BR112021011874A2 - Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona - Google Patents

Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona Download PDF

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Lilli Mary Petruzzelli
Adam Crystal
John Scott Cameron
Eva Marie Genevieve D'hennezel
Glenn Dranoff
Ry Roger Forseth
Dominik Johannes Hainzl
Jacqueline KINYAMU-AKUNDA
Guiqing Liang
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Abstract

regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. a presente divulgação refere-se a regimes de dosagem, formulações e combinações que compreendem compostos de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou composições farmacêuticas que compreendem o mesmo; e métodos de uso de tais combinações e composições no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios dependentes de dedo de zinco da família ikaros 2 (ikzf2) ou em que a redução de níveis de proteína ikzf2 ou ikzf4 pode melhorar uma doença, por exemplo, o tratamento de cânceres.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “REGIME DE DOSAGEM E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA COMPRE- ENDENDO DERIVADOS DE 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-IL)PIPERIDINA- 2,6-DIONA”.
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade do pedido provisório nº U.S. 62/782.421, depositado em 20 de dezembro de 2018, e nº 62/806.136, depositado em 15 de fevereiro de 2019, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a regimes de dosagem, formulações e combinações compreendendo composto de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, e seu uso para o tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode tratar, prevenir ou atenuar uma doença.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO
[0003] O Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) (também conhecido como Helios) é um dos cinco membros da família Ikaros de fatores de transcrição encontrados em mamíferos. O IKZF2 contém quatro domínios de dedo de zinco próximos à terminação N que estão envolvidos em ligação de DNA e dois domínios de dedo de zinco na terminação C que estão envolvidos em dimerização de proteína. O IKZF2 é cerca de 50% idêntico aos membros da família Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) e Eos (IKZF4), com homologia mais alta nas regiões de dedo de zinco (80%+ identidade). Esses quatro fatores de transcrição da família Ikaros se ligam ao mesmo sítio consenso de DNA e podem se heterodimerizar uns aos outros quando coexpressos em células. A quinta proteína da família Ikaros, Pegasus (IKZF5), é apenas
25% idêntica a IKZF2, se liga a um sítio de DNA diferente de outros membros da família Ikaros e não se heterodimeriza prontamente com as outras proteínas da família Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 são expressos principalmente em células hematopoiéticas enquanto IKZF4 e IKZF5 são expressos em uma ampla variedade de tecidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)
[0004] Acredita-se que o IKZF2 tenha um papel importante na função e estabilidade de células T reguladoras (Tregs). IKZF2 é altamente expresso no nível de mRNA e proteína por populações de células T reguladoras. O knockdown de IKZF2 por siRNA mostrou como resultado a regulação decrescente de FoxP3 e conferiu a capacidade das Tregs CD4+ CD25+ humanas isoladas de bloquear a ativação de células T in vitro. Além disso, a superexpressão de IKZF2 em Tregs murinas isoladas mostrou aumentar a expressão de marcadores relacionados a Treg, tal como CD103 e GITR, e as células que superexpressam IKZF2 mostram supressão aumentada de células T responsivas. O IKZF2 também mostrou se ligar ao promotor de FoxP3, ao fator de transcrição definidor da linhagem de células T reguladoras e afetar a expressão de FoxP3.
[0005] O knockout de IKZF2 dentro de Tregs que expressam FoxP3 em camundongos mostrou fazer com que as Tregs ativadas percam suas propriedades inibidoras, expressem citocinas efetoras T e assumam funções efetoras T. Camundongos mutantes com knockout de IKZF2 desenvolvem doença autoimune em 6-8 meses de idade, com números aumentados de células T CD4 e CD8 ativadas, células T auxiliares foliculares e células B centrais germinais. Acredita-se que esse efeito observado seja intrínseco à célula, visto que camundongos Rag2-/- que receberam a medula óssea de camundongos com knockout de IKZF2, mas não a medula óssea de IKZF2+/+, desenvolveram doença autoimune. A evidência direta de que IKZF2 afeta a função de célula T reguladora foi mostrada na análise de camundongos em que IKZF2 foi deletado apenas em células que expressam FoxP3 (FoxP3- YFP-Cre Heliosfl/fl). Os resultados mostraram que os camundongos também desenvolveram doença autoimune com características similares conforme observado no knockout total de IKZF2 animal. Além disso, a análise de via de um experimento CHIP-SEQ também sugeriu que IKZF2 está afetando a expressão de genes na via de STAT5/IL-2Rα em células T reguladoras. Esse efeito de perda de IKZF2 mostrou ser mais evidente após um desafio imune (infecção viral ou injeção com sangue de ovelha), e foi observado que, após estimulação imune, as células T reguladoras negativas para IKZF2 começaram a assumir características de células T efetoras. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600; Bin Dhuban, K.., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3687-96; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334-339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253).
[0006] A superexpressão de isoformas Ikaros que carecem das regiões de ligação de DNA mostrou estar associada a múltiplas malignidades hematológicas humanas. Recentemente, mutações no gene IKZF2, que levam a variantes de excisão anormais, foram identificadas em leucemias de células T em adultos e leucemia linfoblástica aguda com baixa hipodiploidia. Foi proposto que essas isoformas, que têm capacidade de dimerização, têm um efeito negativo dominante sobre fatores de transcrição da família Ikaros, que inicia o desenvolvimento de linfomas. Mutantes com knockout de IKZF2 que sobrevivem na fase adulta não desenvolvem linfomas, sustentando essa hipótese (Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315.)
[0007] Atualmente, os anticorpos anti-CTLA4 são usados na clínica para alvejar Tregs em tumores. Entretanto, alvejar CTLA4 frequentemente causa ativação sistêmica de células efetoras T, resultando em toxicidade excessiva e utilidade terapêutica limitada. Até 3/4 dos pacientes tratados com uma combinação de anti-PD1 e anti- CTLA4 relataram eventos adversos de grau 3 ou mais alto. Assim, existe uma forte necessidade de fornecer compostos que alvejam Tregs em tumores sem causar ativação sistêmica de células efetoras T.
[0008] Um degradador específico para IKZF2 tem o potencial de focalizar a resposta imunológica intensificada a áreas dentro ou próximas a tumores que fornecem um agente terapêutico potencialmente mais tolerável e menos tóxico para o tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[0009] São divulgados no presente documento, inter alia, métodos, formulações, combinações e composições que compreendem um composto ou uma combinação que compreende um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 (um primeiro agente terapêutico) e um segundo agente terapêutico divulgado no presente documento. O segundo agente terapêutico pode ser escolhido dentre um ou mais de: um inibidor de uma molécula inibitória (por exemplo, um inibidor de um inibidor de ponto de verificação), um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico, ou qualquer um dos agentes terapêuticos divulgados no presente documento. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser escolhido dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0010] Um primeiro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende,
(a) um composto (ou primeiro agente terapêutico) da Fórmula (Ic):
(Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0011] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende um composto (ou primeiro agente terapêutico) (a) um composto (ou primeiro agente terapêutico) da Fórmula (Ic): (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O,
N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila;
cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0012] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende: (a) um composto (ou primeiro agente terapêutico) da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente.
[0013] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende: (a) um composto (ou primeiro agente terapêutico) da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0014] Outro aspecto da presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende um composto (ou primeiro agente terapêutico) selecionado dentre:
(I-156), (I-57), (I-87), (I-88), (I-265) e (I-112), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um segundo agente terapêutico.
[0015] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0016] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I- 57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112,
ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0017] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I- 57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0018] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I- 57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um segundo agente terapêutico; e (c) um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0019] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I- 57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais agentes terapêuticos; e (c) um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0020] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88,
Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um segundo agente terapêutico; e (c) um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0021] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais agentes terapêuticos; e (c) um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0022] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0023] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0024] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0025] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0026] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0027] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0028] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0029] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0030] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0031] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0032] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0033] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0034] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0035] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0036] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0037] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0038] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0039] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0040] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0041] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0042] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0043] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0044] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0045] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0046] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo, um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0047] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo, um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0048] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação farmacêutica compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0049] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação farmacêutica compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0050] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação farmacêutica compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0051] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0052] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0053] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-
88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0054] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0055] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0056] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0057] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic) ou um composto da Fórmula (Ic), selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0058] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic) ou um composto da Fórmula (Ic), selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco,
estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0059] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) ) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende ) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0060] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) ) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88,
Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende ) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0061] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0062] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-
88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0063] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0064] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0065] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0066] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0067] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0068] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos.
