0003116739770002271
Figure BDA0003116739770002281
Figure BDA0003116739770002291
Figure BDA0003116739770002301
Figure BDA0003116739770002311
Figure BDA0003116739770002321
Figure BDA0003116739770002331
Figure BDA0003116739770002341
Figure BDA0003116739770002351
Figure BDA0003116739770002361
Figure BDA0003116739770002371
Figure BDA0003116739770002381
其他示例性LAG-3抑制剂
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是BMS-986016(百时美施贵宝公司)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2015/116539和US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-986016的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表8中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是TSR-033(泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：TSR-033的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞马生物医药公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2008/132601和US9,244,059(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP731的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表8中所披露的。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：GSK2831781的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP761(普瑞马生物医药公司)。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP761的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗LAG-3抗体包括在例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体是与本文所述的抗LAG-3抗体之一竞争与LAG-3上的相同表位结合和/或结合至LAG-3上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞马生物医药公司)，例如，如WO 2009/044273(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
表8.其他示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770002391
Figure BDA0003116739770002401
TIM-3抑制剂
在某些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM-3的抑制剂。在一些实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与TIM-3抑制剂组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MGB453(诺华公司)或TSR-022(泰萨罗公司)。
示例性TIM-3抑制剂
在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，如题为“TIM-3的抗体分子及其用途”的2015年8月6日公开的US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，该重链和轻链可变区包含表9(例如，来自表9中披露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表9中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些CDR根据卡巴特定义(例如，如表9中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚定义(例如，如表9中所列出的)。在一个实施例中，相对于表9中所示的氨基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:174的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:175的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:176的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:183的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:184的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:185的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表9中。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:174的VHCDR1氨基酸序列、SEQID NO:193的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:176的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:183的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:184的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:185的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表9中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:179具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:189的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:189具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:195的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:195具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:199具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:180的核苷酸序列、或与SEQID NO:180具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:190的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:190具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:196的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:196具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:200的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:200具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:180的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:190的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:196的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:200的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:181具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:191具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:197的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:197具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:201的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:201具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:182的核苷酸序列、或与SEQID NO:182具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:192的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:192具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:198的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:198具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:202的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:202具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQID NO:182的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:192的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由SEQ ID NO:198的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:202的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表9.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770002441
Figure BDA0003116739770002451
Figure BDA0003116739770002461
Figure BDA0003116739770002471
Figure BDA0003116739770002481
Figure BDA0003116739770002491
Figure BDA0003116739770002501
Figure BDA0003116739770002511
其他示例性TIM-3抑制剂
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表10中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表10.其他示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770002521
细胞因子
在又另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种细胞因子(包括但不限于干扰素、IL-2、IL-15、IL-7、或IL21)组合使用。在某些实施例中，将3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与IL-15/IL-15Ra复合物组合施用。在一些实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华公司)、ATL-803(亚拉斯托公司(Altor))或CYP0150(赛腾制药(Cytune))。
示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一个实施例中，所述细胞因子是与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合的IL-15。所述IL-15/IL-15Ra复合物可以包含共价或非共价结合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在具体的实施例中，人IL-15非共价地与可溶形式的IL-15Ra结合。在特定实施例中，配制品的人IL-15包含表11中的SEQ ID NO:207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:207具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列，并且可溶形式的人IL-15Ra包含表11中的SEQ ID NO:208的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:208具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的氨基酸序列，如WO 2014/066527(将其通过引用以其全文并入)中所述。本文所述的分子可以通过载体、宿主细胞、和在WO 2007084342(将其通过引用以其整体并入)中所述的方法制得。
表11.示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770002531
其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物))。ALT-803描述于WO 2008/143794(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12中所披露的序列。
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15(CYP0150，赛腾制药)。IL-15Ra的sushi结构域是指在IL-15Ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15的复合物描述于WO 2007/04606和WO 2012/175222(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra sushi结构域融合物包含如在表12中所披露的序列。
表12.其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸序列
Figure BDA0003116739770002541
在又另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种toll样受体(TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9)的激动剂组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物可以与TLR7激动剂或TLR7激动剂缀合物进行组合使用。
在一些实施例中，所述TLR7激动剂包含国际申请公开号WO 2011/049677(将其通过引用以其全文特此并入)中所披露的化合物。在一些实施例中，所述TLR7激动剂包含3-(5-氨基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦酰基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸。在一些实施例中，所述TLR7激动剂包含具有以下式的化合物：
Figure BDA0003116739770002551
在另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种血管生成抑制剂组合使用，以治疗癌症，例如贝伐珠单抗
Figure BDA0003116739770002552
阿西替尼(axitinib)
Figure BDA0003116739770002553
丙氨酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸)；索拉非尼
Figure BDA0003116739770002554
帕唑帕尼
Figure BDA0003116739770002555
苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0003116739770002556
西地尼布(Cediranib)(AZD2171，CAS 288383-20-1)；维加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS811803-05-1)；伊马替尼(Imatinib)
Figure BDA0003116739770002557
普纳替尼(Ponatinib)(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃扎尼(Tivozanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；瓦他拉尼二盐酸盐(Vatalanibdihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215，CAS649735-46-6)；凡德他尼(
Figure BDA0003116739770002558
或AZD6474)；莫特塞尼二磷酸盐(Motesanibdiphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开号WO 02/066470中)；多韦替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；林夫尼(Linfanib)(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；来他替尼(Lestaurtinib)(CAS111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；或阿普西柏
Figure BDA0003116739770002561
在另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种热休克蛋白抑制剂组合使用，以治疗癌症，例如坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，可从西格玛公司(SIGMA)获得，并描述于美国专利号4,261,989中)；瑞他霉素(Retaspimycin)(IPI504)、加特司匹(Ganetespib)(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己基甘氨酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺(AUY922，CAS 747412-49-3)；或17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)。
在又另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种HDAC抑制剂或其他表观修饰剂组合使用。示例性HDAC抑制剂包括但不限于伏立诺他(Voninostat)
Figure BDA0003116739770002562
洛米迪星(Romidepsin)
Figure BDA0003116739770002563
曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；Oxamflatin；伏立诺他(Vorinostat)(
Figure BDA0003116739770002564
辛二酰苯胺异羟肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰](Cyl-1)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；环[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(2S)-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](HC-毒素)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-D-苯基丙氨酰-L-亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；氯洁霉素(Chlamydocin)((S)-环(2-甲基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-D-脯氨酰-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Apicidin)(环(8-氧代-L-2-氨基癸酰基-1-甲氧基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-2-哌啶羰基)；洛米迪星(
Figure BDA0003116739770002573
FR-901228)；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩诺司他(Entinostat)(MS-275，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；Depudecin(4,5:8,9-双酐-1,2,6,7,11-五脱氧-D-苏式-D-ido-十一-1,6-二烯醇)；4-(乙酰基氨基)-N-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺(也称为CI-994)；N1-(2-氨基苯基)-N8-苯基-辛二酰胺(也称为BML-210)；4-(二甲基氨基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(也称为M344)；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羟基乙基)氨基)-甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；帕比司他
Figure BDA0003116739770002571
莫诺司他(Mocetinostat)和贝利司他(也称为PXD101、
Figure BDA0003116739770002572
或(2E)-N-羟基-3-[3-(苯基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺)或西达本胺(chidamide)(也称为CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)苯甲酰胺)。其他表观修饰剂包括但不限于EZH2的抑制剂(zeste同源物2的增强剂)、EED(胚胎外胚层发育)或LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A或KDM1A)。
在又另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与一种或多种吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶(IDO)(例如，英多莫德(也称为NLG-8189)、α-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇(也称为NLG919)或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(也称为INCB024360))的抑制剂组合使用，以治疗癌症。
嵌合抗原受体
本披露提供3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在与过继免疫疗法方法和试剂(例如嵌合抗原受体(CAR)免疫效应细胞(如T细胞)、或嵌合TCR转导的免疫效应细胞(如，T细胞)组合中使用。本节描述了通常用于与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合的CAR技术，以及描述了CAR试剂，例如细胞和组合物、以及方法。
一般而言，本披露的方面涉及或包括编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子，其中该CAR包含与如本文所述的肿瘤抗原结合的抗原结合结构域(例如，抗体或抗体片段、TCR或TCR片段)、跨膜结构域(例如，本文所述的跨膜结构域)、和细胞内信号传导结构域(例如，本文所述的细胞内信号传导结构域)(例如，包含共刺激结构域(例如，本文所述的共刺激结构域)的细胞内信号传导结构域和/或初级信号传导结构域(例如，本文所述的初级信号传导结构域)。在其他方面，本披露包括：含有上述核酸和由此类核酸分子编码的分离的蛋白质的宿主细胞。与本披露有关的CAR核酸构建体、编码的蛋白质、含有运载体、宿主细胞、药物组合物以及施用和治疗的方法在国际专利申请公开号WO 2015142675(将其通过引用以其全文并入)中详细地披露。
在一个方面，本披露涉及编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子，其中该CAR包含结合至支持肿瘤的抗原(例如，如本文描述的支持肿瘤的抗原)的抗原结合结构域(例如，抗体或抗体片段，TCR或TCR片段)、跨膜结构域(例如，本文描述的跨膜结构域)和细胞内信号传导结构域(例如，本文描述的细胞内信号传导结构域)(例如，包含共刺激结构域(例如，本文描述的共刺激结构域)和/或初级信号传导结构域(例如，本文描述的初级信号传导结构域)的细胞内信号传导结构域)。在一些实施例中，支持肿瘤的抗原是存在于基质细胞或骨髓源性抑制细胞(MDSC)上的抗原。在其他方面，本披露的特征在于由此类核酸编码的多肽以及含有此类核酸和/或多肽的宿主细胞。
可替代地，本披露的方面涉及编码嵌合T细胞受体(TCR)(包含TCRα和/或TCRβ可变结构域，针对本文所述的癌症抗原具有特异性)的分离的核酸。参见例如，Dembic等人,Nature[自然],320,232-238(1986)，Schumacher,Nat.Rev.Immunol.[免疫学自然综述],2,512-519(2002)，Kershaw等人,Nat.Rev.Immunol.[免疫学自然综述],5,928-940(2005)，Xue等人,Clin.Exp.Immunol.[临床与实验免疫学],139,167-172(2005)，Rossig等人,Mol.Ther.[分子疗法],10,5-18(2004)，以及Murphy等人,Immunity[免疫学],22,403-414(2005)；(Morgan等人J.Immunol.[免疫学杂志],171,3287-3295(2003),Hughes等人,Hum.Gene Ther.[人类基因治疗],16,1-16(2005)，Zhao等人,J.Immunol.[免疫学杂志],174,4415-4423(2005)，Roszkowski等人,Cancer Res.[癌症研究],65,1570-1576(2005)，以及Engels等人,Hum.Gene Ther.[人类基因治疗],16,799-810(2005)；US 2009/03046557，将其内容通过引用以其全文特此并入。此类嵌合TCR可以识别例如癌症抗原，如MART-1、gp-100、p53、和NY-ESO-1、MAGE A3/A6、MAGEA3、SSX2、HPV-16E6或HPV-16E7。在其他方面，本披露的特征在于由此类核酸编码的多肽以及含有此类核酸和/或多肽的宿主细胞。
可以是CAR的一部分的不同组分的非限制性实例的序列在表11a中列出，其中“aa”代表氨基酸，并且“na”代表编码相应肽的核酸。
表11a.CAR的不同组分的序列(aa-氨基酸序列，na-核酸序列)。
Figure BDA0003116739770002591
Figure BDA0003116739770002601
Figure BDA0003116739770002611
Figure BDA0003116739770002621
Figure BDA0003116739770002631
Figure BDA0003116739770002641
Figure BDA0003116739770002651
Figure BDA0003116739770002661
靶标
本披露提供细胞，例如包含或在任何时间包含如本文所述的gRNA分子或CRISPR系统的免疫效应细胞(例如，T细胞、NK细胞)，将这些免疫效应细胞进一步工程化以含有将免疫效应细胞导向不希望的细胞(例如，癌细胞)的一个或多个CAR。这通过CAR上的抗原结合结构域实现，该抗原结合结构域对癌症相关抗原具有特异性。存在两类可以通过本披露的CAR靶向的癌症相关抗原(肿瘤抗原)：(1)在癌细胞表面上表达的癌症相关抗原；和(2)本身在细胞内的癌症相关抗原，然而，这种抗原(肽)的片段通过MHC(主要组织相容性复合物)呈递在癌细胞的表面上。
在一些实施例中，所述肿瘤抗原选自以下中的一种或多种：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2亚群1、CRACC、SLAMF7、CD319、以及19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白细胞介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白细胞介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；黏蛋白1，细胞表面相关的(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)，碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome，Macropain)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由断裂点簇集区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(Abl)组成的致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸Lewis粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关的(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组，成员D(GPRC5D)；染色体X可读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖基神经酰胺(GloboH)的六糖部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白(TARP)；肾母细胞瘤蛋白(WT1)；癌/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；ETS易位变异基因6，位于染色体12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族，成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关的抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白(prostein)；存活蛋白(surviving)；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳糖蛋白8)、T细胞1识别的黑素瘤抗原(MelanA或MART1)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰葡糖胺基转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白B1；v-myc禽类骨髓细胞瘤病毒致癌基因神经母细胞瘤来源同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP1B1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节因子样蛋白(Brother of the Regulator of Imprinted Sites))，T细胞3识别的鳞状细胞癌抗原(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TES1)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；激酶锚蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾遍在蛋白1(RU1)；肾遍在蛋白2(RU2)；Legumain；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧酸酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关的免疫球蛋白样受体1(LAIR1)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。
本文所述的CAR可以包含与支持肿瘤的抗原(例如，如本文所述的支持肿瘤的抗原)结合的抗原结合结构域(例如，抗体或抗体片段，TCR或TCR片段)。在一些实施例中，支持肿瘤的抗原是存在于基质细胞或骨髓源性抑制细胞(MDSC)上的抗原。基质细胞可以分泌生长因子以促进微环境中的细胞分裂。MDSC细胞可以抑制T细胞增殖和活化。不希望受理论束缚，在一些实施例中，表达CAR的细胞破坏支持肿瘤的细胞，从而间接地抑制肿瘤生长或存活。
在实施例中，基质细胞抗原选自以下中的一种或多种：骨髓基质细胞抗原2(BST2)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和腱生蛋白。在实施例中，FAP特异性抗体是西罗珠单抗，与西罗珠单抗竞争结合、或具有与西罗珠单抗相同的CDR。在实施例中，MDSC抗原选自以下中的一种或多种：CD33、CD11b、C14、CD15和CD66b。因此，在一些实施例中，所述支持肿瘤的抗原选自以下中的一种或多种：骨髓基质细胞抗原2(BST2)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)或腱生蛋白、CD33、CD11b、C14、CD15、以及CD66b。
抗原结合结构域结构
在一些实施例中，编码的CAR分子的抗原结合结构域包含抗体、抗体片段、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、单结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域、骆驼科VHH结构域或双功能(例如双特异性)杂合抗体(例如，Lanzavecchia等人,Eur。J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]17,105(1987))。
在一些情况下，可以根据本领域已知的方法制备scFv(参见例如，Bird等人,(1988)Science[科学]242:423-426和Huston等人,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。可以通过使用柔性多肽接头将VH和VL区连接在一起来产生ScFv分子。scFv分子包含具有优化的长度和/或氨基酸组成的接头(例如，Ser-Gly接头)。接头长度可以极大地影响scFv的可变区折叠和相互作用的方式。事实上，如果采用短多肽接头(例如，在5-10个氨基酸之间)，则可以防止链内折叠。还需要链间折叠以将两个可变区组合在一起以形成功能性表位结合位点。对于接头取向和大小的实例，参见例如，Hollinger等人1993Proc Natl Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]90:6444-6448，美国专利申请公开号2005/0100543、2005/0175606、2007/0014794，以及PCT公开号WO2006/020258和WO2007/024715(将其通过引用并入本文)。
scFv可以在其VL与VH区之间包含具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、或更多个氨基酸残基的接头。接头序列可以包含任何天然存在的氨基酸。在一些实施例中，接头序列包含氨基酸甘氨酸和丝氨酸。在另一个实施例中，所述接头序列包含甘氨酸和丝氨酸重复序列组，如(Gly4Ser)n，其中n为等于或大于1的正整数(SEQ ID NO:217)。在一个实施例中，所述接头可以是(Gly4Ser)4(SEQ IDNO:215)或(Gly4Ser)3(SEQ ID NO:216)。接头长度的变化可以保留或增强活性，从而在活性研究中产生优异的功效。
在另一方面，抗原结合结构域是T细胞受体(“TCR”)或其片段，例如单链TCR(scTCR)。用于制备此类TCR的方法是本领域中已知的。参见例如Willemsen RA等人,GeneTherapy[基因疗法]7:1369-1377(2000)；Zhang T等人,Cancer Gene Ther[癌症基因疗法]11:487-496(2004)；Aggen等人,Gene Ther.[基因疗法]19(4):365-74(2012)(将参考文献以其全文并入本文)。例如，scTCR可以工程化为含有来自通过接头(例如柔性肽)连接的T细胞克隆的Vα和Vβ基因。此途径对于本身在细胞内的与癌症相关的靶标非常有用，然而，这种抗原(肽)的片段通过MHC呈递在癌细胞的表面上。
在某些实施例中，编码的抗原结合结构域具有10-4M至10-8M的结合亲和力KD。
在一个实施例中，编码的CAR分子包含如下抗原结合结构域，所述抗原结合结构域对靶抗原的结合亲和力KD为10-4M至10-8M，例如10-5M至10-7M，例如10-6M或10-7M。在一个实施例中，抗原结合结构域的结合亲和力比参考抗体(例如本文所述的抗体)的结合亲和力低至少5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或1,000倍。在一个实施例中，编码的抗原结合结构域的结合亲和力比参考抗体(例如，所述抗原结合结构域所衍生的抗体)的结合亲和力低至少5倍。在一方面，此类抗体片段是功能性的，因为它们提供生物学应答，所述生物学应答可以包括但不限于免疫应答的活化、起源于其靶抗原的信号转导的抑制、激酶活性的抑制等，如熟练技术人员所理解的那样。
在一方面，CAR的抗原结合结构域是scFv抗体片段，所述scFv抗体片段与它所衍生的scFv的鼠序列相比是人源化的。
在一方面，本披露的CAR的抗原结合结构域(例如，scFv)由核酸分子编码，所述核酸分子的序列已进行密码子优化以在哺乳动物细胞中表达。在一方面，本披露的整个CAR构建体由核酸分子编码，所述核酸分子的整个序列已进行密码子优化以在哺乳动物细胞中表达。密码子优化是指如下发现：在编码DNA中同义密码子(即编码相同氨基酸的密码子)的出现频率在不同物种中有偏差。这种密码子简并性允许相同的多肽由各种核苷酸序列编码。各种密码子优化方法是本领域已知的，并且包括例如在至少美国专利号5,786,464和6,114,148中披露的方法。
抗原结合结构域(和靶向抗原)
在一个实施例中，针对CD19的抗原结合结构域是描述于例如以下中的CAR、抗体或其抗原结合片段的抗原结合部分(例如CDR)：PCT公开WO 2012/079000；PCT公开WO 2014/153270；Kochenderfer,J.N.等人,J.Immunother.[免疫疗法杂志]32(7),689-702(2009)；Kochenderfer,J.N.,等人,Blood[血液],116(20),4099-4102(2010)；PCT公开WO 2014/031687；Bejcek,Cancer Research[癌症研究],55,2346-2351,1995；或美国专利号7,446,190。