[0069] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0070] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0071] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0072] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0073] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e
Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0074] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0075] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0076] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0077] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-
88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0078] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0079] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0080] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0081] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0082] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0083] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0084] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da
Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I- 87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0085] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, para uso no tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0086] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, para uso no tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0087] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0088] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-
88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos, para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0089] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0090] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais agentes terapêuticos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0091] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 e um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou uma combinação dos mesmos.
[0092] Outro aspecto da presente divulgação se refere à combinação farmacêutica que compreende, um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 e um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, ou uma combinação dos mesmos.
[0093] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente e um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou uma combinação dos mesmos.
[0094] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente e um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, ou uma combinação dos mesmos.
[0095] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0096] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0097] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, ou uma combinação dos mesmos.
[0098] Em todos os aspectos da presente divulgação acima, a formulação farmacêutica que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, e (b) um segundo agente terapêutico, compreende de modo adicionalmente opcional um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0099] Em todos os aspectos da presente divulgação acima, a formulação farmacêutica que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, e (b) um ou mais agentes terapêuticos, compreende de modo adicionalmente opcional um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0100] Em todos os aspectos da presente divulgação acima, o uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, e (b) um segundo agente terapêutico, compreende de modo adicionalmente opcional um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável para (a), (b), ou tanto (a) como (b).
[0101] Em todos os aspectos da presente divulgação acima, o uso de uma combinação que compreende (a) um composto da Fórmula (I'), um composto da Fórmula (Ic), ou um composto da Fórmula (Ic) selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, e (b) um ou mais agentes terapêuticos, compreende de modo adicionalmente opcional um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável para (a), (b), ou tanto (a) como (b).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0102] A Figura 1 é um gráfico que mostra a seletividade do Composto I-57 para a degradação de IKZF2 em relação aos outros membros da família IKAROS, IKZF1, IKZF4 e GSPT1 em várias concentrações em células HEK293T que superexpressam proteínas- alvo marcadas com prolabel. Os resultados na Figura 1 mostram que o Composto I-57 é um degradador potente e específico de IKZF2.
[0103] A Figura 2A é um gráfico que mostra a degradação de IKZF2 em células Treg primárias tratadas com DMSO como um controle e várias concentrações do Composto I-57.
[0104] A Figura 2B é um gráfico que mostra a alteração da regulação crescente de mRNA de IL2 em células Jurkat estimuladas por TCR após a degradação de IKZF2 quando as células foram tratadas com concentrações crescentes do Composto I-57. Como a Figura 2B mostra, após a estimulação por TCR, as células Jurkat expressaram mais mRNA de IL-2 de forma dose-dependente.
[0105] A Figura 2C é um gráfico de barras que mostra a potência supressora de células Treg expandidas na presença do Composto I-57. Como a Figura 2C mostra, a degradação de IKZF2 com o Composto I- 57 tem consequências biológicas a jusante in vitro com células Treg que mostram capacidade reduzida para suprimir a proliferação de Teff
[0106] A Figura 2D é um gráfico que mostra o efeito na produção de IFNγ em células Teff tratadas com DMSO como um controle, e 2,5 nM, 25 nM e 2,5 µM do Composto I-57. Os resultados mostram um aumento concomitante na produção de IFNγ por células IKZF2+ que sustentam a hipótese de que o Composto I-57 pode promover a função de Teff.
[0107] A Figura 3 é um gráfico de barras que mostra a degradação de IKZF2 nas PBMCs primárias obtidas a partir de coelho, cão, porco, macaco cinomolgo e ser humano, e em esplenócitos primários de camundongo e rato e tratados com o Composto I-57. Como a Figura 3 mostra, a degradação foi observada em PBMCs humanas, de macaco e de coelho, porém não em PBMCs ou esplenócitos de camundongo, rato, cão ou porco, em concentrações de até 10 µM (~4,2 ng/ml).
[0108] A Figura 4 é um gráfico que mostra a relação PK/PD no macaco cinomolgo após uma dose oral única de 0,01, 0,1 ou 1 mg/kg do Composto I-57.
[0109] A Figura 5. é um gráfico que mostra a concentração plasmática no macaco cinomolgo do Composto I-57 e expressão de IKZF2 (conforme determinado pela citometria de fluxo) em células T FOXP3+ a partir de PBMCs após uma dose oral única de 0,01, 0,1 ou 1 mg/kg do Composto I-57.
[0110] A Figura 6 é uma representação pictórica do projeto de estudo PK/PD em múltiplas doses no modelo de camundongo de transferência adotiva de PBMC humana portador de xenoenxertos MDA-MB231. Quatorze doses diárias consecutivas do Composto I-57 foram administradas a 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ou 30 mg/kg.
[0111] A Figura 7 é um gráfico que mostra a alteração na expressão de IKZF2 em células T reguladoras CD4+FOXP3+ humanas isoladas de xenoenxertos tumorais MDA-MB231 (Tumor) ou sangue (Periférico) após 14 doses orais diárias de 0,3, 1, 3 e 30 mg/kg de Composto I-57 administrado ao modelo hPBMC AdT. O tratamento com o Composto I- 57 resultou na degradação de IKZF2 dependente de exposição e dose robusta, isto é, redução da porcentagem de Tregs positivas para IKZF2, no tumor e sangue periférico.
[0112] A Figura 8A é um gráfico de barras que mostra a alteração nos níveis de proteína IKZF2 em linfócitos infiltrantes tumorais totais por imuno-histoquímica (IHC) 24 h após a 14ª dose diária de 1, 3 ou 30 mg/kg do Composto I-57. A redução robusta nos níveis de IKZF2 foi detectada nas doses de 1, 3 e 30 mg/kg com o nível de degradação máximo (aproximadamente 85%) observado em 30 mg/kg. A Figura 8B mostra imagens representativas de coloração IHC para IKZF2 a partir de cada grupo de tratamento.
[0113] A Figura 9A é um gráfico que mostra a degradação de IKZF2 medida em células T FOXP3+ após a dosagem diária repetida em macacos cinomolgos imunizados tratados com o Composto I-57. O tratamento com composto foi iniciado no dia 5.
[0114] A Figura 9B é um gráfico que mostra a proliferação de células T periféricas (Média +/- SEM, % de pré-dose) após tratamento com 0,1 e 3 mg/kg do Composto I-57 em macacos cinomolgos. Conforme mostrado na Figura 9B, a proporção de células T periféricas proliferativas (indicado por coloração Ki67) foi aumentada no grupo de dose mais alta (3 mg/kg) na fase de resposta de memória, em comparação com a imunização sozinha. Os níveis de Ki67 permaneceram elevados nesse grupo até o final do estudo, sugerindo que o tratamento com o Composto I-57 levou a um aumento sustentado na capacidade de resposta imune nesses animais.
[0115] A Figura 10 é uma representação pictórica do projeto para o estudo multicêntrico FIH, aberto, fase I/Ib que consiste em duas partes de escalonamento (Braços A e B), cada uma seguida por uma parte de expansão.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO
[0116] A presente divulgação fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de uma doença (por exemplo, câncer) que compreende administrar a um indivíduo que necessite dos mesmos uma formulação farmacêutica que compreende um composto que tem atividade degradadora para IKZF2, por exemplo, um composto de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. Em alguns aspectos, os métodos compreendem adicionalmente administrar um ou mais agentes, por exemplo, um ou mais agentes antitumorais; ou um ou mais agentes que têm capacidade para modular o nível de proteína IKZF2. A divulgação fornece adicionalmente formulações, dosagem, regimes e cronogramas de dosagem, biomarcadores, combinações farmacêuticas e outras características clínicas relevantes.
[0117] De acordo com a presente divulgação, os agentes que podem ser usados em combinação com um composto que tem atividade degradadora para IKZF2, por exemplo, um composto de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona podem ser, porém sem limitação, um inibidor de uma molécula inibidora (por exemplo, um inibidor de ponto de verificação), um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou qualquer um dos agentes terapêuticos divulgados no presente documento. Em algumas modalidades, um composto que tem atividade degradadora para IKZF2,
por exemplo, um composto de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos escolhidos dentre: um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, para tratamento e/ou prevenção de um paciente com câncer.
[0118] Os detalhes da divulgação são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na prática ou teste da presente divulgação, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da divulgação serão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título referência em sua totalidade. Definição de Termos e Convenções Usadas
[0119] Os termos não especificamente definidos no presente documento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mesmos por um indivíduo versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas. A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
[0120] Nos grupos, radicais ou porções químicas definidos abaixo, o número de átomos de carbono é, em geral, especificado antes do grupo, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação de radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical monovalente da fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula aril-alquil-. Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical divalente é apropriado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical divalente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições convencionais de termos controle e valências de átomo estável convencionais são presumidas e alcançadas em todas as fórmulas e grupos. Os artigos “uma” e “um” se referem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0121] O termo "e/ou" significa ou "e" ou "ou", a menos que indicado de outro modo.
[0122] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas é não necessário que seja) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). De modo alternativo, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Desse modo, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer grupos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O- (C2-C6)alquenila, -O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - OC(O)O(C1-C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, - NHC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído", conforme usado no presente documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0123] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção química especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química especificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[0124] O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não porta substituintes.
[0125] A menos que especificamente definido de outro modo, "arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os substituintes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, -H, -
halogênio, -CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, -O-(C2-C6)alquenila, - O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1-C6) alquila, NH2, NH((C1-C6)alquila), N((C1-C6)alquila)2, -S(O)2-(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos arila incluem, sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoanulenila e similares.
[0126] A menos que especificamente definido de outro modo, "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C. Heteroarila, como definido no presente documento, também significa um grupo heteroaromático bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2- b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2- c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3- c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano,
cromanla, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naft-hiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naft-hiridinila, tieno[2,3- b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1Δ2-pirrolo[2,1- b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naft-hiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos de heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra- hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina,3,4-di-hidro-lH-isoquinolinila, 2,3- di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila, Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0127] “Alquila” significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.
[0128] “Alcoxi” significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal “O” na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butóxi ou pentóxi.
[0129] “Alquenila” significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, iso-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou ramificado.
[0130] “Alquinila” significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pentinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0131] “Alquileno" ou "alquilenila" significa um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalente mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio da alquila. Como definido no presente documento, alquileno também pode ser um (C1-C6)alquileno. Um alquileno pode ser ainda um (C1-C4)alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, porém sem limitação, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, - CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- e similares.
[0132] “Cicloalquila" ou "carbociclila" significa um anel de carbono saturado monocíclico ou policíclico que contém de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações,
ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-C8)cicloalquila é um grupo cicloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbomano).
[0133] "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S), e em que não há n elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados dentre o carbono ou heteroátomos de anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropanila.
[0134] "Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais grupos -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO- CH2-, HO-CH2CH2- e CH2-CH(OH)-.
[0135] “Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0136] “Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0137] “Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C≡N.
[0138] "Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, NH2).
[0139] “Alquilamino" significa um grupo amino ou NH2, em que um dos hidrogênios é substituído por um grupo alquila, por exemplo, - NH(alquila). Exemplos de grupos alquilamino incluem, porém sem limitação, metilamino (por exemplo, -NH(CH3)), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, etc.
[0140] “Dialquilamino" significa um grupo amino ou NH2, em que ambos os hidrogênios são substituídos por grupos alquila, por exemplo, -N(alquila)2. Os grupos alquila no grupo amino são grupos alquila iguais ou diferentes. Exemplos de grupos dialquilamino incluem, porém sem limitação, dimetilamino (por exemplo, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di- terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0141] “Espirocicloalquila" ou "espirociclila" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados através de um único átomo. Os anéis podem ser diferentes em tamanho e natureza, ou idênticos em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espiro-octano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou heteroaromático. Um (C3-C12)espirocicloalquila é um espirociclo que contém entre 3 e 12 átomos de carbono.
[0142] "Epiro-heterocicloalquila" ou "espiro-heterociclila" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo e um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo em pelo menos um dos anéis). Um ou ambos os anéis em um espiro-heterociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou heteroaromático. B. Termos e Convenções de Sal, Profármaco, Derivado e Solvato
[0143] “Profármaco" ou "derivado de profármaco" significa um transportador ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma biotransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico. Em geral, tais profármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto precursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores. O profármaco é formulado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão aprimorada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios profármacos têm atividade biológica nula ou fraca e são estáveis em condições comuns. Os profármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: “Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada um dos quais está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0144] “Profármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um profármaco de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficácia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.
[0145] “Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou base adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente divulgação podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma porção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[0146] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco,
geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente divulgação são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1-19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0147] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, sulfâmico ácido, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2- hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3- fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0148] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaternária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0149] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto da Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou qualquer composto divulgado no presente documento) e solvente, por exemplo, água, etanol ou ácido acético. Essa associação física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da divulgação não interferem com a atividade biológica do soluto. Solvatos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e similares.
[0150] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvente (ou moléculas solventes) é (são) água.
[0151] Os compostos da presente divulgação, como discutido abaixo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e profármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicitamente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangidas pelas reivindicações anexas. C. Termos e Convenções de Isômero
[0152] “Isômeros" significam compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espaço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.
[0153] “Estereoisômero” ou “isômero óptico” significa um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita dando origem a planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, certos bifenilos, alenos e compostos espiro) e pode girar luz polarizada no plano. Devido ao fato de que há centros assimétricos e outra estrutura química nos compostos da divulgação que podem originar estereoisomerismo, a divulgação contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da divulgação e seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereômeros. Tipicamente, esses compostos serão preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos podem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores detalhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são preparados por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como conversão para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolução quiral, ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos métodos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[0154] “Enantiômeros” significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[0155] “Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isômeros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[0156] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[0157] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[0158] “Isômero geométrico" significa um isômero estável que resulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exemplo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da divulgação, a divulgação contempla cada um dos diversos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações duplas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do sistema E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir representam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isômeros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, como cristalografia por raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.
[0159] Alguns dos compostos da divulgação podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compostos da divulgação incluem todos tais tautômeros.
[0160] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacêutica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem atividade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da divulgação desta divulgação e do conhecimento da técnica anterior.
[0161] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quantidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofeno tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mostrado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S- penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isômeros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consulte as Patentes U.S. nos 5.114.946 e 4.818.541.
[0162] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico administrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o paciente submetido ao tratamento seria exposto em uma dose total inferior do fármaco e em uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmente tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[0163] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de excesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são alcançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosseletiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são divulgados geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quantização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.
[0164] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméricas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do composto ou estrutura. D. Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Tratamento
[0165] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0166] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" quando usada em conjunto com um composto significa uma quantidade de um composto da presente divulgação em combinação com o segundo agente terapêutico que (i) trata ou previne a doença, afecção ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particular descrito no presente documento.
[0167] Conforme usado no presente documento, os termos "formulação farmacêutica" ou "composição farmacêutica" se referem a uma composição que compreende um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos. Em particular, uma formulação farmacêutica compreende (a) um composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico, de preferência, que inclui também, pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável e, mais preferencialmente, em que o excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável não reage com os ingredientes farmaceuticamente ativos.
[0168] “Transportador" abrange transportadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.
[0169] Um paciente "necessita de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biológica, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0170] Conforme usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibição” ou “que inibe” se refere à redução ou supressão de uma determinada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0171] Conforme usado no presente documento, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0172] Conforme usado no presente documento, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamento do início ou progressão da doença ou distúrbio.
[0173] “Farmaceuticamente aceitável” significa que a substância ou composição precisa ser química e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero que é tratado com a mesma.
[0174] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0175] "Administrar", "que administra", ou "administração" significa administrar diretamente um composto divulgado, ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição, a um indivíduo, ou administrar um derivado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, formulação ou combinação que compreende um composto ou formulação ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0176] “Profármaco" significa um composto que é passível de conversão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) em um composto divulgado.
[0177] "Compostos da presente divulgação", "Compostos da Fórmula (I')", "compostos da divulgação” e expressões equivalentes (a menos que especificamente identificado de outro modo) se referem ao Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os compostos das Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), conforme descrito no presente documento, incluindo os tautômeros, os profármacos, sais, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos permite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compos- tos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta divulgação, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da divulgação e as fórmulas que indicam os compostos da divulgação são entendidos como incluindo apenas os compostos estáveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmente incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exemplos quando o contexto assim permitir.
[0178] “Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela divulgação.
[0179] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa determinada.
[0180] O termo "terapia de combinação" ou "combinação" ou "em combinação com" se refere à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio descrito na presente divulgação (por exemplo, câncer). Tal administração abrange a coadministração desses agentes terapêuticos de um modo substan- cialmente simultâneo, tal como em uma cápsula única tendo uma razão fixa de ingredientes ativos. Alternativamente, tal administração abrange a coadministração em recipientes múltiplos ou separados (por exemplo, cápsulas, pós e líquidos) para cada ingrediente ativo. Pós e/ou líquidos podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração. Além disso, tal administração abrange também o uso de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial, aproximada- mente ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. Em ambos os casos, o regime de tratamento irá conferir efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos no presente documento.