在一个实施例中，针对间皮素的抗原结合结构域是描述于例如PCT公开WO 2015/090230中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。在一个实施例中，针对间皮素的抗原结合结构域是描述于例如PCT公开WO 1997/025068、WO 1999/028471、WO 2005/014652、WO 2006/099141、WO 2009/045957、WO 2009/068204、WO 2013/142034、WO 2013/040557、或WO 2013/063419中的抗体、抗原结合片段、或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。在一个实施例中，针对间皮素的抗原结合结构域是描述于WO/2015/090230中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD123的抗原结合结构域是描述于例如PCT公开WO 2014/130635中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。在一个实施例中，针对CD123的抗原结合结构域是描述于例如PCT公开WO 2014/138805、WO 2014/138819、WO2013/173820、WO 2014/144622、WO 2001/66139、WO 2010/126066、WO 2014/144622、或US2009/0252742中的抗体、抗原结合片段、或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。在一个实施例中，针对CD123的抗原结合结构域是描述于WO/2016/028896中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对EGFRvIII的抗原结合结构域是描述于例如WO/2014/130657中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD22的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Haso等人,Blood[血液],121(7):1165-1174(2013)；Wayne等人,ClinCancer Res[临床癌症研究]16(6):1894-1903(2010)；Kato等人,Leuk Res[白血病研究]37(1):83-88(2013)；Creative BioMart[创意生物公司](creativebiomart.net):MOM-18047-S(P)。
在一个实施例中，针对CS-1的抗原结合结构域是埃洛妥珠单抗(BMS)的CDR抗原结合部分(例如CDR)，参见例如，Tai等人,2008,Blood[血液]112(4):1329-37；Tai等人,2007,Blood.[血液]110(5):1656-63。
在一个实施例中，针对CLL-1的抗原结合结构域是可从R&D公司、电子生物科学公司(ebiosciences)、艾博抗公司(Abcam)获得的抗体的抗原结合部分(例如CDR)，该抗体为例如PE-CLL1-hu目录号353604(百进生物科技公司(BioLegend))；和PE-CLL1(CLEC12A)目录号562566(BD)。在一个实施例中，针对CLL-1的抗原结合结构域是描述于WO/2016/014535中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD33的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Bross等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]7(6):1490-1496(2001)(吉妥珠单抗奥佐米星,hP67.6)；Caron等人,Cancer Res[癌症研究]52(24):6761-6767(1992)(林妥珠单抗，HuM195)；Lapusan等人,Invest New Drugs[新药物研究]30(3):1121-1131(2012)(AVE9633)；Aigner等人,Leukemia[白血病]27(5):1107-1115(2013)(AMG330，CD33 BiTE)；Dutour等人,Adv hematol[血液学进展]2012:683065(2012)；以及Pizzitola等人,Leukemia[白血病]doi:10.1038/Lue.2014.62(2014)。在一个实施例中，针对CD33的抗原结合结构域是描述于WO/2016/014576中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对GD2的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Mujoo等人,Cancer Res[癌症研究]47(4):1098-1104(1987)；Cheung等人,Cancer Res[癌症研究]45(6):2642-2649(1985)；Cheung等人,J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]5(9):1430-1440(1987)；Cheung等人,J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]16(9):3053-3060(1998)；Handgretinger等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学和免疫疗法]35(3):199-204(1992)。在一些实施例中，针对GD2的抗原结合结构域是选自以下的抗体的抗原结合部分：mAb 14.18、14G2a、ch14.18、hu14.18、3F8、hu3F8、3G6、8B6、60C3、10B8、ME36.1、和8H9，参见例如WO 2012033885、WO 2013040371、WO 2013192294、WO 2013061273、WO 2013123061、WO 2013074916、和WO 201385552。在一些实施例中，针对GD2的抗原结合结构域是描述于以下中的抗体的抗原结合部分，美国公开号：20100150910或PCT公开号：WO2011160119。
在一个实施例中，针对BCMA的抗原结合结构域是描述于例如WO 2012163805、WO200112812、和WO 2003062401中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。在一个实施例中，针对BCMA的抗原结合结构域是描述于WO/2016/014565中的抗体、抗原结合片段或CAR的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对Tn抗原的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US8,440,798；Brooks等人,PNAS[美国国家科学院院刊]107(22):10056-10061(2010)；以及Stone等人,OncoImmunology[肿瘤免疫学]1(6):863-873(2012)。
在一个实施例中，针对PSMA的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Parker等人,Protein Expr Purif[蛋白表达与纯化]89(2):136-145(2013),US 20110268656(J591 ScFv)；Frigerio等人,European J Cancer[欧洲癌症杂志]49(9):2223-2232(2013)(scFvD2B)；WO 2006125481(mAbs 3/A12，3/E7和3/F11)和单链抗体片段(scFv A5和D7)。
在一个实施例中，针对ROR1的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Hudecek等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]19(12):3153-3164(2013)；WO 2011159847；和US 20130101607。
在一个实施例中，针对FLT3的抗原结合结构域是描述于例如WO 2011076922、US5777084、EP 0754230、US 20090297529中的抗体以及若干种商业目录抗体(R&D公司、电子生物科学公司、艾博抗公司)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对TAG72的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：描述于例如Hombach等人,Gastroenterology[肠胃病学]113(4):1163-1170(1997)中的抗体；和Abcam ab691。
在一个实施例中，针对FAP的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：描述于例如Ostermann等人,Clinical Cancer Research[临床癌症研究]14:4584-4592(2008)(FAP5)，美国专利公开号2009/0304718中的抗体；西罗珠单抗(参见例如，Hofheinz等人,Oncology Research and Treatment[肿瘤学研究和治疗]26(1),2003)；和Tran等人,J Exp Med[实验医学杂志]210(6):1125-1135(2013)。
在一个实施例中，针对CD38的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：达雷木单抗(daratumumab)(参见例如，Groen等人,Blood[血液]116(21):1261-1262(2010)；MOR202(参见例如，US 8,263,746)；或描述于US 8,362,211中的抗体。
在一个实施例中，针对CD44v6的抗原结合结构域是描述于例如Casucci等人,Blood[血液]122(20):3461-3472(2013)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CEA的抗原结合结构域是描述于例如Chmielewski等人,Gastoenterology[肠胃病学]143(4):1095-1107(2012)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对EPCAM的抗原结合结构域是选自以下的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：MT110、EpCAM-CD3双特异性Ab(参见例如clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596)；依决洛单抗；3622W94；ING-1；和阿德木单抗(MT201)。
在一个实施例中，针对PRSS21的抗原结合结构域是描述于以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：美国专利号：8,080,650。
在一个实施例中，针对B7H3的抗原结合结构域是抗体MGA271(宏观基因公司(Macrogenics))的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对KIT的抗原结合结构域是描述于例如US 7915391、US20120288506中的抗体和若干种商业目录抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对IL-13Ra2的抗原结合结构域是描述于例如WO 2008/146911、WO 2004087758中的抗体、若干种商业目录抗体和WO 2004087758中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD30的抗原结合结构域是描述于例如US 7090843B1和EP0805871中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对GD3的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP1013761；WO2005035577；以及US 6437098。
在一个实施例中，针对CD171的抗原结合结构域是描述于例如Hong等人,JImmunother[免疫疗法杂志]37(2):93-104(2014)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对IL-11Ra的抗原结合结构域是可从艾博抗公司(目录号ab55262)或罗福斯生物制剂公司(Novus Biologicals)(目录号EPR5446)获得的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。在另一个实施例中，针对IL-11Ra的抗原结合结构域是肽，参见例如Huang等人,Cancer Res[癌症研究]72(1):271-281(2012)。
在一个实施例中，针对PSCA的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Morgenroth等人,Prostate[前列腺]67(10):1121-1131(2007)(scFv7F5)；Nejatollahi等人,J of Oncology[肿瘤学杂志]2013(2013)，文章ID 839831(scFvC5-II)；和美国专利公开号20090311181。
在一个实施例中，针对VEGFR2的抗原结合结构域是描述于例如Chinnasamy等人,JClin Invest[临床研究杂志]120(11):3953-3968(2010)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对LewisY的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Kelly等人,Cancer Biother Radiopharm[癌症生物治疗和放射性药物]23(4):411-423(2008)(hu3S193 Ab(scFvs))；Dolezal等人,Protein Engineering[蛋白质工程]16(1):47-56(2003)(NC10 scFv)。
在一个实施例中，针对CD24的抗原结合结构域是描述于例如Maliar等人,Gastroenterology[肠胃病学]143(5):1375-1384(2012)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对PDGFR-β的抗原结合结构域是抗体Abcam ab32570的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对SSEA-4的抗原结合结构域是抗体MC813(Cell Signaling公司)或其他市售抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD20的抗原结合结构域是抗体利妥昔单抗、奥法木单抗、奥瑞珠单抗、维妥珠单抗、或GA101的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对叶酸受体α的抗原结合结构域是抗体IMGN853或描述于以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 20120009181；US4851332,LK26:US5952484。
在一个实施例中，针对ERBB2(Her2/neu)的抗原结合结构域是抗体曲妥珠单抗、或帕妥珠单抗的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对MUC1的抗原结合结构域是抗体SAR566658的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对EGFR的抗原结合结构域是抗体西妥昔单抗、帕尼单抗、扎妥木单抗、尼妥珠单抗、或马妥珠单抗的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对NCAM的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体克隆2-2B：MAB5324(EMD密理博公司(EMD Millipore))。
在一个实施例中，针对肝配蛋白B2的抗原结合结构域是描述于例如Abengozar等人,Blood[血液]119(19):4565-4576(2012)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对IGF-I受体的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 8344112 B2；EP2322550 A1；WO 2006/138315、或PCT/US2006/022995。
在一个实施例中，针对CAIX的抗原结合结构域是抗体克隆303123(R&D系统公司(R&D Systems)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对LMP2的抗原结合结构域是描述于例如US 7,410,640、或US20050129701中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对gp100的抗原结合结构域是抗体HMB45、NKIβB、或描述于WO2013165940或US 20130295007中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)
在一个实施例中，针对酪氨酸酶的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 5843674；或US 19950504048。
在一个实施例中，针对EphA2的抗原结合结构域是描述于例如Yu等人,Mol Ther[分子疗法]22(1):102-111(2014)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对GD3的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP 1013761 A3；20120276046；WO 2005035577；或US 6437098。
在一个实施例中，针对岩藻糖基GM1的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 20100297138；或WO 2007/067992。
在一个实施例中，针对sLe的抗原结合结构域是抗体G193(对于lewis Y)的抗原结合部分(例如CDR)，参见Scott AM等人,Cancer Res[癌症研究]60:3254-61(2000)，也如Neeson等人,J Immunol[免疫学杂志]2013年5月190(会议摘要补充)177.10中所述的。
在一个实施例中，针对GM3的抗原结合结构域是抗体CA 2523449(mAb 14F7)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对HMWMAA的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Kmiecik等人,Oncoimmunology[肿瘤免疫学]3(1):e27185(2014)(PMID:24575382)(mAb9.2.27)；US 6528481；WO 2010033866；或US 20140004124。
在一个实施例中，针对o-乙酰基-GD2的抗原结合结构域是抗体8B6的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对TEM1/CD248的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Marty等人,Cancer Lett[癌症快报]235(2):298-308(2006)；Zhao等人,J Immunol Methods[免疫法杂志]363(2):221-232(2011)。
在一个实施例中，针对CLDN6的抗原结合结构域是抗体IMAB027(咖尼米德制药公司(Ganymed Pharmaceuticals))的抗原结合部分(例如CDR)，参见例如clinicaltrial.gov/show/NCT02054351。
在一个实施例中，针对TSHR的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US 8,603,466；US 8,501,415；或US 8,309,693。
在一个实施例中，针对GPRC5D的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体FAB6300A(R&D系统公司)；或LS-A4180(莱仕邦生物科技公司(LifespanBiosciences))。
在一个实施例中，针对CD97的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：US6,846,911；de Groot等人,J Immunol[免疫学杂志]183(6):4127-4134(2009)；或来自R&D:MAB3734的抗体。
在一个实施例中，针对ALK的抗原结合结构域是描述于例如Mino-Kenudson等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]16(5):1561-1571(2010)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对聚唾液酸的抗原结合结构域是描述于例如Nagae等人,JBiol Chem[生物化学杂志]288(47):33784-33796(2013)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对PLAC1的抗原结合结构域是描述于以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：例如Ghods等人,Biotechnol Appl Biochem[生物化学生物技术应用]2013doi:10.1002/bab.1177。
在一个实施例中，针对GloboH的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分：抗体VK9；或描述于例如Kudryashov V等人,Glycoconj J.[糖缀合物杂志]15(3):243-9(1998)，Lou等人,Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]111(7):2482-2487(2014)中的抗体；MBr1:Bremer E-G等人J Biol Chem[生物化学杂志]259:14773-14777(1984)。
在一个实施例中，针对NY-BR-1的抗原结合结构域是描述于例如Jager等人,ApplImmunohistochem Mol Morphol[应用免疫组织化学分子形态学]15(1):77-83(2007)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对WT-1的抗原结合结构域是描述于以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：例如Dao等人,Sci Transl Med[科学转化医学]5(176):176ra33(2013)；或WO 2012/135854。
在一个实施例中，针对MAGE-A1的抗原结合结构域是描述于例如Willemsen等人,JImmunol[免疫学杂志]174(12):7853-7858(2005)(TCR样scFv)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对sperm蛋白17的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Song等人,Target Oncol[靶标肿瘤学]2013年8月14日(PMID:23943313)；Song等人,Med Oncol[医学肿瘤学]29(4):2923-2931(2012)。
在一个实施例中，针对Tie 2的抗原结合结构域是抗体AB33(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology))的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对MAD-CT-2的抗原结合结构域是描述于例如以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：PMID:2450952；US7635753。
在一个实施例中，针对Fos相关抗原1的抗原结合结构域是抗体12F9(罗福斯生物制剂公司)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对MelanA/MART1的抗原结合结构域是描述于以下中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)：EP 2514766 A2；或US 7,749,719。
在一个实施例中，针对肉瘤易位断点的抗原结合结构域是描述于例如Luo等人,EMBO Mol.Med.[EMBO分子医学]4(6):453-461(2012)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对TRP-2的抗原结合结构域是描述于例如Wang等人,J ExpMed.[实验医学杂志]184(6):2207-16(1996)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CYP1B1的抗原结合结构域是描述于例如Maecker等人,Blood[血液]102(9):3287-3294(2003)中的抗体的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对RAGE-1的抗原结合结构域是抗体MAB5328(EMD密理博公司)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对人端粒酶逆转录酶的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体目录号：LS-B95-100(莱仕邦生物科技公司)
在一个实施例中，针对肠道羧基酯酶的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体4F12：目录号：LS-B6190-50(莱仕邦生物科技公司)。
在一个实施例中，针对mut hsp70-2的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体(莱仕邦生物科技：单克隆:目录号：LS-C133261-100(莱仕邦生物科技公司))。
在一个实施例中，针对CD79a的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：可从艾博抗公司获得的抗体抗CD79a抗体[HM47/A9](ab3121)；可从细胞信号传导技术公司获得的抗体CD79A抗体号3351；或产生自兔的、可从西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)获得的抗体HPA017748-抗CD79A抗体。
在一个实施例中，针对CD79b的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体维汀-珀拉妥珠单抗(polatuzumab vedotin)(抗CD79b)(描述于Dornan等人,“Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate,anti-CD79b-vc-MMAE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma[抗CD79b抗体-药物偶联物抗CD79b-vc-MMAE用于治疗非霍奇金淋巴瘤的治疗潜力]”Blood.[血液]2009年9月24日；114(13):2721-9.doi:10.1182/blood-2009-02-205500.Epub 2009年7月24日中)，或双特异性抗体抗CD79b/CD3(描述于“4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-DependentBispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B CellMalignancies[4507 T细胞依赖性双特异性抗体抗CD79b/CD3的临床前表征作为B细胞恶性肿瘤的潜在疗法]”Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition[第56届ASH年会和博览会摘要],加利福尼亚州旧金山2014年12月6日至9日中)。
在一个实施例中，针对CD72的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体J3-109(描述于Myers和Uckun,“An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia[抗CD72免疫毒素抗治疗难治性B谱系急性淋巴细胞白血病]”Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]1995年6月；18(1-2):119-22中)或抗CD72(10D6.8.1，mIgG1)(描述于Polson等人,“Antibody-Drug Conjugates forthe Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma:Target and Linker-Drug Selection[用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗体-药物缀合物：靶标和接头-药物选择]”Cancer Res[癌症研究]2009年3月15日69；2358。
在一个实施例中，针对LAIR1的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：可从ProSpec公司获得的抗体ANT-301LAIR1抗体；或可从百进生物科技公司获得的抗人CD305(LAIR1)抗体。
在一个实施例中，针对FCAR的抗原结合结构域是可从Sino Biological公司获得的抗体CD89/FCAR抗体(目录号10414-H08H)的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对LILRA2的抗原结合结构域是可从亚诺法公司(Abnova)获得的抗体LILRA2单克隆抗体(M17)(克隆3C7)，或可从莱仕邦生物科技公司获得的小鼠抗LILRA2抗体(单克隆(2D7))的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CD300LF的抗原结合结构域是可从百进生物科技公司获得的抗体小鼠抗CMRF35样分子1抗体(单克隆[UP-D2])；或可从R&D系统公司获得的大鼠抗CMRF35样分子1抗体(单克隆[234903])的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对CLEC12A的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体双特异性T细胞衔接器(BiTE)scFv-抗体和ADC(描述于Noordhuis等人,“Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugatesand Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody[通过抗体-药物-缀合物和双特异性CLL-1xCD3 BiTE抗体靶向急性骨髓性白血病中的CLEC12A]”53rd ASH Annual Meeting andExposition[第53届ASH年会和博览会],2011年12月10日至13日中)，以及MCLA-117(梅鲁斯公司(Merus))。
在一个实施例中，针对BST2(也称为CD317)的抗原结合结构域是可从抗体在线(Antibodies-Online)获得的抗体小鼠抗CD317抗体(单克隆[3H4])或可从R&D系统公司获得的小鼠抗CD317抗体(单克隆[696739])的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对EMR2(也称为CD312)的抗原结合结构域是可从莱仕邦生物科技公司获得的抗体小鼠抗CD312抗体(单克隆[LS-B8033])或可从R&D系统公司获得的小鼠抗CD312抗体(单克隆[494025])的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对LY75的抗原结合结构域是可从EMD密理博公司获得的抗体小鼠抗淋巴细胞抗原75抗体(单克隆[HD30])或可从生命科技公司(Life Technologies)获得的小鼠抗淋巴细胞抗原75抗体(单克隆[A15797])的抗原结合部分(例如CDR)。
在一个实施例中，针对GPC3的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：抗体hGC33(描述于Nakano K,Ishiguro T,Konishi H等人.Generation of ahumanized anti-glypican 3antibody by CDR grafting and stability optimization.[通过CDR移植和稳定性优化产生人源化抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体]Anticancer Drugs.[抗癌药物]2010年11月；21(10):907-916)，或MDX-1414、HN3或YP7(这三种抗体都描述于Feng等人,“Glypican-3antibodies:a new therapeutic target for liver cancer.[磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗体：肝癌的新治疗靶标]”FEBS Lett.[欧洲生化学会联合会快报]2014年1月21日；588(2):377-82。
在一个实施例中，针对FCRL5的抗原结合结构域是描述于以下中的抗FcRL5抗体的抗原结合部分(例如CDR)：Elkins等人,“FcRL5 as a target of antibody-drugconjugates for the treatment of multiple myeloma[FcRL5作为抗体-药物缀合物的靶标用于治疗多发性骨髓瘤]”Mol Cancer Ther.[分子癌症治疗学]2012年10月；11(10):2222-32。在一个实施例中，针对FCRL5的抗原结合结构域是描述于以下中的抗FcRL5抗体的抗原结合部分(例如CDR)：例如，WO 2001/038490、WO/2005/117986、WO 2006/039238、WO2006/076691、WO 2010/114940、WO 2010/120561、或WO 2014/210064。
在一个实施例中，针对IGLL1的抗原结合结构域是以下抗体的抗原结合部分(例如CDR)：可从莱仕邦生物科技公司获得的抗体小鼠抗免疫球蛋白λ样多肽1(单克隆[AT1G4])，可从百进生物科技公司获得的小鼠抗免疫球蛋白λ样多肽1抗体(单克隆[HSL11])。
在一个实施例中，抗原结合结构域包含来自上文列出的抗体的一个、两个、三个(例如全部三个)重链CDR(HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3)，和/或来自上文列出的抗体的一个、两个、三个(例如全部三个)轻链CDR(LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3)。在一个实施例中，抗原结合结构域包含上文列出抗体的重链可变区和/或可变轻链区。
在另一方面，抗原结合结构域包含人源化抗体或抗体片段。在一些方面，非人抗体是人源化的，其中抗体的特定序列或区域被修饰以增加与在人中天然产生的抗体或其片段的相似度。在一方面，抗原结合结构域是人源化的。
在实施例中，CAR(例如由本披露的细胞表达的CAR)的抗原结合结构域结合CD19。在从前/祖B细胞阶段直到终末分化的浆细胞阶段的整个谱系分化中，在B细胞上发现CD19。在实施例中，所述抗原结合结构域是结合人CD19的鼠scFv结构域，例如CTL019的抗原结合结构域(例如SEQ ID NO:218)。在实施例中，所述抗原结合结构域是衍生自鼠CTL019 scFv的人源化抗体或抗体片段(例如scFv结构域)。在实施例中，所述抗原结合结构域是与人CD19结合的人抗体或抗体片段。表12a中提供了结合CD19的示例性scFv结构域(及其序列，例如CDR、VL和VH序列)。表12a中提供的scFv结构域序列包括轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)。VL和VH通过包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:216)的接头附接，例如，处于以下方向：VL-接头-VH。
表12a.结合CD19的抗原结合结构域
Figure BDA0003116739770002851
Figure BDA0003116739770002861
Figure BDA0003116739770002871
Figure BDA0003116739770002881
表12a中提供的CD19抗原结合结构域的scFv结构域的CDR序列的序列示于表12b(针对重链可变结构域)和表12c中(针对轻链可变结构域)。“ID”代表每个CDR的相应SEQ IDNO。
表12b.重链可变结构域CDR
描述 FW HCDR1 ID HCDR2 ID HCDR3 ID
鼠_CART19 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYNSALKS 307 HYYYGGSYAMDY 231
人源化_CART19a VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYSSSLKS 308 HYYYGGSYAMDY 231
人源化_CART19b VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYQSSLKS 309 HYYYGGSYAMDY 231
人源化_CART19c VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYNSSLKS 310 HYYYGGSYAMDY 231
表12c.轻链可变结构域CDR
描述 FW LCDR1 ID LCDR2 ID LCDR3 ID
鼠_CART19 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232
人源化_CART19a VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232
人源化_CART19b VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232
人源化_CART19c VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232
在实施例中，抗原结合结构域包含抗CD19抗体或其片段(例如scFv)。例如，抗原结合结构域包含表12d中列出的可变重链和可变轻链。连接可变重链和可变轻链的接头序列可以是本文所述的接头序列中的任一个、或可替代地可以是GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ IDNO:233)。scFv的轻链可变区和重链可变区可以是例如处于以下取向中的任一个：轻链可变区-接头-重链可变区或重链可变区-接头-轻链可变区。
表12d.另外的抗CD19抗体结合结构域
Figure BDA0003116739770002882
Figure BDA0003116739770002891
在一个实施例中，CD19结合结构域包含本文所述的CD19结合结构域(例如在表12a或15中提供的)的一个或多个(例如全部三个)轻链互补决定区1(LC CDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)和轻链互补决定区3(LC CDR3)，和/或本文所述的CD19结合结构域(例如在表12a或16中提供的)的一个或多个(例如全部三个)重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)和重链互补决定区3(HC CDR3)。在一个实施例中，CD19结合结构域包含具有如表12c中提供的任何氨基酸序列的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3中的一个、两个、或全部，将这些氨基酸序列通过引用并入本文；以及具有如表12b中提供的任何氨基酸序列的HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3中的一个、两个或全部。
可以根据本披露使用本领域中任何已知的CD19 CAR，例如任何已知CD19 CAR的CD19抗原结合结构域来构建CAR。例如，LG-740；CD19 CAR描述于以下中：美国专利号8,399,645；美国专利号7,446,190；Xu等人,Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]2013 54(2):255-260(2012)；Cruz等人,Blood[血液]122(17):2965-2973(2013)；Brentjens等人,Blood[血液]118(18):4817-4828(2011)；Kochenderfer等人,Blood[血液]116(20):4099-102(2010)；Kochenderfer等人,Blood[血液]122(25):4129-39(2013)；以及16th Annu Meet Am SocGen Cell Ther(ASGCT)[美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第16届年度会议](5月15-18日，盐湖城)2013,文摘10。在一个实施例中，针对CD19的抗原结合结构域是描述于例如以下中的CAR、抗体或其抗原结合片段的抗原结合部分(例如CDR)：PCT公开WO 2012/079000；PCT公开WO 2014/153270；Kochenderfer,J.N.等人,J.Immunother.[免疫疗法杂志]32(7),689-702(2009)；Kochenderfer,J.N.,等人,Blood[血液],116(20),4099-4102(2010)；PCT公开WO 2014/031687；Bejcek,Cancer Research[癌症研究],55,2346-2351,1995；或美国专利号7,446,190。
在实施例中，CAR(例如由本披露的细胞表达的CAR)的抗原结合结构域结合BCMA。发现BCMA优先在成熟B淋巴细胞中表达。在实施例中，抗原结合结构域是与人BCMA结合的鼠scFv结构域。在实施例中，抗原结合结构域是结合人BCMA的人源化抗体或抗体片段(例如scFv结构域)。在实施例中，抗原结合结构域是与人BCMA结合的人抗体或抗体片段。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2012/0163805(将其内容通过引用以其整体特此并入)的VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2016/014565(将其内容通过引用以其全文特此并入)的VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2014/122144(将其内容通过引用以其全文特此并入)的VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2016/014789(将其内容通过引用以其全文特此并入)的CAR分子和/或VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2014/089335(将其内容通过引用以其全文特此并入)的CAR分子和/或VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。在实施例中，使用来自PCT公开WO 2014/140248(将其内容通过引用以其全文特此并入)的CAR分子和/或VH和VL序列产生另外的示例性BCMA CAR构建体。
可以根据本披露使用本领域中任何已知的BCMA CAR，例如任何已知BCMA CAR的BMCA抗原结合结构域。例如，本文所述的那些。
示例性CAR分子
在一方面，CAR(例如由本披露的细胞表达的CAR)包含CAR分子，所述分子含有与B细胞抗原(例如，如本文所述的例如CD19或BCMA)结合的抗原结合结构域。
在一个实施例中，所述CAR包含CAR分子，该分子包含CD19抗原结合结构域(例如，特异性结合CD19的鼠、人或人源化抗体或抗体片段)、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域(例如，包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域)。
表12e中提供了本文所述的示例性CAR分子。表12e中的CAR分子包含CD19抗原结合结构域，例如表12a中提供的任何CD19抗原结合结构域的氨基酸序列。
表12e.示例性CD19 CAR分子
Figure BDA0003116739770002911
Figure BDA0003116739770002921
Figure BDA0003116739770002931
Figure BDA0003116739770002941
Figure BDA0003116739770002951
在一方面，CAR(例如由本披露的细胞表达的CAR)包含CAR分子，该分子包含与BCMA结合的抗原结合结构域，例如包含BCMA抗原结合结构域(例如，特异性结合BCMA(例如，人BCMA)的鼠、人或人源化抗体或抗体片段)、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域(例如，包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域)。
WO 2016/014565(将其通过引用并入本文)的表1中提供了本文所述的CAR的示例性CAR分子。
跨膜结构域
关于跨膜结构域，在各种实施例中，CAR可以设计成包含附接至CAR的细胞外结构域的跨膜结构域。跨膜结构域可以包括与跨膜区相邻的一个或多个另外的氨基酸，例如与跨膜衍生的蛋白质的细胞外区域相关的一个或多个氨基酸(例如该细胞外区域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15个氨基酸)和/或与跨膜蛋白衍生的蛋白质的细胞内区域相关的一个或多个另外的氨基酸(例如该细胞内区域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10多至15个氨基酸)。在一方面，跨膜结构域是与CAR的其他结构域之一相关的结构域，例如，在一个实施例中，跨膜结构域可以来自衍生出信号传导结构域、共刺激结构域或铰链结构域的相同蛋白质。在另一方面，跨膜结构域不衍生自衍生出CAR的任何其他结构域的相同蛋白质。在一些情况下，可以选择或通过氨基酸置换修饰跨膜结构域，以避免此类域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域结合，例如以最小化与受体复合物的其他成员的相互作用。在一方面，跨膜结构域能够与表达CAR的细胞的细胞表面上的另一种CAR同源二聚化。在不同的方面，可以修饰或取代跨膜结构域的氨基酸序列，以便最小化与存在于相同表达CAR的细胞中的天然结合配偶体的结合结构域的相互作用。
跨膜结构域可以源自天然衍生或来自重组衍生。在来源是天然的情况下，所述结构域可以衍生自任何膜结合或跨膜蛋白。在一方面，每当CAR结合靶标时，跨膜结构域能够将信号传导至一个或多个细胞内结构域。在本披露中特别使用的跨膜结构域可以至少包括例如T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD27、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154的一个或多个跨膜区。在一些实施例中，跨膜结构域可至少包括例如KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2C的一个或多个跨膜区。
在一些情况下，跨膜结构域可以通过铰链(例如来自人蛋白质的铰链)附接到CAR的细胞外区域(例如CAR的抗原结合结构域)。例如，在一个实施例中，铰链可以是人Ig(免疫球蛋白)铰链(例如IgG4铰链、IgD铰链)、GS接头(例如本文所述的GS接头)、KIR2DS2铰链或CD8a铰链。在一个实施例中，所述铰链或间隔子包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列(例如由其组成)。在一方面，跨膜结构域包含SEQ ID NO:251的跨膜结构域(例如由其组成)。
在某些实施例中，编码的跨膜结构域包含具有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰、但不超过20、10或5个修饰的CD8跨膜结构域的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:251的氨基酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施例中，编码的跨膜结构域包含SEQ ID NO:251的序列。
在其他实施例中，编码CAR的核酸分子包含CD8跨膜结构域的核苷酸序列，例如包含SEQ ID NO:252或SEQ ID NO:289的序列，或其具有至少95％同一性的序列。
在某些实施例中，编码的抗原结合结构域通过铰链区与跨膜结构域连接。在一个实施例中，编码的铰链区包含CD8铰链的氨基酸序列，例如SEQ ID NO:250；或IgG4绞链的氨基酸序列，例如SEQ ID NO:253，或与SEQ ID NO:250或SEQ ID NO:253具有至少95％同一性的序列。在其他实施例中，编码铰链区的核酸序列包含分别对应于CD8铰链或IgG4铰链的SEQ ID NO:254或SEQ ID NO:255的序列，或与SEQ ID NO:254或255具有至少95％同一性的序列。
在一方面，铰链或间隔子包含IgG4铰链。例如，在一个实施例中，所述铰链或间隔子包含氨基酸序列ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM(SEQ ID NO:253)的铰链。在一些实施例中，所述绞链或间隔子包含由GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG(SEQ ID NO:255)的核苷酸序列编码的绞链。
在一方面，铰链或间隔子包含IgD铰链。例如，在一个实施例中，所述铰链或间隔子包含RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH的氨基酸序列(SEQ IDNO:256)的铰链。在一些实施例中，所述绞链或间隔子包含由AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT(SEQ ID NO:257)的核苷酸序列编码的铰链。
在一方面，跨膜结构域可以是重组的，在这种情况下其将主要包含疏水性残基，如亮氨酸和缬氨酸。在一方面，可以在重组跨膜结构域的每个末端处发现苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸的三联体。
任选地，长度在2与10个氨基酸之间的短的寡肽或多肽接头可以在CAR的跨膜结构域与胞质区域之间形成键联。甘氨酸-丝氨酸双联体提供特别适合的接头。例如，在一方面，接头包含GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:258)的氨基酸序列。在一些实施例中，所述接头由GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(SEQ ID NO:259)的核苷酸序列编码。
在一方面，铰链或间隔子包含KIR2DS2铰链。
信号传导结构域
在具有细胞内信号传导结构域的本披露的实施例中，这种结构域可以含有例如初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域中的一个或多个。在一些实施例中，细胞内信号传导结构域包含编码初级信号传导结构域的序列。在一些实施例中，细胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域。在一些实施例中，细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域和共刺激信号传导结构域。
本披露的CAR的胞质部分内的细胞内信号传导序列可以按随机或指定的顺序彼此连接。任选地，短的寡肽或多肽接头，例如，长度在2与10个氨基酸之间(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸)可以形成细胞内信号传导序列之间的键联。在一个实施例中，甘氨酸-丝氨酸双联体可以用作适合的接头。在一个实施例中，单个氨基酸(例如丙氨酸、甘氨酸)可以用作适合的接头。
在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含两个或更多个(例如2、3、4、5、或更多个)共刺激信号传导结构域。在一个实施例中，两个或更多个(例如2、3、4、5、或更多个)共刺激信号传导结构域通过接头分子(例如本文描述的接头分子)分开。在一个实施例中，细胞内信号传导结构域包含两个共刺激信号传导结构域。在一些实施例中，接头分子是甘氨酸残基。在一些实施例中，接头是丙氨酸残基。
初级信号传导结构域
初级信号传导结构域以刺激方式或以抑制方式调控TCR复合物的初级活化。以刺激方式起作用的初级细胞内信号传导结构域可以含有被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序或ITAM的信号传导基序。
含有在本披露中特别使用的初级细胞内信号传导结构域的ITAM的实例包括以下的那些：CD3ζ、常见FcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(FcεR1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10、以及DAP12。在一个实施例中，本披露的CAR包含细胞内信号传导结构域，例如CD3-ζ的初级信号传导结构域。
在一个实施例中，编码的初级信号传导结构域包含CD3ζ的功能性信号传导结构域。编码的CD3ζ初级信号传导结构域可以包含具有SEQ ID NO:260或SEQ ID NO:261的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰、但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:260或SEQ ID NO:261的氨基酸序列具有至少95％同一性的序列。在一些实施例中，编码的初级信号传导结构域包含SEQ ID NO:260或SEQ ID NO:261的序列。在其他实施例中，编码初级信号传导结构域的核酸序列包含SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:291、或SEQ ID NO:263的序列，或其具有至少95％同一性的序列。
共刺激信号传导结构域
在一些实施例中，编码的细胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域。例如，细胞内信号传导结构域可以包含初级信号传导结构域和共刺激信号传导结构域。在一些实施例中，编码的共刺激信号传导结构域包含选自以下中的一种或多种的蛋白质的功能性信号传导结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性地结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、或NKG2D。
在某些实施例中，编码的共刺激信号传导结构域包含具有SEQ ID NO:264或SEQID NO:265的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰、但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:264或SEQ ID NO:265的氨基酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施例中，编码的共刺激信号传导结构域包含SEQ ID NO:264或SEQ ID NO:265的序列。在其他实施例中，编码共刺激信号传导结构域的核酸序列包含SEQ ID NO:266、SEQ IDNO:290、或SEQ ID NO:267的序列，或其具有至少95％同一性的序列。
在其他实施例中，编码的细胞内结构域包含SEQ ID NO:264或SEQ ID NO:265的序列，和SEQ ID NO:260或SEQ ID NO:261的序列，其中包含细胞内信号传导结构域的序列在同一框架中表达并且表达为单个多肽链。
在某些实施例中，编码细胞内信号传导结构域的核酸序列包含SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:290、或SEQ ID NO:267的序列或其具有至少95％同一性的序列，以及SEQ IDNO:262、SEQ ID NO:291、或SEQ ID NO:263的序列或其具有至少95％同一性的序列。
在一些实施例中，所述核酸分子进一步编码前导序列。在一个实施例中，所述前导序列包含SEQ ID NO:268的序列。
在一方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含CD3-ζ的信号传导结构域和CD28的信号传导结构域。在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含CD3-ζ的信号传导结构域和4-1BB的信号传导结构域。在一个方面，4-1BB的信号传导结构域是SEQ ID NO:264的信号传导结构域。在一个方面，CD3-ζ的信号传导结构域是SEQ ID NO:260的信号传导结构域。
在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含CD3-ζ的信号传导结构域和CD27的信号传导结构域。在一方面，CD27的信号传导结构域包含
QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP(SEQ ID NO:265)的氨基酸序列。在一方面，CD27的信号传导结构域由
Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc的核酸序列(SEQ ID NO:267)编码。
载体
在另一方面，本披露涉及包含编码本文所述的CAR的核酸序列的载体。在一个实施例中，所述运载体选自DNA运载体、RNA运载体、质粒、慢病毒运载体、腺病毒运载体或逆转录病毒运载体。在一个实施例中，所述运载体是慢病毒运载体。这些运载体或其部分除其他之外可以用于产生模板核酸，如本文所述的用于与本文所述的CRISPR系统一起使用。可替代地，该运载体可以用于将核酸直接递送至细胞，例如免疫效应细胞，例如T细胞，例如同种异体T细胞(独立于CRISPR系统)。
本披露还提供了插入本披露的DNA的运载体。衍生自逆转录病毒如慢病毒的载体是实现长期基因转移的合适工具，因为它们允许转基因的长期稳定整合及其在子细胞中的繁殖。慢病毒载体相对于衍生自肿瘤逆转录病毒如鼠白血病病毒的载体具有附加优点，因为它们可以转导非增殖性细胞，例如肝细胞。它们还具有低免疫原性的附加优点。逆转录病毒载体还可以是例如γ逆转录病毒载体。γ逆转录病毒载体可以包括例如启动子、包装信号(ψ)、引物结合位点(PBS)、一个或多个(例如两个)长末端重复(LTR)序列、和感兴趣的转基因(例如编码CAR的基因)。γ逆转录病毒载体可能缺少病毒结构基因(如gag、pol、和env)。示例性γ逆转录病毒载体包括鼠白血病病毒(MLV)、形成脾脏病灶病毒(SFFV)、和骨髓增生性肉瘤病毒(MPSV)，以及由其衍生的载体。其他γ逆转录病毒载体描述于例如Tobias Maetzig等人,“Gammaretroviral Vectors:Biology,Technology andApplication[γ逆转录病毒载体：生物学/技术和应用]”Viruses.[病毒]2011年6月；3(6):677-713)。
在另一个实施例中，包含编码本披露所希望CAR的核酸的运载体是腺病毒运载体(A5/35)。在另一个实施例中，编码CAR的核酸的表达可以使用转座子如睡美人系统、crisper、CAS9和锌指核酸酶完成。见下文June等人2009 Nature Reviews Immunology[自然免疫学综述]9.10:704-716，所述文献通过引用并入本文。
可以将核酸克隆至许多类型的载体中。例如，可以将核酸克隆到载体中，所述载体包括但不限于质粒、噬菌粒、噬菌体衍生物、动物病毒和粘粒。特别感兴趣的载体包括表达载体、复制载体、探针生成载体和测序载体。
本文披露了用于产生体外转录的RNA CAR的方法。本披露还包括CAR编码RNA构建体，其可以直接转染到细胞中。产生用于在转染中使用的mRNA的方法可以包括用特别设计的引物对模板进行体外转录(IVT)，随后添加polyA，以产生含有3'和5'非翻译序列(“UTR”)、5'帽和/或内部核糖体进入位点(IRES)、有待表达的核酸、和polyA尾的构建体，典型地长度为50-2000个碱基(SEQ ID NO:269)。这样产生的RNA可以有效地转染不同类型的细胞。在一方面，模板包括CAR的序列。
非病毒递送方法
在一些方面，可以使用非病毒方法将编码本文所述的CAR的核酸递送至细胞或组织或受试者中。
在一些实施例中，非病毒方法包括使用转座子(也称为转座元件)。在一些实施例中，转座子是可以将自身插入基因组中一位置的一条DNA，例如，能够自我复制并将其拷贝插入基因组的一条DNA，或者是可以从较长的核酸中剪接出并插入基因组中的另一个位置的一条DNA。例如，转座子包含由侧接基因的用于转座的反向重复序列构成的DNA序列。
在一些实施例中，通过使用基因插入(使用SBTS)和基因编辑(使用核酸酶(例如，锌指核酸酶(ZFN)、转录活化子样效应子核酸酶(TALEN)、CRISPR/Cas系统、或工程化大范围核酸酶重新工程化的归巢内切核酸酶))的组合产生表达本文所述的CAR的细胞，例如T细胞或NK细胞。
在一些实施例中，通过将细胞与(a)包含(例如，如本文所述的)一个或多个gRNA分子和(例如，如本文所述的)一个或多个Cas分子(例如，Cas9分子)的组合物，和(b)包含编码(例如，本文所述的)CAR序列的核酸(例如，如本文所述的模板核酸分子)进行接触，产生本披露的细胞，例如T或NK细胞，例如同种异体T细胞(例如，本文所述的)(例如，表达本文所述的CAR)。不受理论束缚，上述(a)的所述组合物将在一个或多个gRNA分子的靶向结构域靶向的基因组DNA处或附近诱导断裂，并且(b)的核酸将在所述断裂处或附近掺入(例如，部分或全部地)基因组中，使得在整合时，表达编码的CAR分子。在实施例中，CAR的表达将由基因组内源的启动子或其他调节性元件(例如，控制来自插入(b)的核酸的基因的表达的启动子)控制。在其他实施例中，(b)的核酸进一步包含(例如，如本文所述的)启动子和/或其他调节性元件(例如EF1-α启动子)，其可操作地连接至编码CAR的序列)，使得在整合时CAR的表达受所述启动子和/或其他调节元件的控制。关于使用(例如，如本文所述的)CRISPR/Cas9系统以指导编码(例如，如本文所述的)CAR的核酸序列的掺入，本披露的另外的特征描述于本申请的其他地方，例如在关于基因插入和同源重组的部分中。在实施例中，上述a)的组合物是包含RNP(含有一个或多个gRNA分子)的组合物。在实施例中，将包含靶向独特靶序列的gRNA的RNP同时地引入细胞中，例如，作为包含一个或多个gRNA的RNP的混合物。在实施例中，将包含靶向独特靶序列的gRNA的RNP顺序地引入细胞中。
在一些实施例中，使用非病毒递送方法允许细胞例如T细胞或NK细胞的重编程，并且将这些细胞直接输注到受试者体内。非病毒载体的优点包括但不限于容易且相对低成本地产生满足患者群体所需的足够量、储存期间的稳定性和缺乏免疫原性。
启动子
在一个实施例中，载体进一步包含启动子。在一些实施例中，所述启动子选自EF-1启动子、CMV IE基因启动子、EF-1α启动子、泛素C启动子、或磷酸甘油酸激酶(PGK)启动子。在一个实施例中，所述启动子是EF-1启动子。在一个实施例中，所述EF-1启动子包含SEQ IDNO:270的序列。
用于CAR表达的宿主细胞
如上所述的，在一些方面，本发明涉及细胞，例如免疫效应细胞(例如，细胞群体，例如免疫效应细胞群体)，所述细胞包含如本文所述的核酸分子、CAR多肽分子或载体。
在本披露的某些方面，可以使用任何数量的本领域技术人员已知的技术(如FicollTM分离)从自受试者收集的血液单位获得免疫效应细胞，例如T细胞。在一个优选的方面，通过单采血液成分术获得来自个体的循环血液的细胞。单采血液成分术产物典型地含有淋巴细胞，包括T细胞、单核细胞、粒细胞、B细胞、其他有核白细胞、红细胞、和血小板。在一方面，可以洗涤通过单采血液成分术收集的细胞以除去血浆部分并且任选地将细胞置于适当的缓冲液或培养基中用于后续加工步骤。在本发明的一个实施例中，使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤这些细胞。在替代性实施例中，洗涤溶液缺少钙并且可能缺少镁，或者可能缺少许多(如果不是全部)二价阳离子。
在不存在钙的情况下的初始活化步骤可以导致放大的活化。如本领域普通技术人员将容易理解的，洗涤步骤可以通过本领域技术人员已知的方法完成，如通过根据制造商的说明使用半自动“流通”离心机(例如，Cobe 2991细胞处理器、Baxter CytoMate、或Haemonetics Cell Saver 5)。在洗涤后，可以将细胞重悬于多种生物相容性缓冲液中，例如像无Ca、无Mg的PBS、PlasmaLyte A、或者含有或不含缓冲液的其他盐溶液。替代性地，可以除去单采血液成分术样本中不希望的组分，并将细胞直接重悬于培养基中。
应当认识到，本申请的方法可利用包含5％或更少(例如2％)的人AB血清的培养基条件，并使用已知的培养基条件和组合物，例如描述于以下的那些：Smith等人,“Ex vivoexpansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement[使用新型无Xeno CTS免疫细胞血清替代物进行过继免疫治疗的人T细胞的离体扩增]”Clinical&Translational Immunology[临床和移植免疫学](2015)4,e31；doi:10.1038/cti.2014.31。
在一方面，通过例如通过PERCOLLTM梯度离心或通过逆流离心淘洗来裂解红细胞和耗减单核细胞，从外周血淋巴细胞分离T细胞。
本文所述的方法可以包括，例如使用例如(例如本文所述的)阴性选择技术选择免疫效应细胞(例如T细胞)的特定亚群，所述亚群是T调节性细胞耗减的群体，CD25+耗减的细胞。优选地，T调节性耗减的细胞群体含有少于30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％的CD25+细胞。
在一个实施例中，使用抗CD25抗体或其片段、或CD25结合配体IL-2从所述群体除去T调节性细胞(例如CD25+T细胞)。在一个实施例中，将抗CD25抗体或其片段、或CD25结合配体与底物(例如珠)缀合、或以其他方式包被在底物(例如珠)上。在一个实施例中，将抗CD25抗体或其片段与如本文所述的底物缀合。
在一个实施例中，使用来自MiltenyiTM的CD25耗减药剂从所述群体除去T调节性细胞(例如CD25+T细胞)。在一个实施例中，细胞与CD25耗减药剂的比率是1e7个细胞至20uL、或1e7个细胞至15uL、或1e7个细胞至10uL、或1e7个细胞至5uL、或1e7个细胞至2.5uL、或1e7个细胞至1.25uL。在一个实施例中，例如对于T调节性细胞(例如CD25+)耗减，使用大于5亿个细胞/ml。在另外的方面，使用600、700、800、或900百万个细胞/ml的细胞浓度。
在一个实施例中，有待耗减的免疫效应细胞群体包括约6x109个CD25+T细胞。在其他方面，有待耗减的免疫效应细胞群体包括约1x109至1x1010个CD25+T细胞，以及其间的任何整数值。在一个实施例中，所得群体T调节性耗减的细胞具有2x109个T调节性细胞(例如，CD25+细胞)或更少(例如，1x109个、5x108个、1x108个、5x107个、1x107个或更少的CD25+细胞)。
在一个实施例中，使用具有耗减管组(例如像管162-01)的CliniMAC系统从所述群体除去T调节性细胞(例如CD25+细胞)。在一个实施例中，将CliniMAC系统在耗减设置(例如像DEPLETION2.1)上运行。
不希望受特定理论的束缚，在单采血液成分术之前或在制造表达CAR的细胞产物期间减少受试者中免疫细胞的阴性调节剂水平(例如，减少不需要的免疫细胞(例如TREG细胞)的数量)可以降低受试者复发的风险。例如，耗减TREG细胞的方法是本领域已知的。减少TREG细胞的方法包括但不限于环磷酰胺、抗GITR抗体(本文所述的抗GITR抗体)、CD25耗减、及其组合。
在一些实施例中，制造方法包括在制造表达CAR的细胞之前降低例如，耗减)TREG细胞的数量。例如，制造方法包括使样本(例如单采血液成分术样本)与抗GITR抗体和/或抗CD25抗体(或其片段、或CD25结合配体)接触，例如以在制造表达CAR的细胞(例如T细胞、NK细胞)产物之前耗减TREG细胞。
在实施例中，在收集用于表达CAR的细胞产物制造的细胞之前，用一种或多种降低TREG细胞的疗法预先治疗受试者，从而降低受试者对表达CAR的细胞治疗复发的风险。在实施例中，减少TREG细胞的方法包括但不限于向受试者施用环磷酰胺、抗GITR抗体、CD25耗减、或其组合中的一种或多种。施用环磷酰胺、抗GITR抗体、CD25耗减、或其组合中的一种或多种可以在输注表达CAR的细胞产物之前、期间、或之后发生。
在实施例中，在收集用于表达CAR的细胞产物制造的细胞之前，用环磷酰胺预先治疗受试者，从而降低受试者对表达CAR的细胞治疗复发的风险。在实施例中，在收集用于表达CAR的细胞产物制造的细胞之前，用抗GITR抗体预先治疗受试者，从而降低受试者对表达CAR的细胞治疗复发的风险。
在一个实施例中，有待除去的细胞群体既不是调节性T细胞、或肿瘤细胞，也不是以其他方式对CART细胞的扩增和/或功能产生负面影响的细胞(例如表达CD14、CD11b、CD33、CD15、或由潜在免疫抑制细胞表达的其他标志物的细胞)。在一个实施例中，设想将此类细胞与调节性T细胞和/或肿瘤细胞并行除去、或者在所述耗减之后、或以另一种顺序除去。
本文所述的方法可以包括多于一个的选择步骤，例如多于一个的耗减步骤。可以例如用针对阴性选择的细胞特有的表面标志物的抗体组合来完成通过阴性选择富集T细胞群体。一种方法是通过负磁性免疫吸附或流式细胞术进行细胞分选和/或选择，所述负磁性免疫吸附或流式细胞术使用针对存在于阴性选择的细胞上的细胞表面标志物的单克隆抗体的混合物。例如，为了通过阴性选择富集CD4+细胞，单克隆抗体混合物可以包括针对CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、和CD8的抗体。
本文所述的方法可以进一步包括从表达肿瘤抗原(例如不包含CD25的肿瘤抗原，例如CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14或CD11b)的群体除去细胞，从而提供T调节性耗减的(例如CD25+耗减的)和肿瘤抗原耗减的细胞群体，所述细胞群体适于表达CAR(例如本文所述的CAR)。在一个实施例中，将表达肿瘤抗原的细胞与T调节性例如CD25+细胞同时除去。例如，抗CD25抗体或其片段、和抗肿瘤抗原抗体或其片段可以附接至可以用于除去细胞、或抗CD25抗体或其片段、或抗肿瘤抗原抗体或其片段的同一底物(例如珠)，可以附接至分开的珠(其混合物可以用于除去细胞)。在其他实施例中，T调节性细胞(例如CD25+细胞)的除去和表达肿瘤抗原的细胞的除去是连续的，并且可以例如以任何顺序发生。
还提供了包括以下的方法：从表达检查点抑制剂(例如本文所述的检查点抑制剂)的群体除去细胞(例如PD1+细胞、LAG3+细胞、和TIM3+细胞中的一种或多种)，从而提供T调节性耗减的(例如CD25+耗减的)细胞和检查点抑制剂耗减的细胞(例如PD1+、LAG3+和/或TIM3+耗减的细胞)的群体。示例性检查点抑制剂包括B7-H1、B7-1、CD160、P1H、2B4、PD1、TIM3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG3、TIGIT、CTLA-4、BTLA和LAIR1。在一个实施例中，将表达检查点抑制剂的细胞与T调节性例如CD25+细胞同时除去。例如，抗CD25抗体或其片段、和抗检查点抑制剂抗体或其片段可以附接至可以用于除去细胞、或抗CD25抗体或其片段、和抗检查点抑制剂抗体或其片段的同一珠，可以附接至分开的珠(其混合物可以用于除去细胞)。在其他实施例中，T调节性细胞(例如CD25+细胞)的除去和表达检查点抑制剂的细胞的除去是连续的，并且可以例如以任何顺序发生。
本文所述的方法可以包括阳性选择步骤。例如，可以通过与抗CD3/抗CD28(例如3x28)缀合的珠(如
Figure BDA0003116739770003111
M-450CD3/CD28T)孵育足以阳性选择所希望的T细胞的时间段来分离T细胞。在一个实施例中，所述时间段是约30分钟。在另外的实施例中，所述时间段的范围为从30分钟至36小时或更长以及其间的所有整数值。在另外的实施例中，所述时间段是至少1、2、3、4、5、或6小时。在又另一个实施例中，所述时间段是10至24小时，例如24小时。与其他细胞类型相比，在存在较少T细胞的任何情况下，如从肿瘤组织或免疫受损个体分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，可以使用更长的孵育时间来分离T细胞。此外，使用更长的孵育时间可以提高CD8+T细胞捕获的效率。因此，通过简单地缩短或延长使T细胞与CD3/CD28珠结合的时间和/或通过增加或减少珠与T细胞的比率(如本文进一步描述的)，可以在培养起始时或在所述过程期间的其他时间点优先地选择或针对T细胞亚群。另外，通过增加或减少抗CD3和/或抗CD28抗体在珠或其他表面上的比率，可以在培养起始时或在其他希望的时间点优先地选择或针对T细胞亚群。
在一个实施例中，可以选择表达以下中的一种或多种的T细胞群体：IFN-γ、TNFα、IL-17A、IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、IL-10、IL-13、颗粒酶B、和穿孔素、或其他适当的分子(例如，其他细胞因子)。筛选细胞表达的方法可以通过例如PCT公开号WO 2013/126712中描述的方法来确定。
为了通过阳性或阴性选择分离希望的细胞群体，可以改变细胞和表面(例如颗粒(如珠))的浓度。在某些方面，可能希望显著减小其中珠和细胞混合在一起的体积(例如，增加细胞的浓度)，以确保细胞和珠的最大接触。例如，在一方面，使用100亿个细胞/ml、90亿/ml、80亿/ml、70亿/ml、60亿/ml、或50亿/ml的浓度。在一方面，使用10亿个细胞/ml的浓度。在又一个方面，使用75、80、85、90、95、或100百万个细胞/ml的细胞浓度。在另外的方面，可以使用125或150百万个细胞/ml的浓度。
使用高浓度可以导致细胞产量增加、细胞活化、和细胞扩增。此外，使用高细胞浓度允许更有效地捕获可能弱表达感兴趣的靶抗原的细胞(如CD28阴性T细胞)，或来自存在许多肿瘤细胞的样本(例如白血病的血、肿瘤组织等)的细胞。此类细胞群体可能具有治疗价值，并且是希望获得的。例如，使用高浓度的细胞允许更有效地选择通常具有较弱CD28表达的CD8+T细胞。
在相关方面，可能希望使用较低的细胞浓度。通过显著稀释T细胞和表面的混合物(例如颗粒(如珠))，使颗粒与细胞之间的相互作用最小化。这选择了表达大量有待结合颗粒的所希望抗原的细胞。例如，CD4+T细胞表达较高水平的CD28，并且在稀释浓度下比CD8+T细胞更有效地捕获。在一方面，所使用的细胞的浓度是5x106/ml。在其他方面，所使用的浓度可以是从约1x105/ml至1x106/ml，以及其间的任何整数值。
在其他方面，可以将这些细胞在旋转器上以不同的速度在2℃-10℃或室温下孵育不同的时间长度。
用于刺激的T细胞也可以在洗涤步骤后冷冻。不希望受理论束缚，冷冻和随后的解冻步骤通过在细胞群体中去除粒细胞及在一定程度上去除单核细胞提供更均匀的产物。在除去血浆和血小板的洗涤步骤之后，可以将细胞悬浮在冷冻溶液中。虽然许多冷冻溶液和参数是本领域已知的并且在这种情况下将是有用的，但一种方法涉及使用含有20％DMSO和8％人血清白蛋白的PBS，或含有10％葡聚糖40和5％葡萄糖、20％人血清白蛋白和7.5％DMSO的培养基，或含有31.25％勃脈力-A、31.25％葡萄糖5％、0.45％NaCl、10％葡聚糖40和5％葡萄糖、20％人血清白蛋白和7.5％DMSO的培养基，或含有例如Hespan和勃脈力-A的其他适合的细胞冷冻培养基，然后将细胞以每分钟1°的速率冷冻至-80℃并储存在液氮储罐的气相中。可以使用其他控制冷冻的方法以及在-20℃或液氮中立即不受控制的冷冻。
在某些方面，如本文所述的将冷冻保存的细胞解冻并洗涤，并在使用本披露的方法活化之前将其在室温下静置1小时。
在本披露的上下文中还考虑了在可能需要如本文所述的扩增细胞之前的时间段从受试者收集血液样本或单采血液成分术产物。因此，可以在任何必要的时间点收集待扩增细胞的来源，并且分离和冷冻所需的细胞(如T细胞)以便后续用于免疫效应细胞疗法中，以用于将受益于免疫效应细胞疗法的任意数目的疾病或病症，如本文所述的那些。在一方面，血液样本或单采血液成分术取自基本健康的受试者。在某些方面，血液样本或单采血液成分术取自基本健康的受试者，所述受试者处于发展疾病的风险中，但尚未患发展疾病，并且将感兴趣的细胞分离并冷冻供以后使用。在某些方面，T细胞可以扩增、冷冻，并在以后使用。在某些方面，在诊断如本文所述的特定疾病之后但在任何治疗之前不久从患者收集样本。在另外的方面，在任何数量的相关治疗模式之前，从受试者的血液样本或单采血液成分术分离细胞，这些相关治疗模式包括但不限于用以下进行治疗：药剂(如那他珠单抗(natalizumab)、依法珠单抗、抗病毒剂)、化疗、放射、免疫抑制剂(如环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、和FK506)、抗体或其他免疫清除剂(如CAMPATH、抗CD3抗体、环磷酰胺、氟达拉滨(fludarabine)、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸、类固醇、FR901228)、和照射。
在本披露的另外的方面，在使受试者离开功能性T细胞的治疗之后直接从患者获得T细胞。在这点上，已观察到在某些癌症治疗(特别是使用破坏免疫系统的药物的治疗)之后，在患者通常将从治疗恢复期间治疗后不久，所获得的T细胞的质量因其离体扩增的能力可能是最佳或改善的。同样地，在使用本文所述的方法进行离体操作之后，这些细胞可以处于优选的状态以增强植入和体内扩增。因此，在本披露的上下文中考虑了在所述恢复期期间收集血细胞，包括T细胞、树突细胞、或造血谱系的其他细胞。此外，在某些方面，动员(例如，用GM-CSF动员)和调整方案可以用于在受试者中产生病状，其中特定细胞类型的再增殖、再循环、再生、和/或扩增是有利的，尤其是在治疗后确定的时间窗口。说明性细胞类型包括免疫系统的T细胞、B细胞、树突细胞、和其他细胞。
在一个实施例中，表达CAR分子(例如，本文所述的CAR分子)的免疫效应细胞获自已接受低免疫增强剂量的mTOR抑制剂的受试者。在实施例中，在足够的时间后(或在足够剂量的低免疫增强剂量的mTOR抑制剂后)收获被工程化以表达CAR的免疫效应细胞(例如T细胞)的群体，使得受试者中或从受试者收获的PD1阴性免疫效应细胞(例如T细胞)的水平、或PD1阴性免疫效应细胞(例如T细胞)/PD1阳性免疫效应细胞(例如T细胞)的比率已经至少是短暂的增加了。
在其他实施例中，已经被、或将被工程化以表达CAR的免疫效应细胞(例如T细胞)的群体可以通过接触一定量的mTOR抑制剂离体进行处理，所述mTOR抑制剂增加PD1阴性免疫效应子细胞(例如T细胞)的数量、或增加PD1阴性免疫效应细胞(例如T细胞)/PD1阳性免疫效应细胞(例如T细胞)的比率。
在一个实施例中，T细胞群体是二酰基甘油激酶(DGK)缺陷型。DGK缺陷型细胞包括不表达DGK RNA、或蛋白质、或具有降低、或抑制的DGK活性的细胞。DGK缺陷型细胞可以通过遗传方法产生，例如施用RNA干扰剂(例如siRNA、shRNA、miRNA)以降低或预防DGK表达。可替代地，可以通过用本文所述的DGK抑制剂处理产生DGK缺陷型细胞。
在一个实施例中，T细胞群体是Ikaros缺陷型。Ikaros缺陷型细胞包括不表达Ikaros RNA、或蛋白质、或具有降低或抑制的Ikaros活性的细胞，Ikaros缺陷型细胞可以通过遗传方法产生，例如施用RNA干扰剂(例如siRNA、shRNA、miRNA)以降低或预防Ikaros表达。替代性地，可以通过用Ikaros抑制剂(例如，来那度胺(lenalidomide))处理产生Ikaros缺陷型细胞。
在实施例中，T细胞群体是DGK缺陷型且Ikaros缺陷型的，例如不表达DGK和Ikaros，或者具有降低或抑制的DGK和Ikaros活性。可以通过本文所述的任何方法产生此类DGK和Ikaros缺陷型细胞。
在实施例中，从受试者获得NK细胞。在另一个实施例中，NK细胞是NK细胞系，例如NK-92细胞系(Conkwest公司)。
在一些方面，本披露的细胞(例如，本披露的免疫效应细胞，例如，本披露的CAR-表达细胞)是诱导的多能干细胞(“iPSC”)或胚胎干细胞(ESC)，或是从所述iPSC和/或ESC(例如，区别于其)产生的T细胞。例如，可以通过本领域已知的方法从外周血T淋巴细胞(例如从健康志愿者分离的外周血T淋巴细胞)产生iPSC。同样，此类细胞可以通过本领域已知的方法分化成T细胞。参见例如，Themeli M.等人,Nat.Biotechnol.[自然生物技术],31,928-933页(2013)；doi:10.1038/nbt.2678；WO 2014/165707(将其各自的全部内容以其全文并入本文)。
在另一个实施例中，将本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体与表13中列出的或表13中引用的专利和专利申请中列出的治疗剂中的一种或多种组合使用，以治疗癌症。表13中列出的每个出版物通过引用以其全文并入本文，包括其中的所有结构式。
表13.