[0181] A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e se mostra "sinérgica", isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes ativos usados em conjunto são maiores do que a soma dos efeitos que resulta do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou entregues simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) entregues por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando entregue na terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo, por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, enquanto na terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
[0182] O termo "combinação farmacêutica" conforme usado no presente documento se refere a uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem ou combinação não fixa ou um kit de partes da administração combinada em que dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente onde esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.
[0183] Um "agente terapêutico" conforme usado no presente documento se refere a uma terapia, por exemplo, uma molécula, incluindo, porém sem limitação, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo, conjugado de anticorpo ou ácido nucleico; uma terapia genética ou celular; ou uma terapia de radiação, que é terapeuticamente ativa ou melhora a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da presente divulgação ou que reduz um ou mais efeitos colaterais do composto da presente divulgação quando administrado a um paciente em combinação com um composto da presente divulgação.
[0184] "Câncer" significa qualquer câncer causado pela proliferação não controlado de células aberrantes, tais como tumores, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. As células cancerosas podem se espalhar localmente ou através da corrente sanguínea e do sistema linfático para outras partes do corpo. Por exemplo, cânceres incluem, porém sem limitação, mesotelioma, leucemias e linfomas como linfomas de célula T cutânea (CTCL), linfomas de células T periféricos não cutâneos, linfomas associados ao vírus linfotrófico de células T humanas (HTLV), como leucemia/linfoma de células T de adultos (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leucemia mielogênica aguda, linfomas e mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC) ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplásica, tumores sólidos na infância, como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, tumores sólidos comuns de adultos, como câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, oral, laríngea e nasofaríngea), câncer de esôfago, câncer geniturinário (por exemplo, próstata, bexiga, rim, uterino, ovário, testicular), câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e não pequenas), câncer de mama, câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, estômago câncer, tumores cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exemplo, meduloblastoma,
meningioma etc.), câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Formas exemplificativas adicionais de câncer que pode ser tratado pelos compostos e composições descritos no presente documento incluem, porém sem limitação, câncer de músculo esquelético ou liso, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma do reto, câncer de glândula salivar, câncer de endométrio, câncer de suprarrenal, câncer anal, câncer de reto, câncer de paratireoide e câncer de hipófise.
[0185] O segundo agente pode ser um agente anticâncer. O termo "anticâncer" ou "agente anticâncer" se refere a um agente que trata um câncer (isto é, um composto, anticorpo, etc. que é útil no tratamento de um câncer). O efeito anticâncer pode surgir através de um ou mais mecanismos, incluindo, porém sem limitação, a regulação de crescimento ou proliferação celular, a inibição de angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), a inibição de metástase (a disseminação de um tumor a partir de sua origem), a inibição de invasão (a disseminação de células tumorais em estruturas normais vizinhas), a inibição de uma molécula de ponto de verificação ou a promoção de apoptose.
[0186] O agente anticâncer pode ser um agente antiproliferativo ou um agente imunomodulador. Em uma modalidade, o segundo agente é um agente imunomodulador.
[0187] O termo "antiproliferativo" ou "agente antiproliferativo" conforme usado no presente documento se refere a um agente, que inibe o crescimento celular ou proliferação celular. O agente antiprolife- rativo pode ser um agente citotóxico (por exemplo, agente alquilante, antimetabólitos, etc.), um agente alvo (por exemplo, inibidor de EGF,
inibidor de proteína tirosina quinase, inibidor de angiogênese, etc.), ou um agente hormonal (por exemplo, moduladores seletivos do receptor de estrogênio, etc.). Exemplos de agentes antiproliferativos incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, um antibiótico, um agente desintoxicante, um inibidor de EGFR, um inibidor de HER2, um inibidor de histona desacetilase, um hormônio, um inibidor mitótico, um inibidor de MTOR, um inibidor multiquinase, um inibidor de serina/treonina, um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de VEGF/VEGFR; um taxano ou derivado de taxano, um inibidor de aromatase, uma antraciclina, um fármaco de alvejamento de microtúbulo, um fármaco de veneno de topoisomerase, um inibidor de um alvo molecular ou enzima.
[0188] O termo "agente imunomodulador" é o agente que modifica a resposta imune ou o funcionamento do sistema imune (como por meio da estimulação da formação de anticorpos ou da inibição da atividade de leucócitos). Os agentes imunomoduladores podem ser um imunomodulador, uma citocina, uma vacina ou um anticorpo.
[0189] O termo "imunomodulador" é um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune.
[0190] Cânceres adicionais em que os compostos e composições descritos no presente documento podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal não polipose hereditário ou melanoma. Além disso, cânceres incluem, porém sem limitação, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma medular e papilar de tireoide), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma cervical, carcinoma de colo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma de córion, carcinoma de testículo, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, como glioblastoma, astrocitoma,
meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroideia, seminoma, rabdomiossarcoma, craniofarigioma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[0191] “Simultaneamente" ou "simultâneo", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto da Fórmula (I') e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via e ao mesmo tempo.
[0192] “Separadamente" ou "separado", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto da Fórmula (I') e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes por vias diferentes e aproximadamente ao mesmo tempo.
[0193] Por administração terapêutica “durante um período de tempo” entende-se, quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, com uma combinação de um composto da Fórmula (I') e um ou mais segundos agentes, administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via ou vias diferentes e em tempos diferentes. Em algumas modalidades, a administração do composto ou do um ou mais segundos agentes ocorre antes que a administração do outro comece. Desse modo, é possível administrar um dos ingredientes ativos (isto é, um composto da Fórmula (I') ou um ou mais segundos agentes) por vários meses antes de administrar o outro ingrediente ou ingredientes ativos. Nesse caso, não ocorre administração simultânea. Outra administração terapêutica ao longo de um período de tempo consiste na administração ao longo do tempo dos dois ou mais ingredientes ativos da combinação com o uso de frequências de administração diferentes para cada um dos ingredientes ativos, de modo que em certos pontos no tempo a administração simultânea de todos os ingredientes ativos ocorra, enquanto em outros pontos no tempo apenas uma parte dos ingredientes ativos da combinação de ser administrada (por exemplo, um composto da Fórmula (I') e o um ou mais segundos agentes que a administração terapêutica ao longo de um período de tempo poderia ser, de modo que um composto da Fórmula (I') seja administrado uma vez por dia e o um ou mais segundos agentes seja administrado uma vez a cada quatro semanas.)
[0194] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF2" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0195] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF4" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF4. Modalidades Específicas dos Compostos e Combinações
[0196] Modalidade 1a: Uma combinação que compreende, (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico.
[0197] Modalidade 1b: Uma formulação farmacêutica que compre- ende, (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico.
[0198] Modalidade 1: Composto da Fórmula (I'):
(I'), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN,
(C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0199] Modalidade 2: O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o composto da Fórmula (I') tem uma Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic) ou Fórmula (Id): (I), (Ia), (Ib),
(Ic), ou (Id), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0200] Modalidade 3: O composto, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que X1 é CH e n é 1.
[0201] Modalidade 4: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1 e q é 0.
[0202] Modalidade 5: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, e q é 0 ou 1.
[0203] Modalidade 6: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, e R1 é (C1-C6)alquila.
[0204] Modalidade 7: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4.
[0205] Modalidade 8: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0206] Modalidade 9: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4.
[0207] Modalidade 10: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0208] Modalidade 11: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0209] Modalidade 12: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0210] Modalidade 13: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0211] Modalidade 14: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0212] Modalidade 15: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0213] Modalidade 16: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5.
[0214] Modalidade 17: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0215] Modalidade 18: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0216] Modalidade 19: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
[0217] Modalidade 20: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0218] Modalidade 21: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5.
[0219] Modalidade 22: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0220] Modalidade 23: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3 ou 5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0221] Modalidade 24: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4.
[0222] Modalidade 25: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0223] Modalidade 26: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0224] Modalidade 27: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0225] Modalidade 28: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0226] Modalidade 29: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0227] Modalidade 30: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0228] Modalidade 31: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0229] Modalidade 32: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0230] Modalidade 33: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0231] Modalidade 34: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0232] Modalidade 35: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O,
N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0233] Modalidade 36: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0234] Modalidade 37: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0235] Modalidade 38: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0236] Modalidade 39: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0237] Modalidade 40: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0238] Modalidade 41: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0239] Modalidade 42: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0240] Modalidade 43: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0241] Modalidade 44: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0242] Modalidade 45: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0243] Modalidade 46: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0244] Modalidade 47: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0245] Modalidade 48: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0246] Modalidade 49: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0247] Modalidade 50: O composto, de acordo com a modalidade 1 ou 2 em que X1 é CH e n é 2.
[0248] Modalidade 51: O composto, de acordo com a modalidade 50, em que X1 é CH, n é 2, e q é 0.
[0249] Modalidade 52: O composto, de acordo com a modalidade 50, em que X1 é CH, n é 2, e q é 0 ou 1.
[0250] Modalidade 53: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1 e R1 é (C1-C6)alquila.
[0251] Modalidade 54: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4.
[0252] Modalidade 55: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 50-52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 e R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0253] Modalidade 56: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0254] Modalidade 57: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0255] Modalidade 58: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0256] Modalidade 59: O composto, de acordo com a modalidade
50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0257] Modalidade 60: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 50-52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
[0258] Modalidade 61: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 50-52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0259] Modalidade 62: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 50-52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0260] Modalidade 63: O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 50-52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 e R2 é (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0261] Modalidade 64: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
[0262] Modalidade 65: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0263] Modalidade 66: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0264] Modalidade 67: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5.
[0265] Modalidade 68: O composto, de acordo com a modalidade 50 ou 52, em que X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0266] Modalidade 69: O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o composto da Fórmula (I') é selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112.
[0267] Modalidade 70: O composto, de acordo com a modalidade 1,
em que o composto da Fórmula (I') é selecionado dentre: Composto nº Nome do Composto I-1 3-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-2 3-(1-oxo-5-(1-propilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-3 3-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-4 3-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-5 3-(5-(1-(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-6 3-(5-(1-(oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-7 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-8 3-(5-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-9 3-(5-(1-((5-clorotiofen-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-10 3-(5-(1-((2-clorotiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-11 3-(5-(1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-12 3-(1-oxo-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-13 3-(1-oxo-5-(1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-14 3-(1-oxo-5-(1-phenetilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-15 3-(5-(1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-16 3-(5-(1-(3-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-17 3-(5-(1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-18 3-(5-(1-(2-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-19 3-(1-oxo-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-20 3-(5-(1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-21 3-(5-(1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-22 3-(5-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-23 3-(5-(1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-24 3-(5-(1-(2,6-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-25 3-(5-(1-(2,6-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-26 3-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-27 3-(5-(1-(3,5-dibromobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-28 3-(5-(1-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-29 3-(5-(1-(2,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-30 3-(5-(1-(2,5-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrila I-31 (ou 3-(5-(1-(4-nitrilebenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona); I-32 3-(5-(1-(4-(hidroximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-33 3-(5-(1-(3,4-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-34 3-(5-(1-(4-cloro-2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-35 3-(5-(1-(2-cloro-4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-36 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrila I-37 3-(5-(1-(2,3-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-38 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrila; I-39 3-(5-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-40 3-(5-(1-(2,5-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-41 3-(5-(1-(3,4-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-42 3-(5-(1-(2,4-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-43 3-(5-(1-((1H-indazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-44 3-(5-(1-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-45 3-(5-(1-(4-isopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-46 5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)furan-2-carboxilato de metila; I-47 3-(5-(1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-48 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-49 3-(5-(1-(naftalen-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-50 3-(5-(1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-51 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-52 3-(5-(1-(4-(1H-pirrol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-53 3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-54 3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-55 3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-56 3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-57 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-58 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-59 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Nome do Composto I-60 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-61 3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-62 3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-63 3-(5-(1-(4-(fluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-64 3-(5-(1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-65 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)pirimidina-5-carbonitrila I-66 3-(5-(1-(4-etilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-67 3-(5-(1-(2-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-68 3-(5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-69 3-(5-(1-(3-fluoro-4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-70 3-(5-(1-(4-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-71 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzamida; I-72 ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico; I-73 3-(5-(1-(3-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-74 ácido 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico; I-75 3-(1-oxo-5-(1-(4-propilbenzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-76 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-77 3-(5-(1-(4-(difluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-78 3-(1-oxo-5-(1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-79 3-(5-(1-(3-(difluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-80 3-(5-(1-(2-(difluorometóxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-81 3-(5-(1-(4-ciclobutilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-82 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-83 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-84 3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-85 3-(5-(1-(4-isobutilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-86 N-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida; I-87 3-(5-(1-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-88 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-89 3-(1-oxo-5-(1-(4-(terc-pentil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-90 3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-91 3-(5-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-92 3-(5-(1-(4-(1H-imidazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-93 3-(5-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-94 3-(5-(1-(4-ciclo-hexilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-95 3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-96 3-(5-(1-(4-bromobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-97 3-(5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-98 3-(5-(1-(3,5-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-99 3-(5-(1-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-100 3-(5-(1-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-101 3-(5-(1-(2,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-102 3-(5-(1-(3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-103 3-(5-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-104 3-(5-(1-(2-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-105 3-(5-(1-((1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-106 3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-107 3-(5-(1-(3-(terc-butil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-108 3-(5-(1-(3-isopropoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-109 3-(1-oxo-5-(1-(4-(tiofen-3-il)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-110 3-(5-(1-(4-ciclopentilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-111 3-(1-oxo-5-(1-(4-(pirrolidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-112 3-(5-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-113 3-(5-(1-(2,4-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-114 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-115 3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-116 3-(5-(1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-117 3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-118 3-(5-(1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-119 3-(5-(1-((1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-120 3-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-121 3-(5-(1-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Nome do Composto I-122 3-(5-(1-((2-aminopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-123 3-(5-(1-((6-aminopiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-124 3-(5-(1-((5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-125 3-(5-(1-((6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-126 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-127 3-(5-(1-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-128 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-129 3-(5-(1-((1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-130 3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-131 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-132 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-133 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-134 3-(5-(1-((1-ciclobutil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-135 3-(1-oxo-5-(1-((4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-136 3-(5-(1-((1H-indol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-137 3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-138 3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-139 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzamida I-140 3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-141 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-142 3-(1-oxo-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-143 3-(5-(1-((2-(terc-butil)tiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-144 3-(1-oxo-5-(1-((2-(tiofen-2-il)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-145 3-(5-(1-((2-ciclo-hexiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-146 3-(5-(1-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-147 3-(5-(1-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-148 3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-149 3-(5-(1-((6-metil-1H-indol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-150 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metila I-151 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-152 3-(1-oxo-5-(1-((2-fenil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-153 3-(1-oxo-5-(1-((5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-154 3-(1-oxo-5-(1-((4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-155 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-156 3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-157 3-(5-(1-(2-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-158 3-(5-(1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-159 3-(5-(1-(3,5-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-160 3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-161 3-(5-((2R)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-162 3-(5-(1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-163 3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-164 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-165 3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-166 3-(5-((R)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-167 3-(5-((S)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-168 3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-169 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de metila I-170 3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-171 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-172 3-(5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-173 3-(5-(1-(3-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-174 3-(5-(1-(2,6-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-175 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-176 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de etila I-177 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de terc-butila I-178 ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acético I-179 3-(1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-180 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)-N-fenilacetamida I-181 3-(5-(1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-182 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoato de terc-butila; I-183 3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Nome do Composto I-184 3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-185 3-(5-(1-benzil-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-186 5-(3-metilpiperidin-4-il)-2-(2-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1-ona; I-187 3-(5-(1-benzil-3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-188 3-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-189 3-(5-(1-(2-hidróxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-190 3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-191 3-(5-(1-benzil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-192 3-(5-(1-benzil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-193 3-(5-(1-benzil-2-oxopiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-194 3-(1-oxo-5-(2-oxopiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-195 3-(1-oxo-5-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-196 3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-197 3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-198 3-(5-(1-((1-benzil-1H-tetrazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-199 3-(1-oxo-5-(1-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-200 3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-201 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-202 3-(5-(1-((R)-2-hidróxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-203 3-(5-(1-((1-metil-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-204 3-(5-(1-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-205 3-(5-(1-(4-hidróxi-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-206 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetonitrila; I-207 3-(5-(1-((2-(4-clorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-208 3-(5-(1-((7-hidróxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-209 3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-210 3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-211 3-(1-oxo-5-(1-((2-feniltiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-212 3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-213 3-(1-oxo-5-(1-((4-oxo-3,4-di-hidrothieno[3,2-d]pirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-214 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-215 3-(5-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-216 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; I-217 6-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)picolinonitrila; I-218 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenóxi)acetonitrila; I-219 3-(5-(1-((1H-indazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-220 3-(5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-221 3-(5-(1-((7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-222 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de benzila; I-223 3-(1-oxo-5-(1-(2-fenilacetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-224 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-225 