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Figure BDA0003116739770003161
Figure BDA0003116739770003171
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Figure BDA0003116739770003231
雌激素受体拮抗剂
在一些实施例中，将雌激素受体(ER)拮抗剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述雌激素受体拮抗剂是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。SERD是与受体结合并导致例如受体的降解或下调的雌激素受体拮抗剂(Boer K.等人,(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology[肿瘤医学治疗进展]9(7):465-479)。ER是激素活化的转录因子，其对于例如人生殖系统的生长、发育和生理学是重要的。ER被例如激素雌激素(17β雌二醇)活化。ER表达和信号传导涉及癌症(例如，乳腺癌)，例如ER阳性(ER+)乳腺癌。在一些实施例中，所述SERD选自LSZ102、氟维司群、布利司群(brilanestrant)、或依拉司群(elacestrant)。
示例性雌激素受体拮抗剂
在一些实施例中，所述SERD包含国际申请公开号WO 2014/130310(将其通过引用以其全文特此并入)中所披露的化合物。在一些实施例中，所述SERD包含LSZ102。LSZ102具有化学名称：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。
其他示例性雌激素受体拮抗剂
在一些实施例中，所述SERD包含氟维司群(CAS登记号：129453-61-8)或国际申请公开号WO 2001/051056(将其通过引用以其全文特此并入)中所披露的化合物。氟维司群也称为ICI 182780、ZM 182780、
Figure BDA0003116739770003241
或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟维司群是具有0.29nM的IC50的高亲和力的雌激素受体拮抗剂。
在一些实施例中，所述SERD包含依拉司群(CAS登记号：722533-56-4)或美国专利号7,612,114(将其通过引用以其全文并入)中所披露的化合物。依拉司群也称为RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基氨基)乙基]苯基}甲基)氨基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氢萘-2-醇。依拉司群是口服生物可利用的、非甾体结合选择性雌激素受体调节剂(SERM)和SERD。依拉司群还披露于例如Garner F等人,(2015)Anticancer Drugs[抗癌药物]26(9):948-56中。
在一些实施例中，所述SERD是布利司群(CAS登记号：1365888-06-7)或国际申请公开号WO 2015/136017(将其通过引用以其全文并入)中所披露的化合物。布利司群也称为GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。布利司群是具有0.7nM的IC50的下一代口服生物可利用的选择性SERD。布利司群是还披露于例如Lai A.等人(2015)Journal ofMedicinal Chemistry[医药化学杂志]58(12):4888-4904中。
在一些实施例中，所述SERD选自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬、OP-1074、或阿考比芬，例如，如McDonell等人(2015)Journalof Medicinal Chemistry[医药化学杂志]58(12)4883-4887中所披露的。其他示例性雌激素受体拮抗剂披露于例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO 2012/037410、WO 2012/037411、和US 2012/0071535(所有这些文献都通过引用以其全文特此并入)中。
CDK4/6抑制剂
在一些实施例中，将细胞周期蛋白依赖性激酶4或6(CDK4/6)的抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述CDK4/6抑制剂选自利波西利、阿贝西利(abemaciclib)(礼来公司(Eli Lilly))或帕柏西利。
示例性CDK4/6抑制剂
在一些实施例中，所述CDK4/6抑制剂包含利波西利(CAS登记号：1211441-98-3)或美国专利号8,415,355和8,685,980(将其通过引用以其全文并入)中所披露的化合物。
在一些实施例中，所述CDK4/6抑制剂包含国际申请公开号WO 2010/020675，以及美国专利号8,415,355和8,685,980(将其通过引用以其全文并入)中所披露的化合物。
在一些实施例中，所述CDK4/6抑制剂包含利波西利(CAS登记号：1211441-98-3)。利波西利也称为LEE011、
Figure BDA0003116739770003251
或7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
其他示例性CDK4/6抑制剂
在一些实施例中，CDK4/6抑制剂包含阿贝西利(CAS登记号：1231929-97-7)。阿贝西利也称为LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。阿贝西利是对CDK4和CDK6具有选择性的CDK抑制剂，并披露于例如Torres-Guzman R等人(2017)Oncotarget[肿瘤靶标]10.18632/oncotarget.17778中。
在一些实施例中，CDK4/6抑制剂包含帕柏西利(CAS登记号：571190-30-2)。帕柏西利也称为PD-0332991、
Figure BDA0003116739770003252
或6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕柏西利抑制CDK4(具有11nM的IC50)和抑制CDK6(具有16nM的IC50)，并披露于例如Finn等人(2009)Breast Cancer Research[乳腺癌研究]11(5):R77中。
CXCR2抑制剂
在一些实施例中，将趋化因子(C-X-C基序)受体2(CXCR2)的抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊烷-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺、达尼利星(danirixin)、瑞帕利星(reparixin)、或那伐利星(navarixin)。
示例性CXCR2抑制剂
在一些实施例中，CXCR2抑制剂包含美国专利号7989497、8288588、8329754、8722925、9115087，美国申请公开号US 2010/0152205、US 2011/0251205和US 2011/0251206，以及国际申请公开号WO 2008/061740、WO 2008/061741、WO 2008/062026、WO2009/106539、WO 2010/063802、WO 2012/062713、WO 2013/168108、WO 2010/015613和WO2013/030803中所披露的化合物。在一些实施例中，所述CXCR2抑制剂包含6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊烷-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐。在一些实施例中，所述CXCR2抑制剂包含6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊烷-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。在一些实施例中，所述CXCR2抑制剂是2-羟基-N,N,N-三甲基乙-1-铵3-氯-6-({3,4-二氧代-2-[(戊烷-3-基)氨基]环丁-1-烯-1-基}氨基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨磺酰基)苯酚酯(即，6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊烷-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)并具有以下化学结构：
Figure BDA0003116739770003271
其他示例性CXCR2抑制剂
在一些实施例中，CXCR2抑制剂包含达尼利星(CAS登记号：954126-98-8)。达尼利星也称为GSK1325756或1-(4-氯-2-羟基-3-哌啶-3-基磺酰基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。达尼利星披露于例如Miller等人Eur J Drug Metab Pharmacokinet[欧洲药物代谢和药代动力学杂志](2014)39:173-181；和Miller等人BMC Pharmacology and Toxicology[BMC药理学和毒理学](2015),16:18。
在一些实施例中，CXCR2抑制剂包含瑞帕利星(CAS登记号：266359-83-5)。瑞帕利星也称为repertaxin或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺酰基丙酰胺。瑞帕利星是CXCR1/2的非竞争性变构抑制剂。瑞帕利星披露于例如Zarbock等人Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2008；155(3):357-64。
在一些实施例中，所述CXCR2抑制剂包含那伐利星。那伐利星也称为MK-7123、SCH527123、PS291822、或2-羟基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺。那伐利星披露于例如Ning等人Mol CancerTher.[分子癌症治疗学]2012；11(6):1353-64。
CSF-1/1R结合剂
在一些实施例中，将CSF-1/1R结合剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的抑制剂，例如，M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如，MCS110)，CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)，受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如，培达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如，依米妥珠单抗(emactuzumab)或FPA008)。在一些实施例中，所述CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施例中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。在其他实施例中，所述CSF-1/1R结合剂是培达替尼。
示例性CSF-1结合剂
在一些实施例中，所述CSF-1/1R结合剂包含巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的抑制剂。M-CSF有时也称为CSF-1。在某些实施例中，CSF-1/1R结合剂是CSF-1的抗体(例如，MCS110)。在其他实施例中，CSF-1/1R结合剂是CSF-1R的抑制剂(例如，BLZ945)。
在一些实施例中，所述CSF-1/1R结合剂包含M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如，MCS110/H-RX1)或CSF-1的结合剂，披露于国际申请公开号WO 2004/045532和WO 2005/068503(包括H-RX1或5H4，例如，针对M-CSF的抗体分子或Fab片段)和US 9079956中，将这些申请和专利通过引用以其全文并入。
表13a.示例性抗M-CSF抗体分子(MCS110)的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003116739770003281
Figure BDA0003116739770003291
在另一个实施例中，所述CSF-1/1R结合剂包含CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂，4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(BLZ945)，或国际申请公开号WO 2007/121484和美国专利号7,553,854、8,173,689和8,710,048(将其通过引用以其全文并入)中所披露的化合物。
其他示例性CSF-1/1R结合剂
在一些实施例中，CSF-1/1R结合剂包含培达替尼(CAS登记号1029044-16-3)。培达替尼也称为PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。培达替尼是KIT、CSF1R和FLT3的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。FLT3、CSF1R和FLT3在许多癌细胞类型中过表达或突变，并且在肿瘤细胞增殖和转移中起主要作用。PLX3397可以结合并抑制干细胞因子受体(KIT)、集落刺激因子-1受体(CSF1R)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的磷酸化，这可能导致抑制肿瘤细胞增殖和下调参与溶骨性转移性疾病的巨噬细胞、破骨细胞和肥大细胞。
在一些实施例中，CSF-1/1R结合剂是依米妥珠单抗(emactuzumab)。依米妥珠单抗也称为RG7155或RO5509554。依米妥珠单抗是人源化IgG1 mAb靶向的CSF1R。在一些实施例中，CSF-1/1R结合剂是FPA008。FPA008是抑制CSF1R的人源化mAb。
A2aR拮抗剂
在一些实施例中，将腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂(例如，A2aR途径的抑制剂，例如腺苷抑制剂，例如A2aR或CD-73的抑制剂)与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，A2aR拮抗剂选自PBF509/NIR178(帕罗生物制药公司/诺华公司(Palobiofarma/Novartis))、CPI444/V81444(卡沃斯公司/基因泰克公司(Corvus/Genentech))、AZD4635/HTL-1071(阿斯利康公司/海普泰公司(AstraZeneca/Heptares))、维帕迪南(Vipadenant)(雷达思公司/朱诺公司(Redox/Juno))、GBV-2034(Globavir公司)、AB928(阿克斯生物科学公司(Arcus Biosciences))、茶碱、伊曲茶碱(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))、托扎迪南/SYN-115(阿索尔公司(Acorda))、KW-6356(协和发酵工业株式会社)、ST-4206(理地安生物科学公司(Leadiant Biosciences))、和普瑞迪南/SCH 420814(默克公司/谢林公司(Merck/Schering))。
示例性A2aR拮抗剂
在一些实施例中，所述A2aR拮抗剂包含PBF509(NIR178)或美国专利号8,796,284或国际申请公开号WO 2017/025918(将其通过引用以其全文并入本文)中所披露的化合物。PBF509(NIR178)也称为NIR178。
其他示例性A2aR拮抗剂
在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂包含CPI444/V81444。CPI-444和其他A2aR拮抗剂披露于国际申请公开号WO 2009/156737(将其通过引用以其全文并入本文)中。在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺、或其外消旋体。在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗剂披露于国际申请公开号WO 2011/095625(将其通过引用以其全文并入本文)中。在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。
在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是ST-4206(理地安生物科学公司)。在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是描述于美国专利号9,133,197(将其通过引用以其全文并入本文)中的A2aR拮抗剂。
在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是描述于美国专利号8,114,845和9,029,393、美国申请公开号2017/0015758和2016/0129108(将其通过引用以其全文并入本文)中的A2aR拮抗剂。
在一些实施例中，所述A2aR拮抗剂是伊曲茶碱(CAS登记号：155270-99-8)。伊曲茶碱也称为KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人,(2008)Annals of Neurology[神经病学年鉴]63(3):295-302)中披露了伊曲茶碱。
在一些实施例中，A2aR拮抗剂是托扎迪南(Biotie公司)。托扎迪南也称为SYN115或4-羟基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺。托扎迪南阻断在A2a受体上的内源性腺苷的作用，导致多巴胺对D2受体的作用增强，并抑制mGluR5受体上的谷氨酸的作用。在一些实施例中，A2aR拮抗剂是普瑞迪南(CAS登记号：377727-87-2)。普瑞迪南也称为SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被开发为一种药物，可作为腺苷A2A受体的有效和选择性拮抗剂。
在一些实施例中，A2aR拮抗剂是维帕迪南。维帕迪南也称为BIIB014、V2006、或3-[(4-氨基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。其他示例性A2aR拮抗剂包括，例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、和ZM-241,385。
在一些实施例中，A2aR拮抗剂是A2aR通路拮抗剂(例如，CD-73抑制剂，例如抗CD73抗体)是MEDI9447。MEDI9447是对CD73具有特异性的单克隆抗体。通过CD73靶向腺苷的细胞外产生可降低腺苷的免疫抑制作用。MEDI9447报道为具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性、减轻AMP介导的淋巴细胞抑制、以及抑制同基因肿瘤生长。MEDI9447可以驱动肿瘤微环境中骨髓和淋巴浸润白细胞群体两者的变化。这些变化包括例如CD8效应细胞和活化的巨噬细胞的增加，以及骨髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T淋巴细胞的比例的降低。
IDO抑制剂
在一些实施例中，将吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述IDO抑制剂选自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(也称为依多司他(epacadostat)或INCB24360)、英多莫德()、(1-甲基-D-色氨酸)、α-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇(也称为NLG919)、英多莫德、和BMS-986205(以前称为F001287)。
示例性IDO抑制剂
在一些实施例中，IDO/TDO抑制剂是英多莫德(纽琳基因公司(New LinkGenetics))。英多莫德，1-甲基-色氨酸的D异构体，是一种口服施用的小分子吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂，所述抑制剂破坏了由肿瘤逃避免疫介导的破坏的机制。
在一些实施例中，IDO/TDO抑制剂是NLG919(纽琳基因公司)。NLG919是有效的IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)通路抑制剂，在无细胞测定中具有7nM/75nM的Ki/EC50。
在一些实施例中，IDO/TDO抑制剂是依多司他(CAS登记号：1204669-58-8)。依多司他也称为INCB24360或INCB024360(因赛特公司)。依多司他是有效的和选择性的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂，具有10nM的IC50，对其他相关酶(例如IDO2或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO))具有高选择性。
在一些实施例中，IDO/TDO抑制剂是F001287(福克斯公司/BMS公司(Flexus/BMS))。F001287是吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的小分子抑制剂。
STING激动剂
在一些实施例中，将STING激动剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，STING激动剂是环二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核碱基(例如，腺苷、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、或胞嘧啶核碱基)的环二核苷酸。在一些实施例中，环二核苷酸的核碱基包含相同核碱基或不同核碱基。
在一些实施例中，STING激动剂包含腺苷或鸟苷核碱基。在一些实施例中，STING激动剂包含一个腺苷核碱基和一个鸟苷核碱基。在一些实施例中，STING激动剂包含两个腺苷核碱基或两个鸟苷核碱基。
在一些实施例中，STING激动剂包含修饰的环二核苷酸，例如包含修饰的核碱基、修饰的核糖、或修饰的磷酸酯键。在一些实施例中，所述修饰的环二核苷酸包含修饰的磷酸酯键，例如硫代磷酸键。
在一些实施例中，所述STING激动剂包含具有2’,5’或3’,5’磷酸酯键的环二核苷酸(例如，修饰的环二核苷酸)。在一些实施例中，所述STING激动剂包含在磷酸酯键周围具有Rp或Sp立体化学的环二核苷酸(例如，修饰的环二核苷酸)。
在一些实施例中，所述STING激动剂是MK-1454(默克公司)。MK-1454是活化STING途径的干扰素基因(STING)激动剂的环二核苷酸刺激剂。示例性STING激动剂披露于例如PCT公开号WO2017/027645中。
半乳凝素抑制剂
在一些实施例中，将半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述组合包含半乳凝素-1抑制剂和半乳凝素-3抑制剂。在一些实施例中，所述组合包含靶向半乳凝素-1和半乳凝素-3两者的双特异性抑制剂(例如，双特异性抗体分子)。在一些实施例中，所述半乳凝素抑制剂选自抗半乳凝素抗体分子、GR-MD-02(半乳凝素治疗学公司(Galectin Therapeutics))、半乳凝素-3C(曼德勒医学院(Mandal Med))、Anginex、或OTX-008(翁科埃斯克斯公司(OncoEthix)，默克公司)。半乳凝素是与β-半乳糖苷酶糖结合的蛋白质家族。
蛋白质的半乳凝素家族包含至少半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、和半乳凝素-8。半乳凝素也称为S型凝集素，并且是具有例如细胞内和细胞外功能的可溶性蛋白质。半乳凝素-1和半乳凝素-3在不同肿瘤类型中高度表达。半乳凝素-1和半乳凝素-3可以促进血管生成和/或将骨髓细胞重编程为前肿瘤表型，例如增强骨髓细胞的免疫抑制。可溶性半乳凝素-3也可以结合和/或灭活浸润性T细胞。
示例性半乳凝素抑制剂
在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是抗体分子。在实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子并结合单一表位。例如，具有多个免疫球蛋白可变结构域序列的单特异性抗体分子，每个免疫球蛋白可变结构域序列结合相同的表位。在实施例中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素(例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3)抗体分子。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素-1抗体分子。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素-3抗体分子。
在实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如它包含多个免疫球蛋白可变结构域序列，其中所述多个中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性并且所述多个中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在实施例中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基))上。在实施例中，第一表位和第二表位重叠。在实施例中，第一表位和第二表位不重叠。在实施例中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基))上。在实施例中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在一个实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子、或四特异性抗体分子。
在一个实施例中，所述半乳凝素抑制剂是多特异性抗体分子。在实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不多于两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征在于具有对第一表位的结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列、和具有对第二表位的结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在实施例中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基))上。在实施例中，第一表位和第二表位重叠。在实施例中，第一表位和第二表位不重叠。在实施例中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基))上。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列以及对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体和对第二表位具有结合特异性的半抗体。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体、或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的半抗体、或其片段。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv、或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的scFv、或其片段。在一个实施例中，所述半乳凝素抑制剂是双特异性抗体分子。在一个实施例中，第一表位位于半乳凝素-1上，并且第二表位位于半乳凝素-3上。
用于产生双特异性或异源二聚体抗体分子的方案在本领域中是已知的；这些方案包括但不限于：“杵臼结构(knob in a hole)”途径，例如在US 5731168中所述；静电导向Fc配对，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；链交换工程化结构域(SEED)异源二聚体形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交换，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；双抗体缀合物，例如使用具有胺反应性基团和巯基反应性基团的异双官能试剂，通过抗体交联以产生双特异性结构，如例如在US4433059中所述；通过对两条重链之间的二硫键进行还原和氧化的循环，通过重组来自不同抗体的半抗体(重-轻链对或Fab)产生的双特异性抗体决定簇，如例如在US 4444878中所述；三功能抗体，例如通过巯基反应性基团交联的三个Fab'片段，如例如在US 5273743中所述；生物合成结合蛋白，例如通过C-末端尾优选通过二硫键或胺反应性化学交联作用交联的scFv对，如例如在US 5534254中所述；双功能抗体，例如具有不同结合特异性的Fab片段，这些Fab片段通过已经替代恒定结构域的亮氨酸拉链(例如，c-fos和c-jun)二聚化，如例如在US 5582996中所述；如例如US 5591828中所述的双特异性和寡特异性单价和低价受体，例如通过一个抗体的CH1区与典型地具有相关轻链的另一个抗体的VH区之间的多肽间隔区连接的两个抗体(两个Fab片段)的VH-CH1区；双特异性DNA-抗体缀合物，例如抗体或Fab片段通过DNA的双链段交联，如例如在US 5635602中所述；双特异性融合蛋白，例如含有两个scFv(它们之间具有亲水性螺旋肽接头)和一个完全恒定区的表达构建体，如例如在US5637481中所述；多价和多特异性结合蛋白，例如具有Ig重链可变区结合区的第一结构域和Ig轻链可变区结合区的第二结构域的多肽二聚体，通常称为双体抗体(也披露了更高级结构，产生双特异性、三特异性或四特异性分子)，如例如在US 5837242中所述；具有连接的VL和VH链(它们进一步用肽间隔区连接至抗体铰链区和CH3区)的微型抗体构建体，其可以二聚化形成双特异性/多价分子，如例如在US 5837821所述；用短肽接头(例如5或10个氨基酸)连接的或在任一取向上完全没有接头连接的VH和VL结构域，这些VH和VL结构域可以形成二聚体以形成双特异性双体抗体；三聚体和四聚体，如例如在US 5844094中所述；VH结构域(或家族成员中的VL结构域)的串，其通过肽键与C-末端的可交联基团连接，这些可交联基团进一步与VL结构域相关联以形成一系列FV(或scFv)，如例如在US 5864019中所述；以及具有经肽接头连接的VH和VL结构域两者的单链结合多肽通过非共价或化学交联组合成多价结构，以使用scFV或双体抗体类型形式形成例如同二价、异二价、三价和四价结构，如例如在US 5869620中所述。另外的示例性多特异性和双特异性分子及其制备方法发现于例如US 5910573、US 5932448、US 5959083、US 5989830、US 6005079、US 6239259、US6294353、US 6333396、US 6476198、US 6511663、US 6670453、US 6743896、US 6809185、US6833441、US 7129330、US 7183076、US 7521056、US 7527787、US 7534866、US 7612181、US2002/004587 A1、US 2002/076406 A1、US 2002/103345 A1、US 2003/207346 A1、US 2003/211078 A1、US 2004/219643 A1、US 2004/220388 A1、US 2004/242847 A1、US 2005/003403 A1、US 2005/004352 A1、US 2005/069552 A1、US 2005/079170 A1、US 2005/100543 A1、US 2005/136049 A1、US 2005/136051 A1、US 2005/163782 A1、US 2005/266425 A1、US 2006/083747 A1、US 2006/120960 A1、US 2006/204493 A1、US 2006/263367 A1、US 2007/004909 A1、US 2007/087381 A1、US 2007/128150 A1、US 2007/141049 A1、US 2007/154901 A1、US 2007/274985 A1、US 2008/050370 A1、US 2008/069820 A1、US 2008/152645 A1、US 2008/171855 A1、US 2008/241884 A1、US 2008/254512 A1、US 2008/260738 A1、US 2009/130106 A1、US 2009/148905 A1、US 2009/155275 A1、US 2009/162359 A1、US 2009/162360 A1、US 2009/175851 A1、US 2009/175867 A1、US 2009/232811 A1、US 2009/234105 A1、US 2009/263392 A1、US 2009/274649 A1、EP 346087A2、WO 00/06605 A2、WO 02/072635 A2、WO 04/081051 A1、WO06/020258 A2、WO 2007/044887 A2、WO 2007/095338 A2、WO 2007/137760 A2、WO 2008/119353 A1、WO 2009/021754 A2、WO 2009/068630 A1、WO 91/03493 A1、WO 93/23537 A1、WO 94/09131 A1、WO 94/12625 A2、WO 95/09917 A1、WO 96/37621 A2、WO 99/64460 A1。上述申请的内容通过援引以其全文并入本文。
在其他实施例中，所述抗半乳凝素(例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3)抗体分子(例如，单特异性、双特异性、或多特异性抗体分子)与另一个配偶体(蛋白质，例如作为融合分子，如融合蛋白)共价地连接(例如融合)。在一个实施例中，双特异性抗体分子对第一靶标(例如，针对半乳凝素-1)具有第一结合特异性，对第二靶标(例如，半乳凝素-3)具有第二结合特异性。
本发明提供了分离的核酸分子，该分离的核酸分子编码上述抗体分子、其载体和宿主细胞。核酸分子包括但不限于RNA、基因组DNA和cDNA。
在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是可以结合和抑制半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)功能的肽，例如蛋白质。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是可以结合和抑制半乳凝素-3功能的肽。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是肽半乳凝素-3C。在一些实施例中，所述半乳凝素抑制剂是美国专利6,770,622(将其通过引用以其全文特此并入)中所披露的半乳凝素-3抑制剂。
半乳凝素-3C是半乳凝素-3的N-末端截短的蛋白质，并且例如作为半乳凝素-3的竞争性抑制剂起作用。半乳凝素-3C预防内源性半乳凝素-3与例如癌细胞(例如表面上的层粘连蛋白)和细胞外基质(ECM)上的其他β-半乳糖苷酶的糖缀合物结合。半乳凝素-3C和其他示例性半乳凝素抑制肽披露于美国专利6,770,622中。
在一些实施例中，半乳凝素-3C包含SEQ ID NO:279或与其基本相同(例如，90％、95％或99％同一性)的氨基酸的氨基酸序列。
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI(SEQ ID NO:279)。
在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是可以结合并抑制半乳凝素-1功能的肽。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是肽Anginex：Anginex是结合半乳凝素-1的抗血管生成肽(Salomonsson E,等人,(2011)Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志],286(16):13801-13804。Anginex与半乳凝素-1的结合可以干扰例如半乳凝素-1的促血管生成作用。