3-(5-(1-(4-(5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-226 3-(5-(1-(isoquinolin-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-227 3-(5-(1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-228 3-(5-(1-(4-(isopropiltio)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-229 (5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila; I-230 3-(1-oxo-5-(1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-231 ácido 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acético; I-232 3-(5-(1-((7-fluoroquinolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-233 3-(5-(1-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-234 3-(5-(1-((2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-235 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; I-236 3-(5-(1-(3-(morfolinossulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-237 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; I-238 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-239 3-(1-oxo-5-(1-(quinoxalin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-240 3-(5-(1-((2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-241 3-(1-oxo-5-(1-((3-(m-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-242 3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzoil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-243 3-(1-oxo-5-(1-((5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-244 3-(5-(1-(4-((4-fluorobenzil)óxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-245 3-(5-(1-((3-metilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Nome do Composto I-246 3-(5-(1-(isoxazol-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-247 3-(1-oxo-5-(1-((R)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-248 3-(5-(1-(4-(metoximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-249 3-(5-(1-((S)-2-hidróxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-250 3-(1-oxo-5-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-251 3-(5-(1-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-252 3-(5-(1-(4-((difluorometil)sulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-253 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-254 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol-4-carboxilato de metila; I-255 3-(1-oxo-5-(1-(4-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-256 3-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-257 3-(5-(1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-258 3-(5-(1-((3-ciclo-hexilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-259 3-(1-oxo-5-(1-((2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-260 3-(5-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-261 (R)-3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-262 (S)-3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-263 3-(5-(1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-264 3-(5-(1-metil-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-265 3-(5-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-266 trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-267 (S)-3-(1-oxo-5-((S)-piperidin-3-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-268 3-(5-(1-acetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-269 (R)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-270 3-(5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-271 3-(5-(octa-hidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-272 (R)-3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-273 3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-274 3-(5-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-275 3-(5-(1-acetil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-276 cis-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-277 3-(1-oxo-5-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-278 3-(5-(1-metilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-279 (R)-3-(1-oxo-5-((S)-piperidin-3-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-280 3-(1-oxo-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-281 (S)-3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-282 3-(1-oxo-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-283 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-284 (S)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-285 3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-286 3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-287 3-(5-(1-(4-etoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-288 3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-289 3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-290 3-(5-(1-(isotiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-291 3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-292 3-(5-(1-((1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-293 3-(5-(1-((5-isopropoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-294 3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-295 3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-296 5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrila I-297 3-(5-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-298 3-(5-(1-((1-etil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-299 3-(5-(1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-300 3-(5-(1-((3-((3S,5S)-adamantan-1-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-301 3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; I-302 3-(5-(1-((1-benzil-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; e I-303 trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
[0268] Modalidade 71: Uma combinação que compreende, um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57,
Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112 e um segundo agente.
[0269] Modalidade 72: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-156.
[0270] Modalidade 73: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-57.
[0271] Modalidade 74: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-87.
[0272] Modalidade 75: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-88.
[0273] Modalidade 76: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-265.
[0274] Modalidade 77: A combinação, de acordo com a modalidade 71, em que o composto é o Composto I-112.
[0275] Modalidade 78: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-77, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0276] Modalidade 79: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-78, em que a combinação compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0277] Modalidade 80: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-79, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto; e cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0278] Modalidade 81: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-80, em que a combinação compreende cerca de
400 mg do segundo agente terapêutico.
[0279] Modalidade 82: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-81, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0280] Modalidade 83: A combinação, de acordo com a modalidade 82, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0281] Modalidade 84: A combinação, de acordo com a modalidade 83, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0282] Modalidade 85: A combinação, de acordo com a modalidade 84, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB- A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0283] Modalidade 86: A combinação, de acordo com a modalidade 85, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0284] Modalidade 87: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86.
[0285] Modalidade 88: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0286] Modalidade 89: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0287] Modalidade 90: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0288] Modalidade 91: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo, um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0289] Modalidade 92: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação farmacêutica compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0290] Modalidade 93: Um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0291] Modalidade 94: Uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0292] Modalidade 95: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0293] Modalidade 96: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0294] Modalidade 97: Um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0295] Modalidade 98: Uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0296] Modalidade 99: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0297] Modalidade 100: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0298] Modalidade 101: Um método para tratar uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0299] Modalidade 102: Uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0300] Modalidade 103: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0301] Modalidade 104: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0302] Modalidade 105: Um método para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0303] Modalidade 106: Uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0304] Modalidade 107: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0305] Modalidade 108: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0306] Modalidade 109: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0307] Modalidade 110: Uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, para uso no tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0308] Modalidade 111: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco,
estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0309] Modalidade 112: Uso de uma combinação que compreende (a) um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um segundo agente terapêutico, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0310] Modalidade 113: Um método de tratamento de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86.
[0311] Modalidade 114: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0312] Modalidade 115: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0313] Modalidade 116: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0314] Modalidade 117: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86.
[0315] Modalidade 118: Um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0316] Modalidade 119: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0317] Modalidade 120: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0318] Modalidade 121: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0319] Modalidade 122: Um método de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0320] Modalidade 123: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0321] Modalidade 124: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0322] Modalidade 125: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de IKZF2 degradando-se IKZF2, em que a degradação de IKZF2 trata ou previne a doença dependente de IKZF2.
[0323] Modalidade 126: Um método para tratar uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86.
[0324] Modalidade 127: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0325] Modalidade 128: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0326] Modalidade 129: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, em que a modulação dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0327] Modalidade 130: Um método para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2 em um paciente que compreende administrar ao paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0328] Modalidade 131: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0329] Modalidade 132: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0330] Modalidade 133: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença que é afetada por uma diminuição ou uma redução nos níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata ou previne a doença.
[0331] Modalidade 134: Um método de tratamento de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0332] Modalidade 135: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para uso no tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0333] Modalidade 136: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0334] Modalidade 137: Uso de uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imune é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0335] Modalidade 138: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0336] Modalidade 139: O método, de acordo com a modalidade 138, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0337] Modalidade 140: O método, de acordo com a modalidade 138 ou 139, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0338] Modalidade 141: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-140, em que a quantidade do Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0339] Modalidade 142: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-141, em que as quantidades de: (a) o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0340] Modalidade 143: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-156.
[0341] Modalidade 144: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-57.
[0342] Modalidade 145: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-87.
[0343] Modalidade 146: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-88.
[0344] Modalidade 147: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-265.
[0345] Modalidade 148: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-142, em que o composto é o Composto I-112.
[0346] Modalidade 149: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-148, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de
10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0347] Modalidade 150: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-149, em que o composto é administrado por via oral.
[0348] Modalidade 151: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-150, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0349] Modalidade 152: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-151, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0350] Modalidade 153: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-152, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0351] Modalidade 154: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-153, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0352] Modalidade 155: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 138-154, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0353] Modalidade 156: O método, de acordo com a modalidade 155, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0354] Modalidade 157: O método, de acordo com a modalidade 156, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0355] Modalidade 158: O método, de acordo com a modalidade 157, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0356] Modalidade 159: O método, de acordo com a modalidade 158, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0357] Modalidade 160: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0358] Modalidade 161: O método, de acordo com a modalidade 160, em que a quantidade do Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0359] Modalidade 162: O método, de acordo com a modalidade 160 ou 161, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0360] Modalidade 163: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-162, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0361] Modalidade 164: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-156.
[0362] Modalidade 165: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-57.
[0363] Modalidade 166: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-87.
[0364] Modalidade 167: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-88.
[0365] Modalidade 168: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-265.
[0366] Modalidade 169: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-163, em que o composto é o Composto I-112.
[0367] Modalidade 170: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 160-169, que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
[0368] Modalidade 171: O método, de acordo com a modalidade 170, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0369] Modalidade 172: O método, de acordo com a modalidade 170 ou 171, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0370] Modalidade 173: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 170-172, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0371] Modalidade 174: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 170-173, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0372] Modalidade 175: O método, de acordo com a modalidade 174, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0373] Modalidade 176: O método, de acordo com a modalidade 175, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0374] Modalidade 176: O método, de acordo com a modalidade 175, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0375] Modalidade 177: O método, de acordo com a modalidade 176, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0376] Modalidade 178: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 170-177, em que as quantidades de: (a) Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0377] Modalidade 179: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-178, em que o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0378] Modalidade 180: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com a modalidade 179, em que o nível de IKZF2 é reduzido.