在一些实施例中，半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂是非肽的拓扑模拟(topomimetic)分子。在一些实施例中，所述非肽的拓扑模拟(topomimetic)半乳凝素抑制剂是OTX-008(OncoEthix)。在一些实施例中，所述非肽的拓扑模拟(topomimetic)是披露于美国专利8,207,228(将其通过引用以其全文并入本文)中的非肽的拓扑模拟(topomimetic)。OTX-008(也称为PTX-008或Calixarene 0118)是半乳凝素-1的选择性变构抑制剂。OTX-008具有化学名称：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[26,27,28-三({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲氧基)五环[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙酰胺。
在一些实施例中，半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂是基于碳水化合物的化合物。在一些实施例中，半乳凝素抑制剂是GR-MD-02(半乳凝素治疗学公司(Galectin Therapeutics))。
在一些实施例中，GR-MD-02是半乳凝素-3抑制剂。GR-MD-02是半乳糖-叉状多糖，也称为例如半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯。GR-MD-02和其他半乳糖-叉状聚合物(例如，半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯)披露于美国专利8,236,780和美国申请2014/0086932(将其全部内容通过引用以其全文并入本文)中。
MEK抑制剂
在一些实施例中，将MEK抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、或G02443714。在一些实施例中，所述MEK抑制剂是曲美替尼。
示例性MEK抑制剂
在一些实施例中，所述MEK抑制剂是曲美替尼。曲美替尼也称为JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺、或Mekinist(CAS号871700-17-3)。
其他示例性MEK抑制剂
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含司美替尼，其具有化学名称：(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑e-6-甲酰胺。司美替尼也称为AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公开号WO 2003077914中所述。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含AS703026、BIX 02189或BIX 02188。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352)，例如，如PCT公开号WO 2000035436中所述)。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901)，例如，如PCT公开号WO 2002006213中所述)。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称为PD98059)，其可从德国比亚芬股份有限公司(Biaffin GmbH&Co.,KG)获得。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126)，例如，如美国专利号2,779,780中所述)。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含XL-518(也称为GDC-0973)，其具有CAS号1029872-29-4，并且可从ACC集团(ACC Corp.)获得。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含G-38963。
在一些实施例中，所述MEK抑制剂包含G02443714(也称为AS703206)
MEK抑制剂的另外的实例披露于WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983(将其内容通过引用以其全文并入本文)中。MEK抑制剂另外的实例包括但不限于2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126，并描述于美国专利号2,779,780中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环四癸炔-1,7(8H)-二酮](也称为E6201，描述于PCT公开号WO 2003076424中)；威罗菲尼(PLX-4032，CAS918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹玛舍替(pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro4987655)。
c-MET抑制剂
在一些实施例中，将c-MET抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。c-MET(在许多肿瘤细胞类型中过表达或突变的受体酪氨酸激酶)在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中起关键作用。c-MET的抑制可以在过表达c-MET蛋白或表达组成型活化的c-MET蛋白的肿瘤细胞中诱导细胞死亡。
在一些实施例中，所述c-MET抑制剂选自卡玛替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼(crizotinib)、替万替尼、或戈伐替尼(golvatinib)。
示例性c-MET抑制剂
在一些实施例中，所述c-MET抑制剂包含卡玛替尼(INC280)或描述于美国专利号7,767,675、和US 8,461,330(将其通过引用以其全文并入)中的化合物。
其他示例性c-MET抑制剂
在一些实施例中，c-MET抑制剂包含JNJ-38877605。JNJ-38877605是口服可用的c-Met的小分子抑制剂。JNJ-38877605选择性结合c-MET，从而抑制c-MET磷酸化并破坏c-Met信号转导通路。
在一些实施例中，c-Met抑制剂是AMG 208。AMG 208是c-MET的选择性小分子抑制剂。AMG 208抑制c-MET的配体依赖性和配体非依赖性活化，抑制其酪氨酸激酶活性，这可能导致过表达c-Met的肿瘤中的细胞生长抑制。
在一些实施例中，c-Met抑制剂包含AMG 337。AMG 337是c-Met的口服生物可利用的抑制剂。AMG 337选择性结合c-MET，从而破坏c-MET信号转导通路。
在一些实施例中，c-Met抑制剂包含LY2801653。LY2801653是口服可用的c-Met的小分子抑制剂。LY2801653选择性结合c-MET，从而抑制c-MET磷酸化作用并破坏c-Met信号转导通路。
在一些实施例中，c-Met抑制剂包含MSC2156119J。MSC2156119J是口服生物可利用的c-Met抑制剂。MSC2156119J选择性结合c-MET，抑制c-MET磷酸化作用并破坏c-Met介导的信号转导通路。
在一些实施例中，c-MET抑制剂是卡玛替尼。卡玛替尼也称为INCB028060。卡玛替尼是口服生物可利用的c-MET抑制剂。卡玛替尼选择性结合c-Met，从而抑制c-Met磷酸化作用并破坏c-Met信号转导通路。
在一些实施例中，c-MET抑制剂包含克唑替尼。克唑替尼也称为PF-02341066。克唑替尼是口服可用的受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)的基于氨基吡啶的抑制剂。克唑替尼以ATP竞争方式结合并抑制ALK激酶和ALK融合蛋白。此外，克唑替尼抑制c-Met激酶，并破坏c-Met信号传导途径。总之，所述药剂抑制肿瘤细胞生长。
在一些实施例中，所述c-MET抑制剂包含戈伐替尼。戈伐替尼是口服生物可利用的c-MET和VEGFR-2的双激酶抑制剂，该抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性。戈伐替尼结合并抑制c-MET和VEGFR-2的活性，这可能抑制肿瘤细胞生长和过表达这些受体酪氨酸激酶的肿瘤细胞的存活。
在一些实施例中，c-MET抑制剂是替万替尼。替万替尼也称为ARQ 197。替万替尼是口服生物可利用的c-MET小分子抑制剂。替万替尼结合c-MET蛋白并破坏c-Met信号转导通路，可在过表达c-MET蛋白或表达组成型活化的c-Met蛋白的肿瘤细胞中诱导细胞死亡。
TGF-β抑制剂
在一些实施例中，将转化生长因子β(也称为TGF-βTGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互换地使用)抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在某些实施例中，本文所述的组合包含转化生长因子β(也称为TGF-βTGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互换地使用)抑制剂。
TGF-β属于结构相关的细胞因子的大家族，包括例如骨形态发生蛋白(BMP)、生长和分化因子、活化素和抑制素。在一些实施例中，本文所述的TGF-β抑制剂可以结合和/或抑制TGF-β的一种或多种同种型(例如，TGF-β1、TGF-β2、或TGF-β3中的一种、两种、或全部)。
在正常条件下，TGF-β维持体内平衡并限制上皮细胞、内皮细胞、神经细胞和造血细胞谱系的生长(例如通过诱导抗增殖和凋亡应答)。典型和非典型信号传导途径参与细胞对TGF-β的应答。TGF-β/Smad典型途径的激活可介导TGF-β的抗增殖作用。非典型TGF-β途径可以激活另外的细胞内途径，例如促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、Rho样GTP酶(Tian等人Cell Signal.[细胞信号传导]2011；23(6):951-62；Blobe等人N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]2000；342(18):1350-8)，因此调节上皮细胞向间充质细胞转变(EMT)和/或细胞运动。
TGF-β信号传导途径的改变与人疾病(例如癌症、心血管疾病、纤维化、生殖障碍和伤口愈合)相关。不希望受理论束缚，据信在一些实施例中，TGF-β在癌症中的作用取决于疾病背景(例如，肿瘤阶段和遗传改变)和/或细胞环境。例如，在癌症的晚期阶段，TGF-β可以调节癌症相关过程，例如通过促进肿瘤生长(例如，诱导EMT)、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化或增强血管生成(Wakefield和Hill Nat Rev Cancer.[癌症自然评论]2013；13(5):328-41)。在某些实施例中，包含本文所述的TGF-β抑制剂的组合用于治疗末期转移性癌症或晚期癌症。
临床前证据指示TGF-β在免疫调节中起重要作用(Wojtowicz-Praga Invest NewDrugs.[试验性新药]2003；21(1):21-32；Yang等人Trends Immunol.[趋势免疫]2010；31(6):220-7)。TGF-β可以经由若干种机制下调宿主免疫应答，例如，T辅助平衡转向Th2免疫表型；抑制抗肿瘤Th1型应答和M1型巨噬细胞；抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞(CTL)、NK淋巴细胞和树突细胞功能，产生CD4+CD25+T-调节性细胞；或促进具有促肿瘤活性(通过分泌免疫抑制性细胞因子(例如IL10或VEGF)、促炎细胞因子(例如IL6、TNFα或IL1)和产生具有遗传毒性活性的活性氧(ROS)介导)的M2型巨噬细胞(Yang等人Trends Immunol.[趋势免疫]2010；31(6):220-7；Truty和Urrutia Pancreatology.[胰腺学]2007；7(5-6):423-35；Achyut等人Gastroenterology.[肠胃病学]2011；141(4):1167-78)。
示例性TGF-β抑制剂
在一些实施例中，所述TGF-β抑制剂包含XOMA 089或国际申请公开号WO 2012/167143(将其通过援引以其全文并入)中所披露的化合物。
XOMA 089也称为XPA.42.089。XOMA 089是完全人单克隆抗体，该抗体特异性结合并中和TGF-β1和2配体。
XOMA 089的重链可变区具有以下氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:284)(在WO 2012/167143中披露为SEQ ID NO:6)。XOMA 089的轻链可变区具有以下氨基酸序列：SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(SEQ ID NO:285)(在WO 2012/167143中披露为SEQ ID NO:8)。
XOMA 089以高亲和力结合人TGF-β同种型。一般而言，XOMA 089以高亲和力结合TGF-β1和TGF-β2，并且在较小程度上结合TGF-β3。在Biacore测定中，人TGF-β上的XOMA 089的KD是14.6pM(对于TGF-β1)、67.3pM(对于TGF-β2)、和948pM(对于TGF-β3)。鉴于与所有三种TGF-β同种型的高亲和力结合，在某些实施例中，预期XOMA 089以如本文所述的XOMA 089的剂量结合TGF-β1、2和3。XOMA 089与啮齿动物和食蟹猴TGF-β交叉反应，并在体外和体内显示出功能活性，制作啮齿动物和食蟹猴相关物种用于毒理学研究。
其他示例性TGF-β抑制剂
在一些实施例中，所述TGF-β抑制剂包含夫苏木单抗(CAS登记号：948564-73-6)。夫苏木单抗也称为GC1008。夫苏木单抗是结合和抑制TGF-β同种型1、2和3的人单克隆抗体。
夫苏木单抗的重链具有以下氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:280)。
夫苏木单抗的轻链具有以下氨基酸序列：ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:281)。
夫苏木单抗披露于例如国际申请公开号WO 2006/086469、和美国专利号8,383,780和8,591,901(将其通过援引以其全文并入)中。
IL-1β抑制剂
白细胞介素-1(IL-1)细胞因子家族是一组分泌型多效性细胞因子，在炎症和免疫应答中起重要作用。在包括癌症的多种临床背景中观察到IL-1的增加(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和转移综述]387-408页；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]599-606页)。IL-1家族尤其包含IL-1β(IL-1b)和IL-1α(IL-1a)。IL-1b在肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.[生物学前沿]114页)并且与预后不良相关(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.[实验医学与生物学进展]277-88页)。不希望受理论束缚，据信在一些实施例中，衍生自肿瘤微环境和通过恶性细胞的分泌型IL-1b促进肿瘤细胞增殖、增加侵袭性并抑制抗肿瘤免疫应答(部分通过招募抑制性嗜中性粒细胞)(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和转移综述]387-408页；Miller等人(2007)J.Immunol.[免疫学杂志]6933-42页)。实验数据指示IL-1b的抑制导致肿瘤负荷和转移的减少(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]U.S.A.2645-50页)。
在一些实施例中，将白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。在一些实施例中，所述IL-1β抑制剂选自卡那单抗(canakinumab)、格沃吉珠单抗(gevokizumab)、阿那白滞素、或利纳西普(Rilonacept)。在一些实施例中，所述IL-1β抑制剂是卡那单抗。
示例性IL-1β抑制剂
在一些实施例中，所述IL-1β抑制剂是卡那单抗。卡那单抗也称为ACZ885或
Figure BDA0003116739770003481
卡那单抗是人单克隆IgG1/κ抗体，其中和人IL-1β的生物活性。
卡那单抗披露于例如WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。卡那单抗的重链可变区具有以下氨基酸序列：MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:282)(在US 7,446,175中披露为SEQ ID NO:1)。卡那单抗的轻链可变区具有以下氨基酸序列：MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO:283)(在US 7,446,175中披露为SEQ ID NO:2)。
卡那单抗已被用于例如成人和儿童中的Cryopyrin蛋白相关周期综合征(CAPS)的治疗、用于系统性幼年型特发性关节炎(SJIA)的治疗、用于成人中急性痛风性关节炎发作的对症治疗、和用于其他IL-1β驱动的炎性疾病。不希望受理论束缚，据信在一些实施例中，IL-1β抑制性剂(例如，卡那单抗)可以增加抗肿瘤免疫应答，例如通过阻断IL-1b的一种或多种功能，包括例如募集免疫抑制性中性粒细胞对肿瘤微环境的影响、刺激肿瘤血管生成和/或促进转移(Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]599-606页)。
在一些实施例中，本文所述的组合包括IL-1β抑制剂、卡那单抗或WO 2002/16436中所披露的化合物、以及免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子))。IL-1是分泌型多效性细胞因子，在炎症和免疫应答中起重要作用。在包括癌症的多种临床背景中观察到IL-1的增加(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和转移综述]387-408页；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]599-606页)。IL-1b在肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.[生物学前沿]114页)并且与预后不良相关(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.[实验医学与生物学进展]277-88页)。不希望受理论束缚，据信在一些实施例中，衍生自肿瘤微环境和通过恶性细胞的分泌型IL-1b促进肿瘤细胞增殖、增加侵袭性并抑制抗肿瘤免疫应答(部分通过招募抑制性嗜中性粒细胞)(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和转移综述]387-408页；Miller等人(2007)J.Immunol.[免疫学杂志]6933-42页)。实验数据指示IL-1b的抑制导致肿瘤负荷和转移的减少(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]U.S.A.2645-50页)。卡那单抗可以结合IL-1b并抑制IL-1介导的信号传导。因此，在某些实施例中，IL-1β抑制剂(例如，卡那单抗)增强或用于增强PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子)的免疫介导的抗肿瘤作用。
在一些实施例中，IL-1β抑制剂、卡那单抗或WO 2002/16436中所披露的化合物、以及免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子))各自以剂量和/或时间表施用，组合以实现所希望的抗肿瘤活性。
MDM2抑制剂
在一些实施例中，将小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂与3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体组合使用，以治疗疾病(例如癌症)。MDM2的人同源物也称为HDM2。在一些实施例中，本文所述的MDM2抑制剂也称为HDM2抑制剂。在一些实施例中，所述MDM2抑制剂选自HDM201或CGM097。
在实施例中，MDM2抑制剂包含(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(也称为CGM097)或PCT公开号WO 2011/076786中所披露的化合物，以治疗障碍，例如本文所述的障碍)。在一个实施例中，将本文披露的治疗剂与CGM097组合使用。
在实施例中，MDM2抑制剂包含p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制剂。在实施例中，MDM2抑制剂包含(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(也称为HDM201)或PCT公开号WO 2013/111105中所披露的化合物，以治疗障碍，例如本文所述的障碍。在一个实施例中，将本文披露的治疗剂与HDM201组合使用。在一些实施例中，口服施用HDM201。
在一个实施例中，本文披露的组合适用于体内癌症的治疗。例如，该组合可用于抑制癌性肿瘤的生长。该组合还可以与以下中的一种或多种组合使用：护理标准治疗(standard of care treatment)(例如，用于癌症或感染性障碍)、疫苗(例如治疗性癌症疫苗)、细胞疗法、放射疗法、手术或任何其他治疗剂或方式，以治疗本文的障碍。例如，为了实现免疫的抗原特异性增强，可以将该组合与感兴趣的抗原一起施用。
施用、药物组合物和给药
在另一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物或配制品，其包含治疗有效量的本披露的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮IKZF2降解剂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体和第二药剂，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。
所披露的化合物、配制品和组合的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括系统性或局部施用，例如口服的、鼻腔的、肠胃外的、经皮的、皮下的、阴道的、颊的、直肠的或局部的施用方式。
取决于预期的施用方式，所披露的组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，像例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量，并与常规药物实践一致。它们也能以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且所有使用的都是药学领域技术人员熟知的。
例示性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本披露的化合物、配制品或组合和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如净化水、甘油三酸酯油(如氢化或部分氢化的植物油、或其混合物)、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油(如EPA或DHA、或它们的酯或甘油三酸酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶)、黄芪胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、和/或PEG200。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，所披露的化合物、配制品或组合溶解于药学上可接受的溶剂(像例如，水、盐水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(例如白蛋白、乳糜微滴颗粒、或血清蛋白)可以用于溶解所披露的化合物、配制品和组合。
所披露的化合物、配制品和组合还可以配制成栓剂，该栓剂可以脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(例如丙二醇)作为载体。
所披露的化合物、配制品和组合还能以脂质体递送系统(例如小单层囊泡、大单层囊泡、和多室脂质体)的形式施用。脂质体可以由多种磷脂(含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564(将其通过引用以其全文特此并入)中所述。
所披露的化合物、配制品和组合还可以通过使用单克隆抗体作为与所披露的化合物偶联的单独的载体来递送。所披露的化合物、配制品和组合还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚合物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物聚赖氨酸。此外，所披露的化合物、配制品和组合可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和交联的或两亲性水凝胶的嵌段共聚物)偶联。在一个实施例中，所披露的化合物不与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外的可注射施用通常用于皮下的、肌内的或静脉内的注射和输注。注射剂能以常规形式制备(作为液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式)。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可含有按所披露的化合物的重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所披露的化合物。
在一个实施例中，本披露提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本披露的化合物、配制品和组合。在一个实施例中，所述试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本披露的试剂盒可用于施用不同剂型(例如，口服及肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物、或用于相对在彼此滴定分开的组合物。为有助在依从性，本披露的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。
利用所披露的化合物、配制品和组合的给药方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的所披露的特定化合物。拥有普通技能的医师或兽医都可以容易地确定并在处方中开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文所述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用多种其他实施例、修改及其等同物，本领域技术人员可以想到这些实施例、修改及其等同物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求书的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则“份数”是重量份，“分子量”是重均分子量，温度是按摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。
实例1：非临床药理学
I-57诱导IKZF2的有效的和特异性降解，但不诱导相关的Ikaros家族成员IKZF1(Ikaros)的降解(图1)。I-57在体外诱导原代人和猴外周血单核细胞(PBMC)中IKZF2的有效降解(图2A)。尽管仍然待定义IKZF2的特异性转录靶，但IKZF2结合IL-2启动子区并抑制转录(Baine 2013)。实际上，在TCR刺激后，Jurkat细胞以I-57剂量依赖性方式表达更多IL-2mRNA和可溶性蛋白质。在该实验中，AC50为约4nM(约1.7ng/mL)，与这些细胞中AC50的降解一致(图2B)，表明I-57介导的IKZF2降解足以调节IKZF2转录靶的表达([I-57研究人员手册])。IKZF2降解的下游生物结果也已在体外扩增的原代人Treg中显示，其显示在I-57存在下抑制Teff增殖的能力降低(图2C)。同时，尽管IKZF2表达细胞的比例保持不变，这些Treg细胞中IKZF2蛋白水平与I-57剂量成比例地降低。这与人PBMC中IKZF2降解观察到的AC50约4nM(约1.7ng/mL)一致，并表明降解和生物学效应之间的强相关。最后，使用概述T细胞功能失调/耗竭的标志的体外测定，通过顺序TCR刺激分离的原代人T细胞，来验证I-57降解将拯救耗竭的表型并增强Teff细胞活性的假设。在该测定中，I-57以剂量依赖性方式降解IKZF2，并且检测到IKZF2阳性细胞的干扰素γ(IFN)产生的伴随增加，支持I-57可以促进Teff功能的假设(图2D)。I-57证明了IKZF2降解的特异性。除IKZF1外，包括翻译终止因子G1至S期过渡1(GSPT1)在内的其他已知cereblon底物不会被I-57降解(图1)。I-57确实降解了相关的Ikaros家族成员IKZF4，但效力低于IKZF2(图1)。IKZF4已被显示在Treg细胞中对IKZF2具有类似的作用，包括Foxp3依赖性基因沉默(Pan等人2009)。在Treg细胞中IKZF4敲除废除了其抑制功能，并且在结肠炎的体内模型中，还表现出了部分转化为效应子功能。总之，这些数据表明IKZF4的部分降解可支持I-57的IKZF2降解的作用机制([I-57研究人员手册])。
使用全细胞蛋白质组学分析，在293T细胞中评价了I-57的其他潜在的降解靶标。该分析表明，在经鉴定的近8000个蛋白质中，蛋白质TMEM97和FIZ1在这些细胞中被降解。在小鼠或人类中，在与TMEM97的遗传缺乏相关的不良表型的文献中无描述，表明与我们到目前为止在临床前毒理学发现中观察到的一致，这种蛋白质的系统性药理降解相关的毒理学风险可能很低。随后的分析证实，10μM浓度的I-57使FIZ1降解了约50％([I-57研究人员手册])。FIZ1是一种锌指蛋白、具有11个C2H2型锌指状物、与受体酪氨酸激酶Flt3相互作用(Wolf等人1999)，已被证明在造血祖细胞的增殖和存活中起作用以及在早期B淋巴祖细胞、树突细胞和天然杀伤细胞的分化中起作用(McKenna等人2000)。FIZ1在神经视网膜中表达，在那里它转录抑制光感受器的分化。FIZ1在具有未知功能的非眼部组织中也有表达。FIZ1的适度减少的体内结果是未知的，然而，毒理学研究没有表明这种蛋白质的调节作用的发现。
总的来说，这些数据表明I-57是体外IKZF2的有效的和选择性降解剂，并且能以nM范围内的剂量影响Treg和Teff细胞生物学。
非临床药理学(体内)
对用于表征体内I-57的药理学的模型中的两个描述如下：1)健康供体人PBMC(hPBMC)过继转移(AdT)到携带MDA-MB231异种移植物的免疫受损小鼠(AdT模型)；和2)食蟹猴。进行单剂量和多剂量PK/PD研究以获知在包括CD4+FOXP3+Treg细胞在内的细胞群中血浆I-57浓度与IKZF2降解之间的关系的信息。由于啮齿动物和人CRBN蛋白质(
Figure BDA0003116739770003551
等人2015)之间的单氨基酸差异，I-57在小鼠中不活跃。因此，未在小鼠中进行直接评估I-57的抗肿瘤效果的研究。
I-57的IKZF2的降解是物种特异性的
在从兔、狗、猪、食蟹猴和人获得的原代PBMC以及小鼠和大鼠的原代脾细胞中评估IKZF2的I-57介导的降解。在人、猴和兔PBMC中观察到降解，但在小鼠、大鼠、狗或猪的PBMC中或脾细胞中未观察到降解(图3)。归因于物种特异的改变CRBN一级结构，先前已经用已知与CRBN泛素连接酶复合物相互作用以引发蛋白质特异性降解的其他化合物对物种特异性进行了描述(
Figure BDA0003116739770003552
等人2015)。
在0.01、0.1或1mg/kg的单口服剂量后，在食蟹猴中检查了I-57的PK/PD关系。在FOXP3+T细胞(来自PBMC)中测定了I-57血浆浓度和IKZF2表达(如通过流式细胞术测定)(图4和图5)。观察到的I-57暴露略小于剂量比例，参见表13。
表13.单口服剂量后，食蟹猴中I-57的未结合暴露(n＝3，平均值±SD)
Figure BDA0003116739770003561
如通过流式细胞术测定的，IKZF2阳性FOXP3-细胞减少(百分比变化)在1mg/kg和0.1mg/kg组中在给药后4h可检测到，在给药后12-24hr达到最大值并保持该最大值12-24hr。这种效果是剂量依赖性的。在接下来的日子里观察到渐进性恢复；以最高剂量(1mg/kg)给药后第7天没有实现完全恢复，这表明I-57对外周T细胞有持久的影响。
I-57 PK/PD在MDA-MB231异种移植物人PBMC过继转移模型中的重复的口服剂量研 究
在hPBMC AdT模型系统中检查了I-57的PK/PD关系。人PBMC被过继转移到携带已建立的MDA-MB231异种移植物的雌性NSG小鼠中(图6)。基于如下观察结果选择该模型，即IKZF2阳性Treg(CD4+FOXP3+)在外周血中易于鉴定且浸润于肿瘤异种移植物中。
以显示的剂量每天对小鼠施用I-57，持续14天。评估纵向I-57血浆浓度(表14)。简而言之，从0.3至3mg/kg，I-57显示总体AUC和Cmax的与剂量成比例的增加，而在3至30mg/kg之间观察到AUC和Cmax的过剂量成比例的(over-dose proportional)增加。未观察到重复给药的显著暴露增加。
在最后一次I-57给药之后，在多个时间点通过流式细胞术评估了外周和浸润于MDA-MB231异种移植物中的人Treg中I-57对IKZF2蛋白表达的影响。I-57治疗导致稳健剂量和暴露依赖性IKZF2降解，即降低肿瘤和外周血中IKZF2阳性Treg的百分比(图7)。一般给药后4-16h观察到最大效果。在给定的剂量水平下，Treg中IKZF2降低的幅度和持续时间通常在组织(肿瘤、脾脏和血液)中一致。该观察结果表明，外周Treg中I-57介导的IKZF2降解可用作肿瘤浸润Treg中降解的替代生物标志物。
通过免疫组织化学(IHC)在第14剂的1、3或30mg/kgI-57后24h评估总肿瘤浸润淋巴细胞中的IKZF2蛋白水平。在所有剂量水平检测到IKZF2水平的稳健降低，在30mg/kg观察到约85％的降解。总体而言，IHC评估的IKZF2降解通常与我们通过流式细胞术在Treg中的发现一致，但剂量依赖性不太明显。总体来说，数据支持在肿瘤浸润淋巴细胞中发现明显的I-57介导的IKZF2降解(图8A和图8B)。
基于来自该hPBMC AdT小鼠模型的数据，需要7,30,157和3474ng*h/mL的未结合的I-57(小鼠中73％百分比血浆结合)暴露(AUCinf)，以实现肿瘤Treg中IKZF2阳性降低(通过流式细胞术)分别为31％、43％、56％和75％。I-57介导的IKZF2降解和随后治疗相关下游生物学的调节的幅度和持续时间之间的关系尚不清楚。
表14.1或13次0.3、1、3或30mg/kg(小鼠中73％PPB)的每日口服剂量后，测得的未结合的I-57PK参数
Figure BDA0003116739770003571
对食蟹猴重复每日给药后，I-57 PK/PD和对免疫应答的影响
在重复每日口服给药0.1和3mg/kg后，在食蟹猴中进一步检查I-57的PK/PD关系。在该研究中，最初用抗原佐剂混合物(KLH/Squalene)免疫动物群组(cohort)。该实验旨在评估I-57暴露的影响，以及产生的IKZF2降解对免疫接种期间的免疫应答的影响，以验证IKZF2降解将导致受刺激的T细胞的增殖增加的假设。在该实验中，在免疫接种后5天开始每日I-57口服治疗。在第15天施用免疫接种加强剂量。在FOXP3+T细胞(来自PBMC)中测定了I-57血浆浓度和IKZF2表达(如通过流式细胞术测定)(图9A和图9B)。在该实验中的I-57暴露汇总于表15中
表15.在多次每日口服剂量后，食蟹猴中I-57的未结合暴露