[0379] Modalidade 181: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-180, em que o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0380] Modalidade 182: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-181, em que o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD- 1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0381] Modalidade 183: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-182, em que o paciente sendo tratado para NPC, mssCRC ou TNBC, ou uma combinação dos mesmos, era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0382] Modalidade 184: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-183, em que o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
[0383] Modalidade 185: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-184, em que o paciente não mostra a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que exigem terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0384] Modalidade 186: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-185, em que o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
[0385] Modalidade 187: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-186, em que o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
[0386] Modalidade 188: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-187, em que o paciente não tem nenhuma uma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou cardíaca prejudicada: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2; (ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0387] Modalidade 189: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-188, em que o paciente não tem infecção por HIV.
[0388] Modalidade 190: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-189, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
[0389] Modalidade 191: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-190, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0390] Modalidade 192: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-191, em que o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
[0391] Modalidade 193: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-192, em que o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
[0392] Modalidade 194: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-193, em que o paciente não foi tratado com (i) um antineoplásico citotóxico ou direcionado dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (ii) terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (iii) radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou
(iv) qualquer medicação imunossupressora que interfira na ação do composto ou na combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou uma combinação dos mesmos.
[0393] Modalidade 195: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-194, em que o paciente não estava usando nenhuma vacina viva contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou usando fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoiéticas, miméticos de trombopoietina ou agentes estimulantes eritroides de dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0394] Modalidade 196: A combinação, de acordo com a modalidade 88 ou 114, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0395] Modalidade 197: O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 89, 90, 115 ou 116, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0396] Modalidade 198: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 87, 91, 92, 113 ou 117, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC),
câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0397] Modalidade 199: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 94, 98, 102, 106, 119, 123, 127 ou 131, em que a doença é selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0398] Modalidade 200: O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 95, 96, 99, 100, 103, 104, 107, 108, 120, 121, 124, 125, 128, 129, 132 ou 133, em que a doença é selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0399] Modalidade 201: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 93, 97, 101, 105, 118, 122, 126, ou 130, em que a doença é selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0400] Modalidade 202: Uma formulação farmacêutica que compreende um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, e um segundo agente.
[0401] Modalidade 203: A formulação, de acordo com a modalidade 202, em que o composto é o Composto I-156.
[0402] Modalidade 204: A formulação, de acordo com a modalidade
202, em que o composto é o Composto I-57.
[0403] Modalidade 205: A formulação, de acordo com a modalidade 202, em que o composto é o Composto I-87.
[0404] Modalidade 206: A formulação, de acordo com a modalidade 202, em que o composto é o Composto I-88.
[0405] Modalidade 207: A formulação, de acordo com a modalidade 202, em que o composto é o Composto I-265.
[0406] Modalidade 208: A formulação, de acordo com a modalidade 202, em que o composto é o Composto I-112.
[0407] Modalidade 209: A formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades 202-208, em que a formulação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0408] Modalidade 210: A formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades 202-209, em que a formulação compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0409] Modalidade 211: A formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades 202-210, em que a formulação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto; e cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0410] Modalidade 212: A formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades 202-211, em que a formulação compreende cerca de 400 mg do segundo agente terapêutico.
[0411] Modalidade 213: A formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades 202-212, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0412] Modalidade 214: A formulação, de acordo com a modalidade
213, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0413] Modalidade 215: A formulação, de acordo com a modalidade 214, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0414] Modalidade 216: A formulação, de acordo com a modalidade 215, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0415] Modalidade 217: A formulação, de acordo com a modalidade 216, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0416] Modalidade 218: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0417] Modalidade 219: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre cerca de 1 e cerca de 10 mg, ou entre cerca de 10 mg e cerca de 20 mg, ou entre cerca de 20 e cerca de 30 mg, ou entre cerca de 30 mg e cerca de 40 mg, ou entre cerca de 40 mg e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 mg e cerca de 60 mg, ou entre cerca de 60 mg e cerca de 70 mg, ou entre cerca de 70 mg e cerca de 80 mg, ou entre cerca de 80 mg e cerca de 90 mg, ou entre cerca de 90 mg e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 mg e cerca de 110 mg, ou entre cerca de 110 mg e cerca de 120 mg, ou entre cerca de 120 mg e cerca de 130 mg, ou entre cerca de 130 mg e cerca de 140 mg, ou entre cerca de 140 mg e cerca de 150 mg, ou entre cerca de 150 mg e cerca de 160 mg, ou entre cerca de 160 mg e cerca de 170 mg, ou entre cerca de 170 mg e cerca de 180 mg, ou entre cerca de 180 mg e cerca de 190 mg, ou entre cerca de 190 mg e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 210 mg, ou entre cerca de 210 mg e cerca de 220 mg, ou entre cerca de 220 mg e cerca de 230 mg, ou entre cerca de 230 mg e cerca de 240 mg, ou entre cerca de 240 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 250 mg e cerca de 260 mg, ou entre cerca de 260 mg e cerca de 270 mg, ou entre cerca de 270 mg e cerca de 280 mg, ou entre cerca de 280 mg e cerca de 290 mg, ou entre cerca de 290 mg e cerca de 300 mg, ou entre cerca de 300 mg e cerca de 310 mg, ou entre cerca de 310 mg e cerca de 320 mg, ou entre cerca de 320 mg e cerca de 330 mg, ou entre cerca de 330 mg e cerca de 340 mg, ou entre cerca de 340 mg e cerca de 350 mg, ou entre cerca de 350 mg e cerca de 360 mg, ou entre cerca de 360 mg e cerca de 370 mg, ou entre cerca de 370 mg e cerca de 380 mg, ou entre cerca de 380 mg e cerca de 390 mg, ou entre cerca de 390 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 420 mg, ou entre cerca de 420 mg e cerca de 430 mg, ou entre cerca de 430 mg e cerca de 440 mg, ou entre cerca de 440 mg e cerca de 450 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 460 mg, ou entre cerca de 460 mg e cerca de 470 mg, ou entre cerca de 470 mg e cerca de 480 mg, ou entre cerca de 480 mg e cerca de 490 mg, ou entre cerca de 490 mg e cerca de 500 mg do composto.
[0418] Modalidade 220: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende cerca de 0,1 mg, ou cerca de 0,5 mg, ou cerca de 1 mg, ou cerca de 2 mg, ou cerca de 3 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 15 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 25 mg, ou cerca de 30 mg, ou cerca de 35 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 45 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 55 mg, ou cerca de 60 mg, ou cerca de 65 mg, ou cerca de 70 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 85 mg, ou cerca de 90 mg, ou cerca de 95 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 110 mg, ou cerca de 120 mg, ou cerca de 130 mg, ou cerca de 140 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 170 mg, ou cerca de 180 mg, ou cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 210 mg, ou cerca de 220 mg, ou cerca de 230 mg, ou cerca de 240 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 260 mg, ou cerca de 270 mg, ou cerca de 280 mg, ou cerca de 290 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 310 mg, ou cerca de 320 mg, ou cerca de 330 mg, ou cerca de 340 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 360 mg, ou cerca de 370 mg, ou cerca de 380 mg, ou cerca de 390 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 410 mg, ou cerca de 420 mg, ou cerca de 430 mg, ou cerca de 440 mg, ou cerca de 450 mg, ou cerca de 460 mg, ou cerca de 470 mg, ou cerca de 480 mg, ou cerca de 500 mg do composto.
[0419] Modalidade 221: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0420] Modalidade 222: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0421] Modalidade 223: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0422] Modalidade 224: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1.
[0423] Modalidade 225: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-224.
[0424] Modalidade 226: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente terapêutico é PDR001.
[0425] Modalidade 227: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0426] Modalidade 228: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um inibidor de LAG-3.
[0427] Modalidade 229: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é uma citocina.
[0428] Modalidade 230: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um antagonista de A2A.
[0429] Modalidade 231: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um agonista de GITR.
[0430] Modalidade 232: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um inibidor de TIM-3.
[0431] Modalidade 233: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um agonista de STING.
[0432] Modalidade 234: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que o segundo agente é um agonista de TLR7.
[0433] Modalidade 235: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre cerca de 10 e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, ou entre cerca de 300 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 500 mg ou entre cerca de 500 mg e cerca de 600 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 700 mg do segundo agente terapêutico.