Figure BDA0003116739770003581
a第2组仅在研究的第5-29天施用I-57
b第4组和第5组在研究的第5-29天施用I-57，并且在研究的第1和15天施用0.5mLKLH+0.5mL佐剂
与先前的发现一致，在第一剂(第6天)后24h检测到IKZF2降解(图9A和图9B)。重复给药后，IKZF2的水平进一步减少，并在开始处理后大约72h达到稳态水平。在整个治疗(24天)的剩余部分中保持这一降解水平。
为了测量免疫接种后I-57治疗对免疫应答的影响，纵向测量血清抗KLH IG水平，并且通过流式细胞术测量PBMC中T细胞活化水平。由于有效的免疫接种方法，通过免疫接种引起的免疫引起的抗IgG滴度高，而通过I-57治疗没有进一步增强([I-57研究人员手册])。相比之下，与单独的免疫接种相比，二次应答期(recall response phase)中最高剂量组(3mg/kg)中增殖性外周T细胞(由Ki67染色指示)的比例增加。该组中Ki67的水平保持升高直至该研究结束，表明I-57治疗导致这些动物中免疫应答的持续增加。
IKZF2降解在0.1mg/kg剂量水平明显，但在3mg/kg剂量观察到了I-57对T细胞应答的最大效果。预期食蟹猴中3mg/kg的暴露水平相当于人中～100mg QD。
非临床药代动力学和新陈代谢
使用I-57游离碱，在小鼠、大鼠、狗和食蟹猴中研究了I-57的体内非临床PK曲线。静脉注射施用后，在测试的所有物种中，I-57表现出低至中度血液清除(CL)、中等至大量的分布(Vss)、以及中等终末半衰期(T1/2)。口服施用后，I-57快速吸收，峰值血液浓度(Tmax)在1至4小时之间发生。在小鼠(53％)、大鼠(90％)、狗(91％)和猴(89％)中获得了良好的生物利用度。在I-57的高剂量PK和毒理学研究中，小鼠、大鼠和猴的暴露随剂量增加。在小鼠和大鼠中，AUC的这种增加在3mg/kg和100mg/kg(小鼠)或300mg/kg(大鼠)之间大致是与剂量成比例的，而在猴中，在10mg/kg和100mg/kg之间是略微过剂量成比例的且在超过100mg/kg是低于剂量成比例的(less than dose proportional)。在多次给药后，在大鼠或猴未观察到暴露的显著增加(在大鼠和猴中分别是0.6-1.1倍和1.2-1.6倍)。
所有物种中I-57的体外血浆蛋白结合都是中等，啮齿动物(小鼠中73％，大鼠中76％)和非啮齿动物(狗和猴中52％，人中54％)之间观察到差异。血液血浆比在0.7-1.8(人1.1-1.3)的范围内。在小鼠中观察到对脑的非常有限的分布，脑/血浆比为0.07。基于狗中的非放射性标记I-57的结果，肾清除了显著量的未改变的I-57(约20％的剂量)。
基于肝微粒体和肝细胞的跨物种的体外代谢研究，I-57非常稳定，未观察到明显的代谢转换。在狗的体内，在血浆中检测到非常少量的N-脱烷基化产品和衍生自戊二酰亚胺部分的水解的产物。虽然CYP介导的氧化代谢对系统性清除的贡献是未知的，但是在体外使用人重组CYP进行了所涉及的酶的初步评估。发现CYP3A4主要介导这些反应。发现I-57是P-gp底物。
在最高达100μM的I-57浓度，I-57显示出CYP2D6的弱抑制，IC50是～65μM，以及非常小或零的CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、和CYP3A抑制。在最高达100μM的I-57浓度，I-57还显示出CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A的不明显的时间依赖性抑制。基于PXR报告基因测定，I-57对CYP3A的诱导潜力似乎很低。
实例2：非临床毒理学
在长达4周的研究中，在大鼠和食蟹猴中建立了I-57的体外和体内非临床安全性曲线。基于这些研究的结果，QTc间期延长被确定为I-57的主要安全性信号。还有其他毒性如猴中的腹泻和呕吐，以及大鼠中的死亡、临床症状和靶器官毒性；然而，这些在远远超过预期导致临床活动的暴露时发生。
I-57的体外hERG抑制的IC50为7.1μM。在猴中，来自单剂量和4周GLP重复剂量研究的ECG数据显示剂量>10mg/kg下至少30mSec的QTc间期的剂量依赖性增加。QTc作用在0.5-5.5小时幅度最高(与Tmax一致)，并且随着I-57血浆水平下降而消退。未观察到心电不稳定或波异常。此外，在3mg/kg时未观察到QT效应。猴在3mg/kg时的游离Cmax比20mg的临床起始剂量时预测的游离Cmax高40倍。因此，起始剂量时可能出现QTc间期延长的风险被认为是低的。QT延长在递增期间可能变得具有临床意义，但预计在剂量达到或超过640mg之前不会受到剂量限制。监测和其他减轻心律失常潜在风险的措施在下面的实例3中说明。
在猴中，100和300mg/kg的单剂量后可见一过性呕吐和腹泻，在大鼠中，雌性在I-57剂量>300mg/kg/天而雄性在1000mg/kg时发生死亡。临床体征、体重和食物消耗的减少以及反映炎症、肾和肝损伤以及应激的临床病理变化在终末期前(pre-terminal)动物中普遍明显。在剂量>100mg/kg/天时，大鼠的肾毒性很明显，其特征是体重增加、血尿、蛋白尿，剂量300mg/kg/天时伴有或不伴有血尿素和肌酐增加、变性、再生和炎症。在一项为期5天的大鼠研究中，仅在300mg/kg/天时膀胱中出现退行性变化。在300mg/kg/天时，仅在4周大鼠研究中，少数个体大鼠出现粘膜增生、胃部炎症和变性，归因于可能的刺激和结肠坏死。在为期4周的大鼠GLP研究中观察到的结果被完全逆转或在1个月的恢复期后显示出持续恢复。
需要注意的是，猴在100mg/kg时与腹泻和呕吐相关的暴露(AUC)以及大鼠中在300mg/kg时所描述的死亡和毒性很高，临床上不太可能成功。根据人PK模型，临床中的类似暴露将需要大约2,000和5,000mg QD的人用剂量。预期活性远低于该剂量水平。
I-57的其他显著安全风险包括潜在的致畸性风险(基于与沙利度胺的结构相似性)和长期暴露导致的自身免疫(基于IKZF2基因敲除小鼠的数据)。此外，最近的一份出版物报告称，发育中小鼠的IKZF2的遗传失调导致听力损失和耳蜗外毛细胞损伤(Chessum等人，2018)。因此，施用I-57存在耳毒性的理论安全风险。
I-57没有表现出潜在的遗传毒性或光毒性，毒理学研究中也未见CNS或呼吸系统症状。
基于可用毒理学数据的结果，I-57似乎具有可接受的安全性曲线，其毒性是可监测的并且被认为是可逆的。
实例3：作为单一药剂的I-57和与PDR001的组合在晚期实体瘤患者中的I/Ib期开放标签多中心研究
将开展一项研究，以表征I-57和I-57与PDR001的组合在先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的NSCLC或黑素瘤受试者或NPC受试者中的安全性和耐受性。在确定特定治疗组的MTD/RD后，剂量扩展将进一步评估每个方案在MTD/RD时的安全性、耐受性、PK/PD和抗肿瘤活性。该研究将表征I-57以及I-57+PDR001的安全性和耐受性，并通过评估AE、SAE、剂量调整的发生率和严重程度以及实验室值、生命体征和ECG，确定未来研究的推荐剂量和方案。
还将通过评估BOR和PFS来评价I-57以及I-57+PDR001的初步抗肿瘤活性。将表征每种研究药物的药代动力学曲线，获得PDR001的免疫原性，并通过分别评估血清/血浆中的药物浓度、抗药物抗体以及PBMC和肿瘤组织中PD标志物相对于基线的变化来评估每种治疗方案中每种研究药物的药效学(PD)。
此外，血液和肿瘤组织中PD标志物(IKZF2、TIL、CD8、PD-L1和FOXP3)相对于基线的变化，肿瘤活检材料中免疫细胞标志物表达的变化，外周血中PD标志物如细胞因子以及激活的免疫细胞相对于基线的变化和无细胞DN中的肿瘤突变负荷也将进行评价。
3.1研究设计
这是一项FIH开放标签I/Ib期多中心研究，其由两个各自随后都是扩展部分的剂量递增部分(臂A和臂B)构成。第一递增部分(臂A)将在先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的、被诊断患有NSCLC或黑素瘤的受试者中，或在患有NPC的受试者中用单一药剂I-57进行。I-57单一药剂的剂量递增部分还可包括I-57暴露的食物效果的初步分析。一旦确定了单一药剂I-57的MTD/RD，将在定义的患者群体中使用单一药剂I-57以扩展部分继续进行研究。第二剂量递增部分(臂B)将在相同适应症中使用I-57与PDR001的组合进行，其包括在单一药剂递增中，随后是在与单一药剂递增部分相同的患者群体中使用该组合进行扩展部分(图10)。一旦确定I-57的安全剂量，就可以开始I-57和PDR001的组合的剂量递增，并且将从比该安全剂量低至少一个剂量水平的I-57剂量开始。该剂量必须满足EWOC标准。
对于每个剂量递增部分(臂A和臂B)中的前三个受试者，将采用交错方法进行招募，并且将如下进行：
·第1次受试者给药，等待至少48小时
·第2次受试者给药，等待至少48小时
·第3次受试者给药
在完成前三名受试者的这种交错给药后，将不交错地治疗后续受试者。最初每天一次口服施用I-57。每月一次静脉注射施用PDR001。研究药物将继续施用，直到受试者经历不可接受的毒性、根据iRECIST/RECIST v1.1的疾病进展、或在研究人员或受试者酌情决定下中止治疗。研究设计汇总在图10中。如果可用的非临床和临床数据(包括初步PK、PD和有效性结果，包括来自其他PDR001研究的数据)支持的话，可在研究期间实施替代性的给药时间表(例如，以更低的频率给药)。
3.2剂量递增
单一药剂I-57(臂A)-在单一药剂剂量递增期间，患有NSCLC、黑素瘤或NPC的受试者将用单一药剂I-57治疗，直至达到MTD/RD。在剂量递增期间，至少需要20名受试者才能确定MTD/RD。
I-57单一药剂的剂量递增部分还包括探索性食品效果群组，以比较禁食和进食条件下食物对I-57的PK曲线的影响。
I-57与PDR001组合(臂B)-在组合剂量递增期间，患有NSCLC、黑素瘤或NPC的受试者将用I-57与PDR001的组合治疗，直至达到RD。在剂量递增期间，至少需要12名受试者才能确定MTD/RD。
对于所有剂量递增臂，为了确保RD不超过MTD，剂量递增将遵循EWOC原则由适应性贝叶斯分层逻辑回归模型(BHLRM)指导。
3.3剂量扩展
一旦在递增部分中确定了一种或多种RD，将在相应的扩展部分中招募另外的受试者，以进一步表征研究药物的PK、PD安全性曲线，并评估I-57单一药剂和I-57与PDR001的组合的初步抗肿瘤活性。
剂量扩展臂可能仅仅在研究人员和诺华考虑所有可用毒性信息(包括非DLT的不良事件和实验室异常)、BHLRM对未来受试者的风险评估、和可得PK、初步功效和PD信息后开始。
在扩展部分，受试者将根据肿瘤类型被分配到不同的组，如图10所示。每个NSCLC、黑素瘤和NPC组将招募大约20名受试者，除非将20名受试者招募到这些组中的任何一组在逻辑上不可行，在这种情况下，招募可能会在该组中的20名受试者接受治疗之前停止。NSCLC的初始群组将仅包括PD-L1≥1％的受试者，以便富集具有浸润性肿瘤的患者。相比于所有患者的25％，该选择标准将增加CD8≥2％至35％的患者肿瘤的数量。招募mssCRC和TNBC受试者的臂将招募大约15名受试者，除非招募15名受试者在逻辑上不可行，在这种情况下，招募可能会在该组中的15名受试者接受治疗之前停止。
另外的受试者(最多40名)可能会被招募到NSCLC和黑素瘤扩展臂，以捕获足够数量的肿瘤浸润受试者(定义为肿瘤CD8≥2％的受试者)。这种灵活性将确保对I-57在浸润性肿瘤患者中有效的假设进行验证。基于来自初始安全性组群的数据的审查或来自扩展群组的数据的持续进行的审查，这些臂中的任一的招募可以在招募完成前停止。
3.4研究期
筛选期-将根据下文第3.14和3.15节中讨论的研究纳入和排除标准对受试者进行评价。对于参与需要PD-L1≥1％的研究部分的NSCLC受试者，PD-L1的状态将由当地机构确定。对于所有招募到剂量递增和剂量扩展中的受试者，将需要将存档或新获得的肿瘤活检样本提交给诺华指定的中心实验室或在筛选/基线时进行生物标志物评估。
3.5治疗期
治疗期将在第1周期的第1天开始。出于排程和评价的目的，治疗周期将由28天组成。
随访(FU)期-对于臂A中的受试者：在最后一剂研究药物后30天，将对受试者进行随访以进行安全性评价。对于臂B中的受试者：在最后一次施用PDR001后150天或在最后一次施用I-57后30天(以较晚发生者为准)，将对受试者进行随访以进行安全性评价。
疾病进展FU-将对根据RECIST v1.1或iRECIST出于疾病进展以外的任何原因终止研究的受试者进行随访，随访针对疾病的进展、或直至启动新的抗癌疗法。
3.6研究结束的定义
研究结束将是在扩展部分中80％的计划受试者完成了疾病进展的随访或因任何原因终止研究，或者如果研究提前终止。此外，在臂A中，所有受试者将在30天安全性随访后完成治疗。在臂B中，I-57 30天安全性随访后或最后一次施用PDR001后150天安全性随访后(以较晚发生者为准)，所有受试者完成治疗。
3.7研究提前终止
诺华可随时以任何理由终止该研究。如果有必要，应尽快见到受试者，并对中止或退出的受试者进行相同的评估。研究人员可能会被告知要遵循的另外的程序，以确保充分考虑保护受试者的利益。研究人员将负责通知IRB/IEC/REB提前终止研究。
3.8研究设计的基本原理
选择此I/Ib期开放标签研究的设计，以表征I-57和I-57与PDR001的组合在先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的NSCLC或黑素瘤受试者或NPC受试者中的安全性和耐受性，并为未来的研究确定推荐的剂量和方案。剂量递增允许建立I-57和I-57与PDR001的组合的MTD/RD，并以贝叶斯分层逻辑回归模型(BHLRM)为指导。
BHLRM是一种公认的在癌症受试者中评估MTD/RD的方法。适应性BHLRM将以控制过量用药的剂量递增(escalation with overdose control，EWOC)原则为指导，以控制研究中未来受试者的DLT风险。EMEA已接受贝叶斯响应自适应模型在小型数据集上的用途(“Guideline on clinical trials in small populations[小群体临床试验指南]”，2007年2月1日)，并得到众多出版物的认可(Babb等人,“Cancer phase I clinical trials:efficient dose escalation with overdose control,[癌症I期临床试验：具有过量控制的有效剂量递增]”Stat Med.[医学统计]17(10):1103-20,1998)；(Neuenschwander等人2008)；(Neuenschwander等人2010)，(Neuenschwander等人2014)并且其发展和适当使用是FDA的关键路径计划(FDA’s Critical Path Initiative)的一个方面。在剂量递增会议上，由研究人员和诺华研究人员基于对受试者的耐受性和安全性信息(包括DLT风险的BHLRM概述)以及在决策时可用的PK、PD和初始活性信息的审查，做出新剂量水平的决策(第3.27节)。
3.9剂量/方案的基本原理和治疗持续时间
这是第一个在人中评价I-57的试验。对于招募到该试验中的受试者，I-57的起始剂量是每天一次口服施用20mg。起始剂量的选择遵循ICH S9指南。临床前药理学和PK/PD数据也给出了起始剂量的选择的信息(如表18和表19所示)。
大鼠(30、100和300mg/kg/天)和食蟹猴(3、10和30mg/kg/天)的4周GLP毒理学研究的临床前安全性数据提供了在人中的100mg的最大推荐起始剂量(MRSD)。基于非临床动物模型，包括AdT研究、食蟹猴疫苗接种研究和食蟹猴PK/PD研究(参见实例1)，预期20mg的I-57会导致PBMC和肿瘤中的次最大IKZF2降解。这被认为是安全的，并将允许进行PK/PD表征和确定I-57的最低剂量，在该剂量下达到最大可检测的IKZF2降解。此外，非临床数据表明IKZF2降解的下游生物学后果(疫苗接种研究中CD3+T细胞的Ki67变化)可能只有在于20mg的起始剂量、药物暴露超过预期达到的、接近最大降解时才会出现，但预计将在2-3个剂量递增步骤内达到。
总之，口服、每天20mg的起始剂量：
a)低于口服、每天100mg，这是由食蟹猴中的GLP研究确定的最高推荐安全起始剂量
b)预期会导致PBMC和肿瘤中IKZF2的次最大降解
c)不太可能在IKZF2降解下游产生重大的生物活性。
可以允许患者内剂量递增(参见第3.29节)。
3.10组合药物选择的基本原理
PD-1靶向治疗的疗效受到FoxP3+Treg活性和Teff功能失调的限制(Sharma等人，2017)。由于I-57可能会抑制Treg活性和/或增加功能失调的Teff细胞的活性，将I-57与PD-1靶向治疗组合可能会提高疗效，包括对单一药剂抗PD-1/PD-L1疗法根本耐药的受试者。临床数据表明PDR001的活性和安全性与批准的药物药剂([PDR001研究人员手册])。预计不会发生PK相互作用。PDR001将按先前确定的每四周静脉注射400mg的RD使用。
3.11设计调整的目的和时间安排
剂量递增设计预见到每个群组结束时，基于可用数据对未来剂量水平做出决定。这些在第3.27节中描述。
每个组合治疗臂的MTD/RD将根据诺华研究人员和研究人员对可用安全性和耐受性信息(包括BHLRM的使用EWOC的DLT风险评估)以及PK、PD和疗效数据的审查来选择。然后可以按照第3.3节中的规定开始扩展部分。
3.12风险和益处
招募到本研究中的受试者必须已经接受了针对其适应症的标准护理治疗但失败了。因此，这些受试者具有受限的治疗选择。本研究中测试的治疗可能导致抗肿瘤免疫应答。虽然参与的受试者可能没有临床益处，但该试验为受试者提供了接受潜在有益的新型研究性疗法治疗不治之症的机会。
本方案包括适当的资格标准和特定的剂量限制性毒性定义，以及特定的剂量修改和停止规则。在3.18a节、3.19节、3.20节和3.21节中提供了对研究药物引起的不良事件进行预防性或支持性管理的推荐指南。通过遵守资格标准和研究程序以及密切的临床监测，可以降低本试验中受试者的风险。与任何临床研究一样，所研究的任何组合都可能存在不可预见的风险，这可能是严重的。
必须告知有生育能力的女性和性活跃男性，如果在研究期间怀孕，则接受研究治疗可能会对胎儿造成未知风险，并且必须同意为了参与研究，她们必须遵守排除标准中列出的严格的避孕措施要求。如果存在受试者无法可靠遵守的任何问题，则其不应进入或继续参与研究。
3.13群体
这项研究将在患有晚期转移性癌症的成年患者中进行。研究人员或被指定者必须确保在研究中仅向满足所有以下纳入标准且不满足任何排除标准的患者提供治疗。
3.14纳入标准
符合纳入这项研究的受试者必须满足以下所有标准：
1.必须在参与研究之前提供签字的知情同意书。
2.在知情同意书(ICF)签名时，患者必须≥18岁。仅限日本：如果他/她未满20岁，则需要患者和他/她的法定代表人的知情同意书。
3.在转移背景下已经接受标准治疗后仍出现进展或对标准治疗不耐受且没有有效标准治疗的晚期/转移性癌症患者
4.在扩展中：由RECIST 1.1版确定的具有可测量疾病的患者，
5.剂量递增，患者必须符合以下组之一：
a)NSCLC，先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过；
b)黑素瘤，先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过；
c)NPC。
剂量扩展部分，患者必须符合以下组之一：
a)NSCLC，抗PD-1/PD-L1疗法根本难治的，记录的PD-L1≥1％；
b)黑素瘤，抗PD-1/PD-L1疗法根本难治的；
c)NPC，对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治；
d)mssCRC，对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治；
e)TNBC，对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治；
根本难治的定义为在疾病进展之前，使用包括抗PD-1/PD-L1药剂的方案的治疗持续时间≤6个月，并且在治疗期间没有重大的放射学反应的客观证据。
6.ECOG体能状态≤2
7.患者必须具有适合芯针穿刺活检的疾病部位，并且根据治疗机构的准则是肿瘤活检的候选者。患者必须愿意在基线时和本研究的疗法期间接受新的肿瘤活检。在与诺华进行书面讨论后，可以考虑例外情况。如果患者自活检后未接受任何抗癌治疗，并且有足够的组织可用，在研究治疗开始前≤6个月获得可用存档肿瘤组织的患者无需在筛选时进行新的肿瘤活检。
3.15排除标准
符合任何以下标准的受试者不具有纳入此研究的资格。
1.先前使用IKZF2靶向药物治疗过
2.存在有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(例如放疗或手术)或需要在研究进入前2周增加皮质类固醇剂量的CNS转移。经治疗的脑转移患者应保持神经学稳定(进入研究前至少4周)，并在施用任何研究治疗前至少2周停用类固醇。
3.对一种或多种研究药物的任何成分或其他mAb和/或其赋形剂具有严重超敏反应的病史。
4.超出实验室值范围的患者定义为：
a)肌酐清除率(使用科克罗夫特-高尔特(Cockcroft-Gault)公式计算、或测量)<40mL/min；
b)总胆红素>1.5xULN，患有吉尔伯特综合征的患者除外(如果其总胆红素>3.0xULN或直接胆红素>1.5xULN则将其排除)；
c)丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3xULN，患有肝脏受累肿瘤的患者除外(如果其ALT>5xULN则将其排除)；
d)天冬氨酸氨基转移酶(AST)>3xULN，患有肝脏受累肿瘤的患者除外(如果其AST>5xULN则将其排除)；
e)嗜中性细胞绝对计数(ANC)<1.0x109/L；
f)血小板计数<75x109/L(生长因子或输注支持不能用于满足进入标准)；
g)血红蛋白(Hgb)<8g/dL(生长因子或输注支持不能用于满足进入标准)；
h)钾、镁、钙或磷酸盐异常CTCAE>1级。
5.临床重大的心脏病或心脏功能受损，包括以下任何一种：
a)临床上重大的和/或不受控的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)、不受控的高血压或临床上重大的心律失常；
b)对于筛选：QTcF>450msec(男性)或>460msec(女性)；
c)QTc不可评估；
d)先天性长QT综合征；
e)家族性长QT综合征病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；
f)在进入研究之前<3个月具有急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛；
6.没有任何活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病；允许招募患有白癜风、I型糖尿病、归因于自身免疫病症仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退症、不需要系统性治疗的银屑病或预期不会复发的疾病的患者。不应排除先前暴露于抗PD-1/PD-L1治疗但已接受皮疹或内分泌疾病替代疗法充分治疗的患者。
7.有间质性肺病或肺炎≥2级的病史或目前患有该疾病。
8.需要系统性抗生素疗法的感染。需要系统性抗生素治疗感染的患者必须在开始筛选前完成治疗。
9.HIV感染。
10.乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染。
11.具有除了在本研究中接受治疗的之外的恶性疾病。此排除项的例外情况包括：在开始研究治疗前至少两年进行了治愈性治疗且未复发的恶性肿瘤；已经接受了潜在治愈性疗法的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或其他不会影响预期寿命的肿瘤。
12.经研究人员判断，由于安全问题、遵守临床研究程序或研究结果的解释而妨碍患者参加临床研究的任何医疗状况。
13.在研究治疗开始后3周内使用细胞毒性或靶向抗肿瘤药物进行治疗。对于具有大迟发性毒性的细胞毒剂，应指出一个周期的洗脱期(例如亚硝基脲和丝裂霉素C，它们通常需要6周的洗脱期)。现有抗体或免疫疗法需要4周的洗脱。
14.在研究治疗的首次剂量后的7天内进行系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天强的松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法。允许局部、吸入、鼻和眼用类固醇。
15.接受任何会干扰研究药物作用的免疫抑制药物系统性治疗的患者，在肾上腺功能不全情况下的替代给药皮质类固醇除外。
16.在研究治疗开始4周内使用任何针对传染病的活疫苗。
17.在第一剂量研究治疗的2周内进行大手术(纵隔镜检查、插入中央静脉通路装置和插入饲管不视为大手术)。
18.研究药物第一次给药后2周内的放射治疗，在有限领域进行姑息放疗，例如用于治疗骨痛或局灶性疼痛性肿块除外。在扩展部分，为了评价对治疗的响应，患者必须有尚未照射的剩余可测量疾病。
19.在研究治疗的第一次给药前2周内参加了介入性研究性研究。
20.由于先前的癌症治疗，存在CTCAE≥2级毒性(脱发、周围神经病变和耳毒性除外，如果≥CTCAE 3级则排除)。
21.在开始研究治疗前≤2周使用造血细胞集落刺激性生长因子(例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。如果在研究治疗的第一次给药前超过2周开始使用促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂，并且患者处于稳定剂量，则可以继续维持。
22.怀孕或哺乳女性，其中怀孕被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室测试证实。
23.性活跃男性，除非他们在摄入I-57时且在最后一次给药I-57后30天在性交期间使用避孕套且在此期间不应孕育子女。切除输精管的男性也需要使用避孕套，以防止药物通过精液递送。此外，男性参与者不得在上述时间段内捐献精子。
24.有生育潜能的妇女，定义为在生理上能够怀孕的所有妇女，除非她们在参与研究治疗期间且在如下时间使用两种有效的避孕方法：
a)在最后一次给药I-57后30天；或
b)在最后一次给药PDR001后150天，以较长者为准。
高效的避孕方法包括：
c)完全禁欲(当这与受试者的优选和日常生活方式一致时)。周期禁欲(例如按日历、按排卵期、按体温、排卵期后方法)和体外射精不是可被接受的避孕法
d)女性绝育(已行双侧卵巢切除术，进行或未进行子宫切除术)，在服用研究药物前至少六周进行全子宫切除术或输卵管结扎术。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时
e)男性绝育(筛选前至少6个月)。对于研究中的女性受试者，经输精管切除术的男性伴侣应为所述受试者的唯一伴侣；
f)使用口服(雌性激素和黄体酮)、注射或植入的荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育系统(IUS)或其他具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕方法，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
g)屏障避孕法：具有杀精子泡沫剂/凝胶剂/膜剂/乳膏/阴道栓剂的避孕套或闭塞帽(隔膜或宫颈/穹隆体(vault)帽)；
如果使用口服避孕药，则在研究治疗之前，妇女应已在同一药上稳定至少3个月。
如果女性在没有其他医学理由的情况下自然(自发)闭经超过12个月且具有合适的临床概况(例如年龄合适[总体年龄为40至59岁]、血管舒缩症状[例如热潮红]史)或至少六周之前进行了外科双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎，则她们被认为是绝经后且不能生育的。在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当妇女的生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时，她被认为没有生育潜能。如果当地法规与上面列出的预防怀孕的避孕方法有所不同，则适用当地法规并将在ICF中进行说明。
此外，符合I-57联合PDR001治疗臂的患者不得满足以下任何标准：
25.由于抗PD-1先前治疗的治疗相关毒性而需要停止治疗的患者。
3.16治疗-研究药物和对照药物
对于本研究，术语“研究药物”和“研究治疗”是指I-57和/或PDR001。两种研究药物都将由诺华公司提供。PDR001将以小瓶配制品按液体供应。I-57将作为胶囊供应。在研究期间规定和分配给受试者的所有剂量和所有剂量改变都必须记录在剂量施用记录eCRF上。
表16：剂量和治疗时间表
Figure BDA0003116739770003731
甚至在RD下的扩展部分开始后，仍可逐步评估I-57的替代剂量和/或给药方案的探索。如果同时招募，则将受试者以交替方式分配给该总体研究中所有站点的同一疾病组的群组。
3.17治疗持续时间
受试者可以继续用I-57或I-57+PDR001治疗，直到受试者经历不可接受的毒性、根据iRECIST证实的疾病进展，和/或在研究人员或受试者酌情决定下中止治疗。如果由于药物相关毒性而不得不跳过超过28个连续剂量的I-57或2个剂量的PDR001，那么应永久停用药物。如果由于药物相关毒性而错过了超过28个连续剂量的I-57或2个连续剂量的PDR001的受试者正在经历临床益处，并且在研究人员的意见中，留在研究中是受试者的最佳利益，那么在与诺华公司的书面讨论后，受试者可以继续所述一个或多个治疗。
在治疗期间的毒性相关剂量中断以及剂量或时间表中的任何后续方案规定的调整后，可以考虑仍然不耐受组合研究治疗的受试者进行单一药剂治疗。如果在研究人员的意见中，在消退至≤1级的不良事件之后，可以用任一药物启动单一药剂治疗，则根据临床益处/风险评估以及诺华公司的文件批准，留在研究中是受试者的最佳利益。
3.18疾病进展之后的治疗
根据RECIST v1.1或iRECIST标准所提出的，它们符合每个以下标准，则允许用仅I-57或I-57与PDR001的组合治疗的受试者在初次疾病进展之后继续研究治疗：(a)研究人员评估的益处；(b)没有快速的疾病进展；和(c)研究治疗的耐受。招募到臂A的受试者也可以在进展之后交叉到臂B。
此外，疾病进展之后的治疗不应危及治疗/预防严重并发症的关键干预，或预防受试者接受足够的护理。符合上述标准和初次疾病进展之后的继续治疗的受试者将继续如随访预定的评估中概述的所有研究程序。在临床恶化或疑似疾病进展的情况下，应及时进行随访成像评估，而不是等待下一个预定的评估。有在成像评估时进一步疾病进展的证据的或不再得出临床益处的受试者将中止。
3.18a伴随疗法
通常，允许支持性护理(例如抗呕剂、抗腹泻)和受试者的安全性所需的伴随药物和疗法。受试者必须被告知向研究站点通知他/她在研究治疗开始后服用的任何新的药物、草药补救措施和膳食补充剂。在研究期间施用的所有药物(除了研究治疗)和重大的非药物疗法(包括物理治疗、草药/天然药物和输血)必须在既往和伴随药物或手术和医疗程序CRF上列出。在筛选期间，将在单独的既往抗肿瘤疗法eCRF上记录包括药物、放射疗法和手术的既往抗肿瘤疗法。
允许伴随药物-在本研究的剂量递增的DLT观察窗口(参见第3.30节)期间开始用造血细胞集落刺激生长因子(例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)治疗，除非受试者已经历DLT。在本研究的剂量递增的DLT观察窗口节)期间开始用红细胞刺激剂(ESA)治疗，除非受试者已经历DLT。如果受试者在招募之前正使用ESA(在研究治疗开始前至少2周)，他们可以以相同的剂量继续。
如果受试者在第一剂时已经有>2周的稳定剂量，并且根据研究人员的酌情决定并根据当地实践按临床指示进行适当的实验室测试，则允许抗凝血治疗。在与诺华公司医疗监督者书面讨论后，在研究执行过程中，有对抗凝治疗的新要求的受试者可能会留在研究中。然而，应暂时中止正在进行的抗凝血疗法，以允许根据机构指南进行肿瘤采样。如果在与诺华公司医疗监督者书面讨论后，抗凝血剂无法安全地暂时中止，则受试者将免于治疗中肿瘤活检。
允许抗高血压药作为伴随药物；然而，由于在单克隆抗体输注期间发生瞬时低血压，因此应考虑在用研究药物PDR001治疗之前将抗高血压药物停用12小时。
表17列出了在I-57治疗期间允许的谨慎使用的药物和/或行动。如果可能的话，应从患者使用中排除这些药物。如果必须根据研究人员的判断给出，则应谨慎使用，如果仅短期需要伴随药物，则考虑治疗中断。
表17.用I-57进行研究药物治疗期间谨慎使用的药物清单
Figure BDA0003116739770003751
Cyp介导的氧化代谢对I-57的清除的总贡献尚不清楚，然而发现CYP3A4是主要负责的。因此，强烈抑制CYP3A4的药物应谨慎使用。
3.19输注反应
受试者在第一次输注研究药物PDR001之前不应接受任何预药物治疗。如果受试者经历了输注反应，他/她可能会在与诺华公司医疗监督者咨询后在后续给药日接受预药物治疗。应根据机构实践由治疗医师酌情决定来选择预药物治疗。如果在C1D1组合治疗剂量递增群组中≥2个受试者经历2级输注反应，或者如果在剂量递增期间>25％的受试者经历轻度输注反应，则将在主要研究人员和诺华公司之间讨论和协议之后制定强制初级预防方案(即在C1D1给药之前)。预防方案将包括对乙酰氨基酚/醋氨酚和抗组胺药。
应根据机构实践或剂量修改指南(第3.35-3.38节)按需要治疗急性过敏反应。在过敏反应/类过敏反应的情况下，这包括恢复正常心肺状况所需的任何疗法。如果受试者经历≥3级过敏反应/类过敏反应，则受试者将中止研究治疗。这种急性变态反应将以加急方式向主办者报告。无论住院情况如何，这些都应该被指定为可报告SAE，作为医学上的重要事件。应在配备有心肺复苏的设施中治疗受试者。适当的复苏设备应在床边可用，并且医师随叫随到。除非研究人员认为诸如“变态反应”或“过敏反应”等另一个类别在特定情况下更合适，否则应使用“灌注相关反应”的CTCAE类别来描述PDR001输注反应。
3.20双膦酸盐的使用
一般允许使用双膦酸盐进行骨转移和骨质疏松症的管理。然而，不允许将慢性伴随双膦酸盐疗法用于预防骨转移。如果在第一剂研究药物后开始双膦酸盐治疗，则需要先向诺华公司咨询并得到批准，并且必须明确记录其使用原因。
通常允许使用双膦酸盐和地诺单抗，注意以下：无论有无适应症，均允许使用双磷酸盐，条件是受试者在治疗开始前至少4周最佳地稳定给药。应通过适当的图像方式评估在研究过程中需要开始进行双膦酸盐治疗的受试者，以排除疾病进展；如果记录了疾病进展，则受试者应中止研究治疗。
不允许将慢性伴随双膦酸盐/地诺单抗疗法用于预防骨转移。允许将双膦酸盐/地诺单抗疗法用于治疗骨质疏松症。允许将双膦酸盐/地诺单抗疗法用于预防患有骨转移的受试者的骨骼相关事件。如果在第一剂研究药物后受试者需要开始接受双膦酸盐/地诺单抗疗法，则应通过在开始双膦酸盐之前通过适当的成像正式排除疾病进展
3.21禁止药物
在研究过程中，受试者可能无法接受其他另外的研究药物、药剂、装置、化学疗法或任何其他可能对癌症有活性的疗法。然而，在与诺华公司书面讨论后，可以允许限制范围的姑息放射疗法作为伴随疗法。必须在相应的CRF上列出在研究治疗期间施用的这种局部疗法。在放射疗法期间必须中断研究治疗。禁止具有已知QT延长风险的药物(参考QTdrugs.org)。在DLT期间禁止造血集落刺激生长因子(例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，并且在与诺华公司医疗监督者进行书面讨论后仅可在研究期间使用。
除了下列情况以外，不允许使用系统性类固醇疗法(以大于10mg/天泼尼松或等同物的剂量)和其他免疫抑制药物：(a)成像造影剂过敏受试者的预防用途；(b)在肾上腺功能不全的情况下，替代剂量类固醇(定义为10mg/天(或更低剂量)的泼尼松或等同剂量的皮质类固醇)；(c)慢性炎症病症如COPD的瞬时恶化。在下一次施用研究治疗之前，类固醇必须降低到10mg/天(或较低剂量)的泼尼松或等同剂量的皮质类固醇；和(d)在治疗研究治疗相关输注反应或研究治疗相关的irAE时，在下一次施用研究治疗之前，类固醇必须降低到10mg/天(或较低剂量)的泼尼松或等同剂量的皮质类固醇。
允许局部、吸入、鼻和眼用类固醇。在研究的整个持续时间内，不允许使用活疫苗。允许灭活疫苗。
3.22受试者编号
每个受试者在研究中由受试者编号(Subject Number/Subject No.)识别，当受试者首次招募筛选时分配，并且在他/她的整个试验参与中保留作为受试者的主要标识符。受试者编号由后缀有顺序的受试者编号的中心编号(Center Number/Center No.)(如由诺华公司分配给研究站点)组成，因此在整个数据库中每个受试者唯一地编号。签署知情同意书后，将受试者分配给下一个可用的有顺序的受试者编号。
3.23治疗分配、随机化、盲法
在本研究中将不进行随机化。对特定群组的受试者的分配将由主办者协调。治疗将对受试者、研究工作人员、执行评估的人员、以及临床试验团队开放。
剂量递增指南
3.24作为单一药剂的I-57的起始剂量(臂A)
在食蟹猴中进行的4周GLP毒理学研究支持选择用于本研究的I-57的起始剂量。与大鼠相比，这是测试I-57的上靶毒性的相关模型，因为I-57可以降解猴IKZF2，而非大鼠IKZF2。GLP毒性研究将30mg/kg确定为猴中的HNSTD，并支持在人中高达100mg QD的起始剂量(BSA缩放的HED且使用6的安全性因素)。预期选定剂量为20mg，导致人PBMC和TIL(50％-90％)中重大但次最大的IKZF2降解，基于食蟹猴PBMC中的I-57暴露和IKZF2降解的PK/PD建模。可能需要更多IKZF2降解以改变下游生物学。因此，20mg被认为是安全的。从该起始剂量的递增将有助于测定最小所需剂量，该剂量提供最佳的IKZF2降解，以影响下游生物学活性。
3.25起始剂量的I-57和PDR001组合(臂B)
在该组合臂(臂B)中，I-57的起始剂量将基于来自研究的单一药剂臂(臂A)的数据来确定，并且将是低于被确定为安全可耐受的单一药剂I-57最高剂量的至少一个剂量水平。当与I-57一起施用时，PDR001的起始剂量将是PDR001的RD，如在PDR001X2101中确定的，400mg i.v.每4周(Q4W)施用一次。该剂量已被确定为有活性且安全，并且将不会递增。
3.26暂定剂量水平
本研究计划了四种剂量递增；表18和表19分别描述了单一药剂I-57以及I-57和PDR001的组合的起始剂量和暂定剂量水平，这些可以在该试验期间进行评价。除了臂A起始剂量水平1，实际的剂量水平将根据可用的毒性、药代动力学和药效学数据在BHLRM(第3.57-3.61节)指导下确定。剂量递增将持续进行，直到确定一种或多种MTD或RD。表18和表19描述了起始剂量和可在该试验期间评价的剂量水平。
表18.暂定剂量水平(臂A：单一药剂I-57)
Figure BDA0003116739770003791
表20.暂定剂量水平(臂B：I-57和PDR001的组合)
Figure BDA0003116739770003792
3.27扩展部分的剂量递增和剂量选择指南
进行剂量递增以建立将在扩展部分中使用的I-57单一药剂或I-57+PDR001的组合的一种或多种剂量。具体而言，考虑到最大耐受剂量(MTD)，按照研究人员和诺华公司研究人员的观点，一种或多种剂量具有最合适的受益风险，如通过对安全性、耐受性、PK、任何可用的功效和PD的审查所评估的。在DLT评价期内，在超过33％的经治疗的受试者中，MTD是被估计为具有低于25％的导致剂量限制性毒性(DLT)的风险的最高剂量。为扩展部分选择的一种或多种剂量可以是等于或小于所述MTD的任何剂量，并且可以在不确定MTD的情况下声明。
每个剂量递增群组将从3至6个新治疗的受试者开始。它们必须具有被认为对于剂量递增决策可进行评价的足够的暴露和随访(剂量确定集合(DDS)包括来自FAS(递增部分)的符合最低暴露标准并且有足够的安全性评价或经历周期1期间的剂量限制性毒性(DLT)的所有受试者)。在群组中的第一批受试者(最多3个)之间开始给药，剂量水平或组合剂量高于先前测试的任何剂量并且显示安全，将交错至少48小时。当群组中的所有受试者均已完成DLT评价期或中止时，将做出剂量递增决策。决策将基于正在进行的研究中从评价的所有剂量水平可获得的所有相关数据的综合，包括安全性信息、PK、可用的PD和初始功效。
通过贝叶斯分层逻辑回归模型(BHLRM)，研究人员和诺华公司人员所作出的任何剂量递增决策都将不会超过满足EWOC原则的剂量水平。在所有情况下，下一个递增群组的剂量将不会超过先前测试的安全剂量的100％增加。研究人员和主办者在考虑所有可用的临床数据后可以推荐剂量的较小增加。
为更好地理解在进行进一步递增之前或当时I-57单一药剂和I-57+PDR001的组合的安全性、耐受性、PK、PD或抗癌活性，可以按任何剂量水平、或低于先前测试并显示为安全的最高剂量招募1-6名受试者的富集群组。为降低将受试者暴露于过度毒性剂量的风险，如果2名受试者在新的群组中经历DLT，则将使用来自所有群组中的最新信息更新BHLRM，而无需等待来自当前群组的所有受试者完成评价期。如果所述2个DLT发生在递增群组中，则该群组的招募将停止，并且下一个群组将以满足EWOC标准的较低剂量开放。如果所述2个DLT发生在富集群组中，则在重新评价所有相关数据后，仅当剂量仍符合EWOC标准时，其他受试者才可以被招募到开放群组中。可替代地，如果不能继续募集到同一剂量中，则可以将新受试者群组募集到满足EWOC标准的较低剂量中。
即使在对于新招募的受试者而言剂量未被视为可接受的情况下，如果是该受试者的最佳利益，仍在进行的受试者可能会在研究人员和诺华公司的酌情决定下继续这种剂量水平的治疗。除了2DLT的场景外，所测试的当前剂量都可以基于新的安全性结果来逐步降级，包括但不限于在群组完成之前观察DLT。在逐步降级的决策后，如果后续群组中的数据支持这一点(满足EWOC标准)，可能会进行重新递增。研究人员和诺华公司研究人员必须同意所有剂量决策。
3.28剂量递增决策的实施
为了实施剂量递增决策，可用的毒性信息(包括不良事件和非DLT的实验室异常)、遵循EWOC原则对来自BHLRM的未来患者进行的风险评估、以及可用的PK和PD信息都将得到评价。在下一个更高剂量水平下的药物施用可能无法进行，直到评价先前剂量水平的结果并表明允许进行更高的剂量水平。
3.29受试者内剂量递增
在前4个周期的治疗或扩展中的任何时间不允许受试者内剂量递增。在第4个周期完成之后，可以考虑以比最初分配给他们的剂量高的I-57剂量的剂量对个体受试者进行治疗。相同的指南适用于接受单一药剂I-57或者I-57与PDR001的组合的受试者。为了使受试者以较高剂量的I-57治疗，他或她必须耐受至少4个疗法周期的较低剂量(即，他或她在最初分配的剂量下不得经历任何研究药物相关毒性CTCAE≥2)。此外，待治疗受试者的新的较高剂量必须是已经完成评价的剂量，并且不超过最大耐受剂量(MTD)。受试者可增加他或她的I-57剂量的次数没有限制。对于初次受试者内剂量递增后的任何进一步增加，适用以下规则：受试者在至少两个疗法周期的较低剂量下必须没有经历过CTCAE级≥2的I-57相关毒性，并且考虑的更高剂量必须已经评价并显示不超过MTD。必须在任何受试者内递增发生之前进行诺华公司咨询和协议。来自在新剂量水平下的第一个治疗周期的数据将不会正式包括在描述剂量和DLT发生之间的关系的统计模型中。
3.30剂量限制性毒性(DLT)的定义
剂量限制性毒性(DLT)被定义为不良事件或异常实验室值不能排除与I-57的关系，并且不与在DLT评价期中伴随单一药剂I-57或者I-57与PDR001的组合发生的疾病、疾病进展、间发性疾病或伴随药物主要相关，并符合表20中包含的任何标准。
研究人员必须将任何意外的CTCAE≥3AE或实验室异常立即通知诺华公司。在将受试者招募到更高的剂量水平之前，CTCAE≥2AE将对当前剂量水平的所有受试者进行审查，研究人员必须将任何意外的CTCAE≥3不良事件或实验室异常立即通知主办者。
表20.定义剂量限制性毒性的标准
Figure BDA0003116739770003821
Figure BDA0003116739770003831
3.31剂量修改
对于不耐受方案指定给药时间表的受试者，允许I-57剂量或时间表调整，以便允许受试者继续进行研究治疗。需要适用以下指南：
·如果受试者经历符合第3.30节中概述的DLT标准的AE(包括C1之后发生的事件)，则必须暂停治疗。在与诺华公司医疗监督者进行书面讨论后，可能会采取在发生此类事件后恢复治疗的单一药剂，以便在个案处理的基础上权衡相对风险/益处。如果发生相同等级或更高等级的AE，需要永久中止研究治疗。
·对于疑似免疫相关事件的临床管理，推荐参考共识管理指南，如美国国家综合癌症网络(NCCN)免疫疗法相关毒性管理指南(可在以下处获得：
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#immunotherapy)、美国临床肿瘤学会的用免疫检查点抑制疗法治疗的受试者中免疫相关不良事件的临床实践指南(National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelinesfor the Management of Immunotherapy-Related Toxicities[国家综合癌症网络(NCCN)免疫疗法相关毒性管理指南],Brahmer,J 2018)或欧洲医学肿瘤学会(ESMO)免疫疗法毒性管理临床实践指南(European Society for Medical Oncology(ESMO)Clinical PracticeGuidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy[欧洲医学肿瘤学会(ESMO)免疫疗法毒性管理临床实践指南],Haanen等人2017)。注意，一般而言，对于3级和4级毒性以及较低等级毒性子集，应中断研究治疗。
·考虑早期转诊给在免疫相关AE的诊断和管理方面有专业知识的专家，以彻底研究不确定病因的事件。
·应根据机构偏好管理研究方案或参考指南文件中未包括的事件。
对于PDR001，不允许使用剂量降低。表21为剂量修改指南。由于毒性，研究治疗可能会延迟。如表21中所述，一旦不良事件已经消退，研究治疗可以恢复，并且该周期的开始将相应地移位。
3.32剂量递增期间剂量修改
如果受试者经历DLT(第1周期)，那么必须中断用所有研究药物对该受试者进行的治疗。如果毒性在发病1周内消退至1级或基线，则可在与诺华公司讨论后，在研究人员酌情决定下，在相同或较低剂量水平下恢复治疗。如果受试者在食物效应磨合期间经历不可耐受的与研究治疗相关的2级或≥3级AE，则必须中断治疗。如果毒性在发病1周内消退至1级或基线，则可在与诺华公司讨论后，在研究人员酌情决定下，研究人员可给出下一个磨合I-57剂量，或者开始本研究的治疗期。
3.33在剂量递增的第1周期之后或在剂量扩展期间的剂量修改
如果受试者在剂量递增的第1周期之后或在剂量扩展期间任一点经历研究相关的3级或4级AE，则应中断对该受试者进行的所有研究药物治疗，但除了例外情况(如表21中所指出的)。对于所有毒性等级，如果毒性消退至表21中所需的程度，除非另有规定，否则可以在研究人员酌情决定下和与主办者讨论后在相同或较低剂量水平下恢复治疗。
对于与研究药物有关的导致治疗延迟超过7但不超过28天的毒性，可以在较低剂量水平下恢复所述一种或多种研究药物的治疗。对于I-57，每位患者允许最多三次剂量降低。如果受试者需要超过三次剂量降低，那么必须中止该研究药物。如果患者需要从下一个预定剂量的预期日中断剂量>28天，则患者必须从研究中止，除非患者接受临床益处(此类患者必须在28天窗口后延续之前与诺华公司讨论)(参见第3.18节)。在该事件中，如第1周期中概述的用以监测这种毒性的更频繁随访可能是合适的。对于每个受试者，一旦发生剂量水平降低，则在后续治疗周期期间剂量水平可能不会重新递增。所有剂量降低必须与主办者讨论并得到批准。
DLT期间之外，对于在≤10mg/天泼尼松或等同物的免疫抑制剂量下未恢复到表21所需的程度和/或在开始免疫抑制疗法后12周内需要延续其他免疫抑制药物的潜在免疫相关病因(irAE)的不良事件，必须永久中止PDR001。对于永久中止治疗组合的研究药物之一的患者，可以继续施用其他研究药物。可以继续以相同剂量给予其他药物。
表21.不良药物反应的单一药剂I-57或I-57加上PDR001治疗的剂量降低/中断和重新开始的标准
Figure BDA0003116739770003851
Figure BDA0003116739770003861
Figure BDA0003116739770003871
Figure BDA0003116739770003881
Figure BDA0003116739770003891
Figure BDA0003116739770003901
Figure BDA0003116739770003911
Figure BDA0003116739770003921
3.34毒性随访
可以根据免疫调节疗法的作用机制预期免疫相关AE(irAE)的出现。irAE是与研究药物暴露有关的影响任何器官的临床上重大的不良事件，与免疫介导的机制一致，并且已经研究并排除了替代解释或替代解释被认为不太可能。应在研究人员或专家顾问视为适当时进行血清学、组织学(肿瘤样本)和免疫学评估，以验证AE的免疫相关性质。皮质类固醇的经验性试验也可能有助于了解潜在的irAE的病因。
由于irAE、AE或临床上重大的实验室值而治疗中止或永久中止的受试者必须每周至少随访一次(或如果机构实践需要或者在临床上指示，则更频繁随访)持续4周，以及随后按大约4周的间隔，直到事件消退或稳定，以先发生者为准。在最后一剂I-57后30天和在最后一剂PDR001后150天，必须针对irAE、AE和SAE进行所有受试者的随访。
3.35治疗依从性
当I-57在家口服时，研究人员必须促进依从性，通过指示受试者按处方准确接受研究治疗，并指出对于受试者的安全性以及研究的有效性而言依从性是必需的。如果他/她因任何理由未能按处方接受研究治疗，也必须指示受试者联系研究人员。研究人员和/或研究人员在每次访视时将使用药丸计数(如适用)和受试者提供的信息来评估依从性。每次访视都应在源文件中捕获此信息。输注、注射分配和返回的所有研究治疗必须记录在药物责任日志中。按药代动力学章节中详述的，将在用I-57单一药剂I-57+PDR001的组合治疗的所有受试者中测定药代动力学参数(治疗措施暴露)。
3.36制备和分配
每个研究站点将被提供按研究药物章节(第3.16节)中描述的包装中的研究药物。在研究药物标签上印有独特的药物编号。根据分配给受试者的治疗，研究工作人员将选择用以分配和/或输注给受试者的研究治疗。要分配给患者的研究药物具有2部分标签(基体加撕开标签)，紧临将包装分配给受试者之前，站点人员将从包装上拆下标签的外部部分并将其粘贴到受试者的源文件。PDR001(100mg浓缩剂，用于输注溶液)将以30分钟(如果临床需要，最长可达2小时)输注的方式静脉内施用。药剂手册中描述了PDR001的制备和分配的进一步说明。
3.37研究治疗的处理
研究治疗必须由指定的人员在研究站点接受，安全且适当地处理和保存，并保持在只有研究人员和指定站点人员可以访问的安全地点。收到后，必须根据标签和研究人员手册规定的说明存储所有研究治疗。临床用品仅根据方案分配。技术投诉将报告给诺华公司质量保证部门(Novartis CO Quality Assurance)。药物标签将为当地语言，并符合每个国家的法律要求。它们将包括用于研究治疗的储存条件，但除了药物编号之外没有关于受试者的信息。
研究人员必须在药物责任日志中维持准确记录研究治疗的出货和分配。监督者将在站点访视期间或远程以及在试验完成时监测药物责任。将要求受试者在研究结束时或在中止研究治疗时返回所有未使用的研究治疗和包装。在研究结束时以及适当时在研究过程中，研究人员将向诺华监督者或在每个站点的研究人员文件夹中提供的诺华公司地址返回所有未使用的研究治疗、包装、药物标签以及已完成的药物责任日志的副本。
3.38处方和接受研究治疗的说明
I-57的给药考虑因素-I-57将在每28天周期第1天的预定研究访视时由站点向患者分配。患者应该按照指示每天大约同一时间服用I-57(即：每天一次(QD))。在获得PK样本的当天，患者应在研究工作人员指示时，在临床前访视期间，在给药前PK样本之后和给药后PK样本之前服用I-57。
在表16中针对每种研究药物提供了给药方案。如果来自这项研究或其他研究的新证据表明交替给药方案可能是优选的，则可以探索那些方案。应该指导患者吞咽整个胶囊，而不咀嚼或打开它们。如果在研究治疗的给药后发生呕吐，则不允许重新给药，并在下一个预定剂量时恢复给药。如果全PK采样日在给药后的前6小时内发生呕吐，则应将该事件记录在剂量施用PK电子案例报告表(eCRF)页面以及AE页面(适当时)。应该指导患者不要弥补漏服的剂量。漏服的剂量定义为在通常的每日给药的大约时间之后的4小时内未服用全剂量的情况。当天的剂量应省略，患者应以下一个预定剂量继续治疗。
如果在治疗过程中发生呕吐，则在下个预定剂量之前不允许患者重新给药。在eCRF的不良事件章节中，必须记录在治疗周期期间发生的任何呕吐和/或腹泻(或便溏频率的增加)的发生和频率。应跳过任何遗漏的剂量(未在QD方案的预期时间的6小时内服用)，不应在后一天替代或弥补。在周期2研究药物可能逐渐移动到晚间给药后，研究人员应确定这是否是优选的。患者必须避免从第一剂前7天开始的任何草药药物制剂/药物、膳食补充剂。允许维生素补充剂。
在空腹条件下I-57单一药剂-应指示患者在早上大约同一时间用一大杯水(约250mL或8盎司)服用I-57胶囊，除了在诊所预定血液收集的那些天之外，在这些天患者应在诊所服用它们的剂量。I-57应在餐前至少1小时或餐后至少2小时空腹服用。
I-57+PDR001给药-对于研究的组合臂，将每4周一次通过i.v.输注30分钟施用PDR001。PDR001输注应在I-57施用前30分钟施用。PDR001输注在临床上有指示的情况下可以扩展至长达2小时，并且I-57施用和PDR001输注之间的间断在临床上有指示的情况下可以长达8小时。在临床上有指示的情况下，在前两次PDR001输注期间以及之后至少2小时，应密切观察受试者，并且应该更频繁地监测生命体征。如果医学上有指示，则可将其应用于随后的PDR001输注。
可以延迟预定剂量(单一药剂I-57或者I-57和PDR001的组合)以从未消退的AE中恢复。如果受试者因与研究药物相关的未消退AE从预定剂量的预期日中断剂量>28天，则受试者必须中止研究治疗，除非受试者正在接受临床效益以及在研究人员的意见中留在研究治疗中是受试者的最佳利益。受试者可以在与诺华公司讨论后重新开始治疗。之后应如第3.30节-第3.33节所述进行剂量修改。应根据实际输注日，如第3.40-3.48节和表24-30所概述进行安全性评估。
3.39功效评估
肿瘤应答将当地根据两套标准确定：1)RECIST v1.1；和2)iRECIST。将使用当地研究人员评估来进行根据RECIST v1.1和iRECIST两者的应答分析和制定治疗决策。
在筛选时，所有受试者将进行CT，伴随胸部、腹部和骨盆的静脉造影。如果颈部有疾病的临床证据，还可进行颈部的CT及i.v.造影。如果怀疑相关的转移性疾病，应完成大脑、骨骼或颈部成像。MRI应仅用于评价CT未充分成像的疾病部位。如果受试者不能耐受基于碘的造影剂，可以在没有造影剂的情况下进行CT。MRI可用于评价其中不具有i.v.造影的CT是不充分的疾病部位。可以通过使用尺子或卡尺的体检来测量可见的皮肤病变和易于触及的皮下肿瘤。超声不应用于测量疾病部位。先前已经用放射疗法治疗的任何潜在可测量的病变应被认为是非可测量的病变。然而，如果自放射疗法以来，先前用放射疗法治疗过的病变已经明确进展，则可以认为是可测量的病变。
如表22中所述的治疗期间的成像评估应使用基线时使用的相同成像模式进行，而不管研究治疗中断或实际给药(表22)如何。对应答评价的成像评估将每8周(+/-7天)进行，直到C9D1(第225天)，之后每12周(+/-7天)进行，直到疾病进展、死亡、失访或收回知情同意书。应使用作为参考日期(不是先前肿瘤评估日期)的C1D1日期预定成像评估，而不论用研究治疗进行的治疗是否暂时停用或未进行预定评估，都应遵守。必要时，在研究人员酌情决定下，可以在研究期间的任何时间进行另外的成像评估，以支持受试者的疗效评价。任何时间的疾病进展的临床疑似都需要及时进行体检和成像评估，而不是等待下一次预定的成像评估。
在基线时测量到的每个病变必须通过相同的方法(相同的成像方法或通过摄影术，包括公制标尺)来测量，并且当可能时，在整个研究中当地放射科医生/医师相同，使得该比较是一致的。如果因为怀疑进展进行了偏离时间表的成像评估，应根据原始成像时间表进行后续的成像评估。只有当CT的诊断质量与无PET的CT相似时，才可以使用联合PET/CT，包括利用IV造影剂。在研究人员酌情决定下，可以进行FDG-PET扫描以根据RECIST 1.1书面记录疾病进展。
根据RECIST v1.1和iRECIST两者的部分应答(PR)或完整应答(CR)将在至少4周后通过新的评估确认。也将根据iRECIST在至少4周后确认疾病进展。对在根据RECIST标准的初次疾病进展后继续研究治疗的受试者，将继续进行常规疗效评估。在临床恶化或疑似疾病进展的情况下，应及时进行成像评估，而不是等待下一个预定的成像评估。对于因除未经记录的疾病进展、死亡、失访或收回知情同意书外的原因导致的中止治疗的受试者，肿瘤评估必须继续每12周进行，直至记录疾病进展、死亡、失访或收回知情同意书。
表22.肿瘤评估收集计划
Figure BDA0003116739770003961
Figure BDA0003116739770003971
功效评估是实体肿瘤测量的标准方法。安全性评估在下面指定，其中评估时间表详细说明了每次评估的执行时间。
表23.体格评估
Figure BDA0003116739770003972
将如表24中所述使用ECOG体能状态量表并在各时间点测量。
表24.ECOG体能状态
Figure BDA0003116739770003973
Figure BDA0003116739770003981
3.40实验室评价
为安全目的，所有实验室参数评估将在当地进行评价，细胞因子除外，将集中分析。关于待根据评估时间表评价的参数的汇总，请参阅表25。在给药当天，将在施用研究药物之前关于这些参数收集样本。如果医学上有指示，在研究人员酌情决定下，可以进行更频繁的评价；结果应记录为非预定的实验室评估。将向诺华公司提供一份实验室认证副本和所需的每个参数的正常范围的制表。此外，如果受试者的实验室参数是在任何时间从其他外部实验室获得的，则必须向诺华公司提供该实验室的认证副本和正常范围的制表。尿液分析将在当地进行。
表25.实验室评估
Figure BDA0003116739770003982
3.41心电图(ECG)
在第3.42节和第3.43节中指示的每个ECG收集时间点，将执行标准12导联三重ECG或12导联Holter-ECG。对于标准12导联三重ECG，将在每个ECG收集时间点之前受试者大约休息(仰卧)10分钟后进行ECG。在ECG完成或者通过Holter收集数据后，应在预定的相同时间点采集血液样本。各个ECG应分别记录约2分钟。每个时间点的平均QTcF值将从每个受试者的三重ECG计算出来。对于涉及受试者安全问题的任何ECG，必须再做两次ECG，以确认安全性发现，并向中央ECG实验室转发副本以进行评估。在整个研究中且特别是在施用研究治疗前的基线时，对于临床上重大的ECG结果，监测或审查流程应到位。
受试者对于本研究的资格应根据对来自所提供机器上执行的三重ECG记录的结果的当地解释。筛选时存在的临床上重大的异常应在eCRF中作为病史报告。在将受试者分配在研究中之前，必须与诺华公司讨论临床上重大的发现。所有ECG评价将在中央实验室中独立审查。ECG手册中提供了收集ECG和向中央ECG实验室传输ECG的说明。描记的解释必须由合格的医师提出并书面记录在适当的CRF上。各ECG描记应标有研究号、受试者姓名首字母(在法规许可的情况下)、受试者编号、日期，并在研究站点的源文件中保存。必须将在知情同意书后出现的新的或恶化的临床上重大的发现记录为不良事件。如果观察到>500ms的QTcF值或出于安全原因执行非预定的ECG，推荐收集时间匹配的PK样本并记录上次研究药物摄入的时间和日期以确定药物暴露。
QT延长情况下的剂量调节应根据第3.31-3.33节进行。在临床上有指示的情况下，在研究人员酌情决定下，可以在研究期间的任何时间重复另外的未预定的安全性ECG。在研究人员酌情决定下，也可以在研究期间的任何时间进行当地心脏病专家ECG评估。
3.42 I-57单一药剂递增部分12导联Holter-ECG
对于I-57单一药剂剂量递增部分，将根据表26中的规定对具有12导联装置的Holter-ECG进行记录。中央ECG实验室将提供Holter ECG录音机，并将评估录音。在ECG收集时间窗口期间，将在保持15分钟严格控制的条件的情况下记录ECG。将在预定义的收集时间窗口的终端部分中提取ECG复制。提取将为每个时间点三次。用于确定QTc和其他ECG参数的Holter提取将在表26中描述的时间点进行。可以基于初步安全性数据审查另外的时间点。将在表27中描述的其余时间点进行标准12导联三重ECG。
表26.I-57单一药剂剂量递增的中央Holter-ECG提取时间点
Figure BDA0003116739770004001
表27.I-57单一药剂剂量递增的中央12导联ECG
Figure BDA0003116739770004002
3.43 I-57+PDR001递增和所有扩展部分的ECG
下表描述了在扩展中接受I-57单一药剂以及在递增和扩展部分中接受I-57+PDR001的组合的受试者的ECG时间表。
表28.I-57的单一药剂剂量扩展的中央ECG收集计划
Figure BDA0003116739770004011
表29.I-57+PDR001剂量扩展的中央ECG收集计划
Figure BDA0003116739770004012
Figure BDA0003116739770004021
3.44妊娠和生育能力评估
非手术性不育的所有绝经期前妇女都将接受妊娠试验。如果当地要求允许，可以进行另外的妊娠试验。在筛选时，对于有生育潜能的所有女性，必须在第一次给药前72小时内进行血清妊娠试验。在研究期间(从周期1开始的每个周期的第1天)和在治疗结束时，必须进行血清妊娠试验。直到安全性随访完成，应在安全性随访期间每个月和安全性随访期结束时进行尿液或血清妊娠试验。如果在安全性随访期间，受试者没有到诊所来，可以在家或在当地医生办公室进行，结果将向现场工作人员传达。这些随访妊娠试验将仅在源文件中记录，而不是在CRF中。
在尿液妊娠试验阳性的情况下，必须进行另外的测试以确认妊娠，如果确认，则必须遵循如第3.60节所述的报告要求。如果受试者怀孕，必须立即停止研究治疗。如果妊娠试验(尿液或血清)是阳性的，但受试者不认为是怀孕，应停止研究药物直至确定试验是错误的阳性，并且妊娠被排除在外。
3.45生育能力评估
卵巢切除术、子宫切除术或输卵管结扎术的医学文件必须作为源文件保留。确认女性没有生育潜能的后续激素水平评估在以下情况下也必须是可用的源文件：(1)没有进行子宫切除术的外科双侧卵巢切除术；(2)报告12个月的自然(自发)闭经，具有合适的临床概况。在没有上述医学文件的情况下，无论在筛选/基线时报告的生殖/更年期状态如何，都需要FSH测试。
3.46胸部X射线(仅限日本)
对于日本受试者，将在筛选时和周期1的第15天执行2视图胸部X射线。
3.47听力评估
在筛选时，如果可用和可行，则将进行听力学评估，包括畸变产物耳声发射(DPOAE)。在周期1第1天后，在临床上有指示的情况下，将针对耳毒性的体征和症状进行听力学评估。如果受试者已经患有严重的听力损失或有耳蜗植入物，则不应进行基线听力评估。
3.48安全性测量的适当性
本FIH试验中的纳入/排除标准、剂量修改指南和安全性评估说明了I-57和PDR001的疾病适应征和临床前安全性曲线。注意事项是正在实施的针对PDR001和可能地I-57的自身免疫事件风险的规定。另外，由于临床前观察到QTc延长，已经实施了特定的安全措施，如严格排除标准、剂量修改指南、稳健ECG时间表和禁止的药物。类似地，由于临床前观察到血尿和蛋白尿，需要常规尿液分析。
3.49药代动力学和免疫原性评估
将在药代动力学日志(表30和表31)中定义的访视时在所有受试者中收集系列血液样本。遵循实验室手册中概述的有关样本收集、编号、处理和装运的说明。也将在药代动力学尿液日志(表32)中定义的访视时收集剂量水平1和接近RD的后续剂量水平的尿液样本。尿液样本数量/抽血次数和收集的总血量不会超过方案中规定的数量。
I-57血浆和尿液浓度将通过验证的LC-MS/MS方法测定，并且PDR001血清浓度将通过验证的ELISA方法测量。浓度将以每体积单位的质量表示，并指的是游离碱；低于LLOQ的浓度将被报告为零，并且缺失的数据将在生物分析数据报告中按原样标记。将确定针对I-57和PDR001的药代动力学参数。将从所有招募的受试者收集用以评估单一药剂I-57和I-57与PDR001的组合的PK曲线。有关PK和抗药物抗体(ADA)样本收集的详细信息，请参阅表30和表31。
在治疗访视结束时和在临床上重大的AE(如输注反应/过敏性)的事件中或如果疑似ADA也将收集PK和ADA样本，在这些时间的那些样本可用于测量用以更好地了解输注反应/不良事件的任何相关生物标志物。在达到主要CSR数据截止日期后，将不会为仍在继续进行研究的受试者收集另外的PK和ADA样本。用于PK和ADA分析的残余PK和ADA血清样本也可用于与仅I-57治疗以及和PDR001的组合疗法有关的探索性PK和/或PD分析。这可能包括但不限于使用剩余血浆用于蛋白质结合分析、探索性代谢物分析、探索性生物标志物分析或替代PK测定开发和分析。
表30.仅I-57的药代动力学血液收集日志(臂A)
Figure BDA0003116739770004041
Figure BDA0003116739770004051
表31.I-57与PDR001的组合的药代动力学血液收集日志(臂B)
Figure BDA0003116739770004052
Figure BDA0003116739770004061
表32.药代动力学尿液收集日志
Figure BDA0003116739770004062
Figure BDA0003116739770004071
3.50药代动力学血液收集和处理
尿液样本将在诊所或家中收集。有关收集、处理和运输样本的详细说明，请参阅[CI-57A12101C实验室手册]。将在药代动力学尿液收集eCRF页面上输入每个样本的实际收集日期和时间。
3.51分析方法
药代动力学样本的生物分析将采用以下验证的测定：
1.用以定量I-57和PDR001的测定将是验证的LCMS或另一种验证的方法。
2.用以定量和评估PDR001的IG的测定将使用验证的均质ELISA。
3.52生物标志物
在该研究中，生物标志物分析将用于研究作为单一药剂的I-57和与PDR001的组合在分子和细胞水平上的作用，以及确定标志物的变化如何与暴露和临床相关结果。此外，还可探索功效的潜在预测标志物以及对作为单一药剂的I-57和与PDR001的组合的耐药机制。
虽然生物标志物评估的目标是为临床研究提供支持性数据，但可能有由于任何实践或战略原因而做出中止收集或者不执行或中止分析的情况(例如，样本数量不足、妨碍分析的与样本质量相关的问题或与测定相关的问题、不可能进行相关分析等)。因此，取决于在研究期间获得的结果，在诺华公司酌情决定下，可以省略样本收集和/或分析。类似地，如果特定的测定对于在特定区域/国家收集的样本不可用，在诺华公司酌情决定下，可以省略样本收集和/或分析。在这种情况下，不需要收集样本。
必须在适当的样本收集eCRF页面和申请表上输入样本收集信息。研究实验室手册中概述了所有生物标志物样本的收集、加工和运输的详细说明。应在生物标志物表中定义的访视/时间点收集样本；表33。
表33.生物标志物样本收集计划
Figure BDA0003116739770004081
Figure BDA0003116739770004091
3.53肿瘤收集
需要新获得的治疗前和治疗中配对肿瘤样本，并在筛选时和治疗中收集，如表33所示。如果归档活检符合第3.14节中概述的标准，则可以在筛选访视时提交归档肿瘤和相应病理学报告的副本，以代替新的活检。否则，需要在筛选时进行新的活检。可以基于新出现的数据来调整治疗中活检的时机。
在尽可能的情况下，对于生物标志物分析的肿瘤样本收集应与一致地预定的肿瘤评价同一天发生。表33汇总了本研究的生物标志物收集计划。新获得的配对肿瘤样本的收集对于评估I-57直接在肿瘤中的PD效应至关重要。如果进行芯针穿刺活检，请在筛选时和治疗后的访视中要求3-6次肿瘤活检。将检查来自用I-57治疗的受试者的肿瘤标本，以评估几种标志物，包括IKZF2蛋白水平。
可以分析肿瘤组织中的几种免疫检查点靶标、靶标调节和细胞群体的状态。包括但不限于CD8和PD-L1的生物标志物的表达和定位可以通过IHC或使用被认为适合的额加技术来测量。通过免疫调节和癌症相关基因的RNA/DNA表达分析，评估治疗的靶标调节和药效学作用。根据样本可用性、资源和受试者的结果，并且随着新的科学证据的获得，也可以从该样本中分析其他相关的生物标志物。
3.54血液收集
将在治疗前和治疗期间收集外周血，如表33所示。在存在剂量中断或剂量修改的情况下，可以收集用于IKZF2蛋白质测量的非预定的血液样本，紧临恢复治疗之前收集。用于PD评估的外周血的收集将通过测量血液中的IKZF2蛋白水平、循环免疫细胞中的活化生物标志物和可溶细胞因子(例如，IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)，来评估IKZF2和下游途径调节。另外，外周血样本将通过测量对通用的潜在病毒抗原(例如CMV、EBV、HSV1)的IgG来评估体液免疫应答。所有受试者的PD效应的血液样本收集都是强制性的。
将在基线时收集血液，以允许进行cfDNA的序列分析。该分析将探索肿瘤和cfDNA中突变的存在，并研究其与临床应答的关系。
3.55另外的探索性分析
在研究期间，除了上面规定的生物标志物之外，可以在任何剩余的生物标志物和/或PK样本上进行探索性生物标志物研究。这些研究将扩展对用于研究治疗和/或研究治疗效果和/或安全性的其他潜在的相关生物标志物的检索。这还可以包括开发检测、监测或治疗癌症的方法。这些另外的研究将取决于临床结果、试剂和样本可获得性。
3.56可选的另外的生物标志物研究
如果受试者同意，则在分析完成后保留的生物标志物样本(肿瘤和血液)可能会保持最多15年，用于与研究治疗或癌症相关的另外的研究，包括用以帮助开发检测、监测或治疗癌症的方法的研究。执行此类探索性生物标志物研究的决策将基于来自本研究或来自与药物类别或疾病相关的新科学发现的结果数据以及测定可用性。
3.57不良事件
不良事件(AE)是在提供参加该研究的书面知情同意书后，受试者或临床研究受试者中任何不幸的医学事件(例如，任何不利和非预期的征兆[包括异常的实验室发现]、症状或疾病)。因此，AE可能或可能不在时间上或因果关系中与药物(研究)产品的使用相关联。研究人员有责任管理个体受试者的安全并鉴别不良事件。诺华公司认定合格的医疗人员将可以为与试验相关医疗问题或难题提供建议。在研究期间的每次就诊中，必须通过对受试者的非指示性询问来寻求不良事件的发生。当在就诊期间或两次就诊之间或通过体检发现、实验室测试发现或其他评估由受试者自愿提供不良事件时，也可以检测到不良事件。不良事件必须记录在与他们它关的体征、症状或诊断下，附有以下信息(尽可能)(如果事件严重，参阅第3.58节)：
1.严重程度等级(CTCAE 1-5级)；将评估不良事件并根据不良事件通过用术语标准(CTCAE)版本5分级。
2.它与研究治疗的关系。如果事件是由于缺乏疗效或基础疾病的进展(即研究适应征的进展)，则因果关系的评估通常将是‘不可疑的’。本指南的基本原理是，缺乏疗效的症状或基础疾病的进展不是由试验药物造成的，尽管在施用试验药物时它们发生，和/或缺乏疗效和基础疾病的进展两者仅能按分析群组(而非按单一受试者)进行有意义的评价
3.它的持续时间(开始和结束日期)或者如果事件正在继续，则必须报告未恢复/未消退的结果
4.它是否构成了SAE(参见定义SAE的第3.58节)，以及满足了哪些严重性标准
5.关于研究治疗采取行动。所有不良事件必须适当治疗。治疗可包括以下一种或多种：(a)不改变剂量；(b)降低/增加剂量；和/或(3)中断/停用药物
6.它的结果
如果事件恶化，则应在CRF中第二次报告该事件，注明该事件在毒性上恶化的开始日期。仅对于3级和4级不良事件，如果确定改善到较低等级，则应在CRF中报告该事件的新条目，注明该事件从3级或4级改善的开始日期。在知情同意书时已经存在的病症应记录在受试者的病史中。应尽可能使用诊断而非个体潜在体征和症状来描述不良事件(包括构成AE的实验室异常)。
不良事件监测对于I-57单一药剂应持续至少30天，或对于I-57和PDR001的组合，持续到最后一剂I-57后150天或最后一剂PDR001后30天(以较晚发生者为准)。在开始新的治疗后抗肿瘤疗法后，将仅在不良事件CRF中收集怀疑与研究治疗有关的AE。一旦检测到不良事件，必须随访，直到其消退或直到判断为永久性(例如，在研究结束时继续)，并且必须在每次访视时评估(或者在必要时更频繁地)严重程度的任何变化、与治疗它所需的干预措施的疑似关系以及结果。
如果通过使用适当的方法(例如，根据实体肿瘤的RECIST标准或根据Cheson的血液恶性肿瘤的指南)书面记录恶性肿瘤的进展(包括致命结果)，不应被报告为严重的不良事件。将根据针对关于事件和药物的关系的正确归属的常规指南报告与恶性肿瘤的进展分开的不良事件(即进展时的深静脉血栓形成或在发现疾病进展的同时咯血)。
仅当它们满足以下标准中的至少一个时，异常实验室值或测试结果才能构成不良事件：(a)它们诱导临床体征或症状；(b)它们被认为具有临床意义；和/或(c)它们需要治疗。临床上重大的异常实验室值或测试结果必须通过审查超出正常范围/临床上值得注意的范围的值、自基线或前一次访视的重大变化或者被认为对于患有潜在疾病的受试者来说非典型的值来鉴别。
3.58严重不良事件
SAE被定义为如下任何不良事件[出现(或任何预先存在情况的恶化)]，符合以下任一个标准的不希望体征、症状或医学病症)：(a)致命；和/或(b)危及生命。在SAE的上下文中危及生命是指在反应时受试者有发生死亡的风险的反应；它并没有提到假设如果更严重(参见ICH-E2D指南)，则可能导致死亡的反应。
·导致持续或明显的残疾/无能力
·构成先天性异常/出生缺陷
·需要住院治疗或延长现有住院时间，除非住院治疗是：
·常规治疗或监测研究的适应症，与任何病症恶化无关
·针对预先存在的病症选择性的或预先计划的治疗，所述预先存在的病症与研究中的适应症无关并且自签署知情同意书以来并未恶化
·在受试者的一般状况没有任何恶化的情况下，社会原因和临时护理
·对于不符合上述SAE任何定义且未导致入院的事件，在紧急门诊的基础上治疗
·医学上重大的，例如定义为危害受试者或者可能需要医疗或外科手术干预以防止上文列出的结果之一的事件
在决定其他情况是否应该被认为是严重的反应，如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院，但可能危及受试者或可能需要干预以防止上面列出的其他结果之一的重大医学事件时，应当进行医学和科学的判断。此类事件应被视为“医学上重大的”。这些事件的实例是在急诊室或在家中的针对不会导致住院或发展药物依赖或滥用的变态支气管痉挛、血质不调或抽搐的强化治疗(参见ICH-E2D指南)。如果不符合其他严重性标准，并且恶性肿瘤不是研究适应征的疾病进展，所有恶性肿瘤将被评估为严重的“医学上重大”。感染性因子药物产品的任何疑似传播也被认为是严重的不良反应。如果发生临床事件，所有有意误用和滥用产品的报告也被认为是严重的不良事件。
3.59 SAE报告
为了确保受试者安全，无论疑似因果关系如何，在受试者提供知情同意书之后直到对于I-57单一药剂，至少30天以及对于I-57+PDR001的组合，最后一剂PDR001后150天和最后一剂I-57后30天发生的每个SAE必须在了解其发生的24小时内向诺华公司报告。如果受试者开始治疗后抗肿瘤治疗，则将仅报告疑似与研究治疗有关的SAE。关于包括并发症、初次SAE的进展和反复发作的SAE的任何另外的信息必须在研究人员接收到该随访信息的24小时内报告为原始发作的后续。发生在不同时间间隔或被认为与以前报告的完全无关的SAE应作为新事件单独报告。
如果研究人员怀疑与研究治疗有因果关系，才应向诺华公司报告在安全性评价随访期(如上所述)完成后经历的任何SAE。收集有关所有SAE的信息并记录在严重不良事件报告表格上；必须完成表格的所有适用部分，以便提供临床上全面的报告。研究人员必须评估和记录每个SAE与每个具体研究治疗的关系(如果有多个研究治疗)，请用英语完成SAE报告表，并在24小时内向诺华公司提交完整表格。关于SAE提交过程和签名要求的详细说明将在提供给每个站点的研究人员文件夹中找到。
随访信息以与原始SAE报告相同的方式提交。原始事件的每次重新发生、并发症或进展应作为该事件的后续报告，而不论它什么时候发生。随访信息应描述事件是否已消退或继续，如果已消退或继续则是如何治疗的，盲法是否被破坏，以及患者是否继续或退出研究参与。在受试者提供知情同意书之后直到受试者被认为筛选失败的时间发生的SAE必须向诺华公司报告。
如果SAE先前没有在研究人员手册或包装说明中书面记录(新发生)并被认为与研究治疗有关，则CMO和PS部门的同事可能迫切需要研究人员提供进一步的信息，以便向卫生当局报告。诺华公司可能需要发出研究人员通知(IN)，以通知所有参与同一研究治疗的任何研究的所有研究人员，该SAE已被报告。将根据EU指南2011/C 172/01或根据参与国的国家监管要求收集疑似意外的严重不良反应(SUSAR)并报告给主管当局和相关伦理委员会。
3.60妊娠报告
为确保受试者安全，在签署知情同意书后的每次妊娠必须在了解其发生的24小时内向诺华公司报告。应随访妊娠，以确定包括自发或自愿终止、出生细节以及任何出生缺陷的存在或不存在、先天性异常或母体和/或新生儿并发症的结果。母亲提供知情同意书后，新生儿将被随访12个月。应针对在本研究中进行研究治疗的任何男性的女性伴侣收集妊娠结果，并且在分娩日期后，对新生儿随访长达12个月。同意报告有关这些妊娠结果的信息应从母亲那里获得。
研究人员应记录并向诺华医疗办公室和患者安全部门(CMO&PS)报告妊娠。应以相同的形式记录妊娠随访，并应包括评估研究治疗与任何妊娠结果的可能关系。必须报告妊娠期间经历过的任何SAE。应针对在本研究中进行研究治疗的任何男性的女性伴侣收集妊娠结果。同意报告有关这些妊娠结果的信息应从母亲那里获得。
3.61包括误用/滥用的研究治疗差错的报告
在医疗保健专业人员、受试者或消费者(EMA定义)的控制下，药物差错是在医药的处方、分配、施用或监测中的无意差错。误用是指药品有意和不恰当地未根据方案使用的情况。滥用对应于持久的或零星的有意过度使用药品，伴有有害的身体或心理效应。无论是否与SAE/AE相关，超出了方案预见范围的研究治疗差错和使用都应记录在适当的CRF中，仅在与SAE相关时才向安全部门报告。无论是否与AE/SAE相关，误用或滥用都将在研究人员知晓后24小时内收集并报告在安全性数据库中。
表34.捕获包括误用/滥用的研究治疗差错的指南
Figure BDA0003116739770004151
3.62数据分析和统计方法
将来自本方案参与中心的数据合并，以便有足够数量的受试者可供分析。将针对人口统计特征和基线特征以及疗效、安全性、药代动力学和药效学测量，使用描述性统计(连续数据)和/或列联表(分类数据)汇总数据。研究数据将根据所有受试者的数据在主要CSR中进行分析和报告，直至所有受试者完成至少6个周期的研究治疗或中止治疗。如方案所允许的，主要CSR数据截止日期之后继续接受研究治疗的受试者的任何另外的数据都将在研究完成时在最终CSR中报告。
类别数据将呈现为频率和百分比。对于连续数据，将呈现平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。对于所选参数，还将呈现第25和75百分位数。剂量递增决策将基于正在进行的研究中从评价的所有剂量水平可获得的所有相关数据的综合，包括安全性信息、PK、和可用的PD以及初步抗癌活性数据。特别是，在决定下一步之前，需要对每个群组中每个受试者的以下核心数据进行审查以在剂量递增会议上讨论：(a)安全性：AE、SAE、DLT；(b)实验室参数：血液学参数(血红蛋白、血小板、WBC、中性粒细胞)、肾功能试验(BUN/尿素、肌酸酐、钠、钾)、肝功能试验(AST、ALT、总胆红素、ALP)’(c)在DLT观察期期间收集的给药信息、既往和伴随用药、人口统计特征、诊断和癌症程度(与纳入/排除标准相关)、访视日期和治疗期处置结束日期(如果在剂量递增会议中讨论的群组中的受试者已经结束治疗)。
除非另有说明，否则将遵循以下规则：
·对于递增部分，数据分析将按臂和群组和/或按用相同剂量或剂量组合(剂量水平和时间表)治疗的适应征进行，按臂合并到单一治疗组中。所有的汇总、列表、数字和分析将按治疗组和臂进行。要分析的臂是：
·臂A：单一药剂I-57
·臂B：组合I-57+PDR001
·对于扩展部分，主要疗效分析和安全性分析的所有汇总、列表、数字将在适用时按疾病组和/或按一个或多个疾病组的剂量组呈现。扩展部分的受试者将根据他们在基线时根据疾病类型被分配到的疾病组进行分类。
·对于PK分析，来自食物效应群组磨合期(如果进行)的PK数据将单独报告。
筛选失败的受试者和不开始研究治疗的原因将在列表中报告，但不包括在任何分析中。统计分析和数据报告的细节将在统计分析计划(SAP)中提供。由研究人员独立进行的任何数据分析在公开或发表之前均应提交至诺华。
3.63分析集合
全分析集合(FAS)和安全性集合(SS)包括接受至少一剂的任何研究药物的所有受试者。将根据所接受治疗(其中所接受治疗定义为在研究第1天与第1周期结束之间采取的最频繁的治疗)、DLT的发生或治疗中止(以先发生者为准)对受试者进行分析。剂量确定集合(DDS)包括来自FAS(递增部分)的符合最低暴露标准并且有足够的安全性评价或经历周期1期间的剂量限制性毒性(DLT)的所有受试者。如果对于单一药剂和组合群组，在周期1(即，QD方案中的至少21剂)期间接受至少75％的计划剂量的I-57，并且对于组合群组为全剂量PDR001，则认为受试者具有最小暴露标准。在周期1期间不经历DLT的受试者被认为具有足够的安全性评价，如果他们被观察到超过1个周期，并主办者和研究人员考虑有足够的安全性数据来得出没有发生DLT的结论。受试者将根据FAS定义的接受的研究治疗进行分析。
治疗期的药代动力学分析集合(PAS)包括提供可评估PK曲线的所有受试者。如果满足以下所有条件，则认为曲线是可评估的：
·受试者接受所计划的治疗之一
·受试者提供至少一个可评估的给药后浓度
·受试者在I-57给药后4小时内不会呕吐
3.64受试者人口统计特征和其他基线特征
将针对FAS集按治疗臂列出人口统计特征和其他基线数据(包括疾病特征)并且进行描述性汇总。在基线时的相关病史和当前医学状况将按系统器官分类和优选术语进行汇总(按治疗组)。
3.65治疗
安全性集合将用于以下分析。类别数据将汇总为频率和百分比。对于连续数据，将呈现平均值、标准偏差、中值、第25和75百分位数、最小值和最大值。暴露于每个治疗组的持续时间以及剂量强度(计算为接受的实际累积剂量和暴露的实际持续时间的比率)和相对剂量强度(计算为剂量强度和计划剂量强度的比率)是通过使用安全性集合通过描述性统计数据汇总。
将列出在研究治疗开始之前和之后的伴随药物和重大的非药物疗法(按治疗组)。具有剂量调整的受试者的数量(降低、中止或永久停用)以及原因将按治疗组汇总，并列出所有给药数据。
主要目的是表征单一药剂I-57和I-57与PDR001的组合的安全性和耐受性，并针对每个治疗臂确定未来研究的推荐剂量。主要终点描述于表35中。
表35.主要终点
Figure BDA0003116739770004181
估计该研究的剂量递增部分中的MTD将基于在剂量确定集合中周期1中DLT的估计概率。此概率通过第3.66节中的统计模型估计。将剂量限制性毒性(DLT)定义为在首次施用研究治疗后≤28天内发生的、被评估为临床相关的不良事件或异常实验室值，如第3.30节表20所定义的。
3.66统计模型、假设和分析方法
将使用由EWOC标准指导的单独的自适应BHLRM(单一药剂和组合)来提出剂量推荐并估计该研究的剂量递增部分中的适当MTD。BHLRM将适用于在DLT窗口期间随着剂量递增累积的剂量限制性毒性数据(即，DLT的不存在或存在)，以对剂量毒性关系建模。
I-57单一药剂BHLRM(臂A)-臂A剂量递增将基于研究治疗的第一周期DLT数据由BHLRM指导。该模型估计了剂量与受试者在空腹条件下在QD方案下(第1层)和进食条件下(第2层)经历DLT的概率之间的关系。如果在剂量递增部分的食物效应群组中观察到临床相关的食物效应，则引入后一层。BHLRM既允许层参数之间的完全可交换性，也允许层参数之间的不可交换性。在这种情况下，该模型具有灵活性，允许两个层的剂量-毒性关系是相似的(即可交换的)或不同的(即不可交换的)。换句话说，该模型结构将允许在两个层之间部分地借阅信息，从而改善对剂量毒性关系的估计。
组合BHLRM模式(臂B)-臂B剂量递增将基于研究治疗的第一周期DLT数据由元分析组合(MAC)BHLRM指导。该模型将在禁食或进食条件下整合单一药剂和组合的毒性部分。历史数据和并发数据都被并入到模型中。对于不同的方案和/或进食条件，将假定群组之间存在似是而非的异质性，允许试验参数之间的不可交换性。如果在剂量递增部分的食物效应群组中观察到临床相关的食物效应，则引入进食条件下的层。
3.67受试者风险评估
在每个受试者群组之后，将评价新受试者在感兴趣的剂量下DLT风险的后验分布。将后验分布进行汇总，以提供DLT风险存在于以下区间的后验概率：(a)[0％，16％]给药后；(b)[16％，33％]靶向毒性；和(c)[33％，100％]过度毒性。给药决策以控制过量用药的递增原则为指导(Babb等人,Stat Med.[统计医学]1998)。如果剂量过度毒性的风险小于25％，则剂量只能用于新招募的受试者。
对剂量递增的决策将遵循如第3.27节中概述的程序。
3.68 DLT列表/汇总
将列出DLT，并根据主要系统器官分类、基于CTCAE 5.0版的最差分级、不良事件类型和剂量递增的治疗组汇总其发生率。将使用剂量确定集合来进行这些汇总。
3.69安全性目标
分析集合和分析分组。对于DLT的汇总，将使用DDS，对于所有其他安全性分析，将使用安全性集合。所有列表和表格将按治疗组呈现。
整个观察期将分为三个互斥的部分：
1.治疗前时期：从受试者的知情同意书至第一次施用研究治疗前的一天
2.治疗中时期：从首次施用研究治疗之日起至最后一次施用研究治疗之日后30天(包括开始和停止日期)
3.治疗后时期：从最后一次施用研究治疗之日后31天起
安全性汇总将主要基于来自治疗中时期的所有数据。在组合臂中最后一次施用PDR001之后，收集不良事件(包括严重不良事件)和新的抗肿瘤疗法，持续150天的时间。在新的抗肿瘤疗法开始后，将仅收集治疗相关不良事件。对于接受PDR001的受试者，将生成组合的治疗中和治疗后时期间的相关不良事件的选择汇总。
3.70不良事件
将按治疗组和受试者展示有关不良事件获得的所有信息。出现治疗紧急不良事件的受试者的数量(和百分比)(事件在第一剂研究药物后开始或事件在开始治疗前呈现但严重程度增加(基于优选术语))将按以下方式汇总：(a)按治疗、主要系统器官类别和优选术语和(b)按治疗、主要系统器官类别、优选术语和最大严重程度。将为研究药物相关的不良事件、死亡、严重不良事件和导致中止的其他重大不良事件提供单独的汇总。
在主要系统器官类别内发生多种不良事件的受试者仅计入该主要系统器官类别的总数中一次。不良事件(AE)汇总表将只包括在治疗中时期中开始或恶化的AE，即治疗引发的AE。使用在组合的治疗中和治疗后时期间开始或恶化的所有相关AE产生另外的选择汇总。治疗紧急不良事件(新的或从基线开始恶化)的发生率将根据系统器官类别和或优选术语、严重程度(基于CTCAE等级)、不良事件类型、与研究治疗的关系进行汇总。将治疗中时期间的严重不良事件、非严重不良事件和特别感兴趣的不良事件(AESI)制成表格。将汇总所有死亡(治疗中和治疗后)。将列出所有AE、死亡和严重不良事件(包括来自治疗前和治疗后时期的那些)，并将在治疗前和治疗后时期中收集的那些进行标记。
3.71 ECG
所有ECG数据将按治疗组、受试者和访问/时间列出，并且将标记异常。将根据治疗和访视/时间提供汇总统计。
3.72生命体征
所有生命体征数据将按治疗组、受试者和访问/时间列出，并且将标记异常。将根据治疗和访视/时间提供汇总统计。
3.73临床实验室评价
所有实验室数据将按治疗组、受试者和访问/时间列出，并且如果正常范围可用，将标记异常。将根据治疗和访视/时间提供汇总统计。将使用低/正常/高/(低和高)分类的换档表把基线与最差的治疗中的值进行比较。
实验室值的分级将根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)版本5.0按编程方式分配。CTCAE等级的计算仅基于观察到的实验室值，将不考虑临床评估。
对于所有未被分级为1或更高的非缺失值，分配为CTCAE 0级。将不使用5级。
对于CTCAE v.5.0未定义等级的实验室测试，将根据实验室正常范围将结果归类为低/正常/高。
针对血液学和生物化学测试分别生成以下汇总：
·列出所有实验室数据，其中值标记为显示相应的CTCAE V.5.0等级，如果适用，分类相对于实验室正常范围
对于CTCAE v.5.0定义等级的实验室测试
·最差的基线后CTCAE等级(无论基线状态如何)。每个受试者将只计数一次基线后观察到的最差等级。
·将使用CTCAE v.5.0等级的换档表把基线与最差的治疗中的值进行比较
对于CTCAE v.5.0未定义等级的实验室测试，
·使用低/正常/高/(低和高)分类的换档表把基线与最差的治疗中的值进行比较。
3.74耐受性
将通过汇总剂量延迟和剂量降低的次数来评估研究药物的耐受性。也将按治疗组将剂量强度制成表格。
3.75缺失值/删失/中止的处理
将从DLT分析中去除不符合DDS资格的受试者，并且可能会招募另外的受试者。将使用他们的数据进行所有剩余的分析。
3.76疗效和/或药效学终点
将根据当地研究人员的评估确定肿瘤应答。所有疗效终点都将根据RECIST 1.1和iRECIST的肿瘤评估来定义和分析。iRECIST根据RECIST 1.1定义进展；但是，进展需要确认。如果在下一次评估中确认了进展，则用于计算PFS的事件日期为第一个符合进展标准的日期。如果进展后出现了较好的应答(SD、PR或CR)，则将进度条重置，需要再次发生进展，然后进行确认。如果未确认进展并且后续没有更好的应答，则在以下情况中仍应使用第一个进展日期：
·受试者停止方案治疗，因为它们没有被判断为在临床上稳定
·没有进行进一步的应答评估(由于受试者拒绝、方案不合规或受试者死亡)
·接下来的时间点应答都是未经确认的进展并且确认从未发生
·受试者死于他们的癌症。
个体病变测量和整体应答评估将按受试者和评估日期列出。BOR和PFS将按受试者列出。
对于在每个治疗臂扩展部分中治疗的受试者，将按治疗组进行以下分析。对于在每个治疗臂剂量递增部分中治疗的所有受试者，也将按治疗组汇总BOR和ORR。
·将汇总BOR
·将对ORR和DOR进行汇总，伴随90％精确二项分布置信区间(CI)。
·对于PFS，生存函数将使用Kaplan-Meier(KM)乘积极限法进行估计并以图形形式展示出来。中位持续时间，双侧90％CI，第25和75百分位(Brookmeyer和Crowley,1982)(Klein和Moeschberger,1997)。还将提供指定时间点的生存比例KM估计，以及相应的90％CI(Kalbfleisch和Prentice,1980)。
3.77药代动力学
具有可评估PK数据的所有受试者将被包括在PK数据分析中。将使用非隔室方法确定PK参数。在适用时，将估计和报告如在表36中列出的那些PK参数。可以在数据库锁定之前基于初步数据进行探索性PK和PK/PD分析，使用标称时间而非实际经过的时间。组合治疗的每个成分的浓度数据将按治疗、受试者和访视/采样时间点列出。描述性汇总统计将按治疗和访视/采样时间点来提供，包括低于LLOQ的浓度的频率(n，％)，并报告为零。
汇总统计将包括平均值(算术和几何)、SD、CV(算术和几何)、中值、最小值和最大值。在汇总统计中以及对于PK参数计算，低于LLOQ的浓度将被处理为零。将生成各浓度与时间的曲线和平均浓度与时间的曲线的描述性图解图。药代动力学参数将按治疗和受试者列出。描述性汇总统计将包括平均值(算术和几何)、SD、和CV(算术和几何)、中值、最小值和最大值。对此的例外是T最大，其中将呈现中值、最小值和最大值。对空腹和进食条件下的I-57单一药剂的PK曲线的食物效应将基于统计分析计划中定义的分析计划进行评价。
表36.非隔室药代动力学参数
Figure BDA0003116739770004231
Figure BDA0003116739770004241
3.78高级数据分析和探索性分析
如果可行，可以使用非线性混合效应建模来进行探索性PK分析，以表征群体PK并估计研究群体中的个体间可变性。此外，可以将新兴PK数据与相关研究或临床报告的历史数据进行比较，以评估DDI潜力。
在统计分析计划(SAP)修正案中或在独立的分析计划文件中，将在临床数据库锁定之前，在SAP中指定任何分析。所有分析都将在CSR或独立的报告中报告。
3.79 PK/PD关系
浓度-PD关系将通过线性混合效应模型进行评价，以表征PD自基线的变化与I-57的血浆浓度之间的关系。如果可行，还将评价协变量(如年龄、性别、种族、伴随药物的存在)的效应。另外，将评价I-57暴露与其他终点(主要安全性、功效和生物标志物参数)之间的潜在相关性。这将分两步进行。首先，将在PK暴露值和主要安全性、功效和生物标志物参数(作为类别或连续变量)之间以图形方式进行描述性分析。如果确定任何潜在的相关性，适当时，则可以使用基于机制的建模方法进行进一步的研究。
3.80生物标志物
目的包括评估在肿瘤组织和PBMC中每个治疗臂的药效学(PD)作用。为了评估每个治疗臂在肿瘤中的PD作用，将检查治疗前和治疗后肿瘤活检的免疫标志物(诸如但不限于IKZF2、TIL(例如CD8)、PD-L1)的表达(参见第3.1节)。所有生物标志物数据汇总和分析将基于全分析集合(FAS)。收集的所有生物标志物数据将按治疗组至少针对每个受试者列出。如果为任何参数收集到足够的数据，则将提供汇总统计。
3.81剂量递增部分
将具有3至6个可评价的患有NSCLC和黑素瘤和NPC的受试者的群组招募到剂量递增部分，包括在MTD/RD水平的至少六个受试者，如剂量递增章节(第3.2节)所述。可以依次将多个群组招募到相同剂量水平。可以在先前测试的剂量水平或该水平以下并满足EWOC的任何剂量水平招募具有1至6个受试者的另外的群组，根据需要进一步阐述安全性和药代动力学参数。对于单一药剂I-57臂，在剂量递增部分中治疗至少21个受试者，并且对于I-57和PDR001的组合臂，治疗12个受试者，使模型具有与其MTD推荐相关的合理操作特性。
在符合以下条件时将发出MTD声明：
1)至少6个受试者接受治疗，剂量将确定为MTD
2)该剂量满足以下条件之一：
a)在此剂量下，靶向毒性的后验概率超过50％，是潜在剂量中最高的，或
b)在试验中，单一药剂I-57臂最少有21个受试者接受治疗，并且I-57和PDR001的组合臂有12个受试者。
3.82剂量扩展部分
对于剂量扩展部分，单一药剂I-57以及I-57与PDR001的组合部分将针对每个部分的NSCLC、黑素瘤和NPC的适应征初次招募20个受试者。另外的受试者可能会被招募到NSCLC和黑素瘤扩展臂，以捕获足够数量的肿瘤浸润受试者(定义为CD8≥2％的受试者)，其中预期有高降解。对于NSCLC和黑素瘤的群组，可以招募至多40个受试者，以便招募足够的肿瘤浸润受试者。将在合并的和CD8≥2％的亚组中进行分析。可以给TNBC和/或mssCRC的群组各自招募15个受试者。检测到真实发生率为10％的特别感兴趣的不良事件(AE)的概率为79.4％(15个受试者)、87.8％(20个受试者)和98.5％(40个受试者)(表37)。
表37.检测到至少一个特别感兴趣的不良事件的概率
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3.83作为单一药剂的I-57和与PDR001的组合的剂量扩展组的疗效评估
表38显示了针对不同数量的应答的样本容量N＝15、20和40的95％置信区间，使用最小信息β分布作为先验分布，参数为b＝1和a＝0.34，先验平均值为0.253。请注意，最终区间将取决于最终的样本量和在每个组中观察到的应答数。
表38.I-57与PDR001的组合的95％置信区间(N＝15、20和40)
Figure BDA0003116739770004262
Figure BDA0003116739770004271
如果假设ORR为20％，20个受试者、15个受试者和12个受试者无反应的机率分别为1.2％、3.5％和6.8％。假设ORR为35％，20个受试者和15个受试者无反应的机率分别为<0.1％、0.16％。
等同物
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文特别所述的特定实施例的许多等同物。此类等同物旨在涵盖在下列权利要求的范围中。
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Claims (94)

1.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用组合，所述组合包含
(a)具有式(Ic)的化合物：
Figure FDA0003116739760000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体：
其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中将所述化合物和所述第二药剂同时施用、分开施用或经一段时间施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在施用于所述有需要的患者时，所述量的所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或其互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中向所述有需要的患者施用的所述量的：(a)具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物选自
Figure FDA0003116739760000041
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
13.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述化合物按约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天的剂量施用。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中将所述第二治疗剂按约400mg的剂量每四周一次施用。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述第二治疗剂。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述化合物按约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天的剂量口服施用；并且所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量静脉内施用。
25.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(Ic)的化合物：
Figure FDA0003116739760000061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体：
其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；
其中所述具有式(Ic)的化合物按约2mg/天、或约4mg/天、或约10mg/天、或约20mg/天、或约40mg/天、或约80mg/天、或约160mg/天、或约320mg/天的剂量口服施用。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述量的所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或其互变异构体有效于治疗或预防所述癌症。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
30.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
31.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
32.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
33.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
34.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
35.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，所述方法进一步包括第二治疗剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中将所述化合物和所述第二药剂同时施用、分开施用或经一段时间施用。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
43.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂按约100mg每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次的剂量施用。
44.如权利要求36-43中任一项所述的方法，其中将所述第二治疗剂按约400mg的剂量每四周一次施用。
45.如权利要求36-44中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述第二治疗剂。
46.如权利要求36-45中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)所述具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
47.如权利要求36-46中任一项所述的方法，其中所述量的：(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体；和(b)所述第二治疗剂有效于治疗或预防所述癌症。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括测量选自IKZF2、PD-L1、CD8和FOXP3中的至少一种生物标志物的水平。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述IKZF2水平降低。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者先前用抗PD-1/PD-L1疗法治疗过。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述正针对NSCLC或黑素瘤或其组合进行治疗的患者是抗PD-1/PD-L1治疗剂根本难治的，在疾病进展之前，在用抗PD-1/PD-L1剂治疗<6个月的过程中没有显示重大的放射学反应。
52.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述正针对NPC、mssCRC或TNBC或其组合进行治疗的患者对于抗PD-1/PD-L1疗法而言是初治。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用IKZF2靶向剂治疗。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，所述患者没有显示有症状的中枢神经系统(CNS)转移或需要局部CNS定向疗法(如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇剂量增加。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述患者没有对一种或多种研究药物的任何成分和其他mAb和/或其赋形剂发生严重超敏反应的病史。
56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述患者未患临床上重大的心脏病或心功能受损。
57.如权利要求1-56中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤3个月，所述患者未患以下临床上重大的心脏病或心功能受损中的任一种：
(i)临床上重大的和/或不受控制的心脏病，如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)；
(ii)不受控制的高血压或临床上重大的心律失常；
(iii)在男性患者中由Fridericia的公式(QTcF)校正的QT间期>450毫秒，或在女性患者中>460毫秒；
(iv)不可评估的QTc；
(v)先天性长QT综合征；
(vi)家族性长QT综合征的病史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史；和
(vii)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
58.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述患者未患HIV感染。
59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述患者未患乙型肝炎病毒(HBV)感染。
60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述患者未患丙型肝炎病毒(HCV)感染。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述患者未患活动性的已知或怀疑的自身免疫性疾病。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述患者没有间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括临床上重大的放射或药物诱导的肺炎。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用以下治疗：
(i)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前3周内，细胞毒性或靶向抗肿瘤药；
(ii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前7天内，系统性慢性类固醇疗法(>10mg/天泼尼松或等同物)或任何其他免疫抑制疗法；
(iii)在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前2周内，放射疗法；或
(iv)将干扰所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的作用的任何免疫抑制药物；
或其组合。
64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前4周内，所述患者未曾使用任何针对传染性疾病的活疫苗；或在第一次施用所述化合物或包含所述化合物和第二药剂的组合的时间之前≤2周内，所述患者未曾使用造血细胞集落刺激生长因子促血小板生成素模拟物或红细胞刺激剂。
65.一种药物组合，所述药物组合包含
(a)具有式(Ic)的化合物：
Figure FDA0003116739760000131
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体：
其中：
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；并且
q是0、1、2、3、或4；和
(b)第二治疗剂。
66.如权利要求65所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物选自化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265和化合物I-112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
67.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-156。
68.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-57。
69.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-87。
70.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-88。
71.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-265。
72.如权利要求65或66所述的组合，其中所述具有式(Ic)的化合物是化合物I-112。
73.如权利要求65-72中任一项所述的组合，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
74.如权利要求73所述的组合，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
75.如权利要求74所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
76.如权利要求75所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
77.如权利要求76所述的组合，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
78.如权利要求65-77中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物。
79.如权利要求65-78中任一项所述的组合，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
80.如权利要求65-79中任一项所述的组合，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
81.如权利要求65-80中任一项所述的组合，用于治疗或预防癌症。
82.如权利要求65-80中任一项所述的组合用于制备用以治疗或预防癌症的药物的用途。
83.如权利要求65-80中任一项所述的组合用于治疗或预防癌症的用途。
84.如权利要求81所述的组合或如权利要求82或83所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。
85.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有针对IKZF2的降解剂活性的化合物，与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂选自抑制性分子的抑制剂、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向抗癌疗法、溶瘤药物、细胞毒性剂或其组合。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是PD-1抑制剂。
88.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是LAG-3抑制剂。
89.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是细胞因子。
90.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是A2A拮抗剂。
91.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是GITR激动剂。
92.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是TIM-3抑制剂。
93.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是STING激动剂。
94.如权利要求85所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是TLR7激动剂。
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