[0434] Modalidade 236: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre cerca de 10 e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 e cerca de 150 mg, ou entre cerca de 150 mg e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 250 mg e cerca de 300 mg ou entre cerca de 350 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 450 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 500 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 550 mg, ou entre cerca de 550 mg e cerca de 600 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 650 mg, ou entre cerca de 650 mg e cerca de 750 mg do segundo agente terapêutico.
[0435] Modalidade 237: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende 100 mg, ou 200 mg, ou 300 mg, ou 400 mg, ou 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0436] Modalidade 238: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre 10 e 50 mg, ou entre 50 e 100 mg,
ou entre 100 e 200 mg, ou entre 200 mg e 300 mg, ou entre 300 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 500 mg ou entre 500 mg e 600 mg, ou entre 600 mg e 700 mg do segundo agente terapêutico.
[0437] Modalidade 239: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre 10 e 50 mg, ou entre 50 e 100 mg, ou entre 100 e 150 mg, ou entre 150 mg e 200 mg, ou entre 200 mg e 250 mg, ou entre 250 mg e 300 mg ou entre 350 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 450 mg, ou entre 450 mg e 500 mg, ou entre 500 mg e 550 mg, ou entre 550 mg e 600 mg, ou entre 600 mg e 650 mg, ou entre 650 mg e 750 mg do segundo agente terapêutico.
[0438] Modalidade 240: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende 2 mg, ou 10 mg, ou 20 mg, ou 40 mg, ou 80 mg, ou 160 mg, ou 320 mg do composto.
[0439] Modalidade 241: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende entre 1 e 10 mg, ou entre 10 mg e 20 mg, ou entre 20 e 30 mg, ou entre 30 mg e 40 mg, ou entre 40 mg e 50 mg, ou entre 50 mg e 60 mg, ou entre 60 mg e 70 mg, ou entre 70 mg e 80 mg, ou entre 80 mg e 90 mg, ou entre 90 mg e 100 mg, ou entre 100 mg e 110 mg, ou entre 110 mg e 120 mg, ou entre 120 mg e 130 mg, ou entre 130 mg e 140 mg, ou entre 140 mg e 150 mg, ou entre 150 mg e 160 mg, ou entre 160 mg e 170 mg, ou entre 170 mg e 180 mg, ou entre 180 mg e 190 mg, ou entre 190 mg e 200 mg, ou entre 200 mg e 210 mg, ou entre 210 mg e 220 mg, ou entre 220 mg e 230 mg, ou entre 230 mg e 240 mg, ou entre 240 mg e 250 mg, ou entre 250 mg e 260 mg, ou entre 260 mg e 270 mg, ou entre 270 mg e 280 mg, ou entre 280 mg e 290 mg, ou entre 290 mg e 300 mg, ou entre 300 mg e 310 mg, ou entre 310 mg e 320 mg, ou entre 320 mg e 330 mg, ou entre 330 mg e 340 mg, ou entre 340 mg e 350 mg, ou entre 350 mg e 360 mg, ou entre 360 mg e 370 mg, ou entre 370 mg e 380 mg, ou entre 380 mg e 390 mg, ou entre 390 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 420 mg, ou entre 420 mg e 430 mg, ou entre 430 mg e 440 mg, ou entre 440 mg e 450 mg, ou entre 450 mg e 460 mg, ou entre 460 mg e 470 mg, ou entre 470 mg e 480 mg, ou entre 480 mg e 490 mg, ou entre 490 mg e 500 mg do composto.
[0440] Modalidade 242: A combinação, de acordo com a modalidade 1a, ou a formulação, de acordo com a modalidade 1b, em que a combinação compreende 0,1 mg, ou 0,5 mg, ou 1 mg, ou 2 mg, ou 3 mg, ou 4 mg, ou 5 mg, ou 10 mg, ou 15 mg, ou 20 mg, ou 25 mg, ou 30 mg, ou 35 mg, ou 40 mg, ou 45 mg, ou 50 mg, ou 55 mg, ou 60 mg, ou 65 mg, ou 70 mg, ou 75 mg, ou 80 mg, ou 85 mg, ou 90 mg, ou 95 mg, ou 100 mg, ou 110 mg, ou 120 mg, ou 130 mg, ou 140 mg, ou 150 mg, ou 160 mg, ou 170 mg, ou 180 mg, ou 190 mg, ou 200 mg, ou 210 mg, ou 220 mg, ou 230 mg, ou 240 mg, ou 250 mg, ou 260 mg, ou 270 mg, ou 280 mg, ou 290 mg, ou 300 mg, ou 310 mg, ou 320 mg, ou 330 mg, ou 340 mg, ou 350 mg, ou 360 mg, ou 370 mg, ou 380 mg, ou 390 mg, ou 400 mg, ou 410 mg, ou 420 mg, ou 430 mg, ou 440 mg, ou 450 mg, ou 460 mg, ou 470 mg, ou 480 mg, ou 500 mg do composto.
[0441] Modalidade 243: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-190, em que o paciente recebeu antes do tratamento com agente direcionado a IKZF2; ou o paciente não tem a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), ou metástases do SNC que exigem terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro das 2 semanas anteriores; o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes; ou o paciente não tem função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa; o paciente não tem infecção por HIV; ou o paciente não tem vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por vírus da hepatite C (HCV); ou o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; e/ou o paciente não tem presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa (isto é, que afetam atividades da vida diária ou exigem intervenção terapêutica).
[0442] Modalidade 244: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-190, em que o paciente tem um ou mais dentre o seguinte: (a) NSCLC avançado/metastático, melanoma, NPC, mssCRC ou TNBC; (b) recebeu terapia padrão no contexto metastático, é intolerante à terapia padrão, ou nenhuma terapia eficaz está disponível; (c) tem um sítio de doença favorável à biópsia por agulha grossa, e é um candidato à biópsia tumoral de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento.
[0443] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0444] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre cerca de 1 e cerca de 10 mg, ou entre cerca de 10 mg e cerca de 20 mg, ou entre cerca de 20 e cerca de 30 mg, ou entre cerca de 30 mg e cerca de 40 mg, ou entre cerca de 40 mg e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 mg e cerca de 60 mg, ou entre cerca de 60 mg e cerca de 70 mg, ou entre cerca de 70 mg e cerca de 80 mg, ou entre cerca de 80 mg e cerca de 90 mg, ou entre cerca de 90 mg e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 mg e cerca de 110 mg, ou entre cerca de 110 mg e cerca de 120 mg, ou entre cerca de 120 mg e cerca de 130 mg, ou entre cerca de 130 mg e cerca de 140 mg, ou entre cerca de 140 mg e cerca de 150 mg, ou entre cerca de 150 mg e cerca de 160 mg,
ou entre cerca de 160 mg e cerca de 170 mg, ou entre cerca de 170 mg e cerca de 180 mg, ou entre cerca de 180 mg e cerca de 190 mg, ou entre cerca de 190 mg e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 210 mg, ou entre cerca de 210 mg e cerca de 220 mg, ou entre cerca de 220 mg e cerca de 230 mg, ou entre cerca de 230 mg e cerca de 240 mg, ou entre cerca de 240 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 250 mg e cerca de 260 mg, ou entre cerca de 260 mg e cerca de 270 mg, ou entre cerca de 270 mg e cerca de 280 mg, ou entre cerca de 280 mg e cerca de 290 mg, ou entre cerca de 290 mg e cerca de 300 mg, ou entre cerca de 300 mg e cerca de 310 mg, ou entre cerca de 310 mg e cerca de 320 mg, ou entre cerca de 320 mg e cerca de 330 mg, ou entre cerca de 330 mg e cerca de 340 mg, ou entre cerca de 340 mg e cerca de 350 mg, ou entre cerca de 350 mg e cerca de 360 mg, ou entre cerca de 360 mg e cerca de 370 mg, ou entre cerca de 370 mg e cerca de 380 mg, ou entre cerca de 380 mg e cerca de 390 mg, ou entre cerca de 390 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 420 mg, ou entre cerca de 420 mg e cerca de 430 mg, ou entre cerca de 430 mg e cerca de 440 mg, ou entre cerca de 440 mg e cerca de 450 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 460 mg, ou entre cerca de 460 mg e cerca de 470 mg, ou entre cerca de 470 mg e cerca de 480 mg, ou entre cerca de 480 mg e cerca de 490 mg, ou entre cerca de 490 mg e cerca de 500 mg do composto.
[0445] Modalidade 245: O método, composto para uso ou o uso, de acordo com qualquer uma das modalidades 87-201, 243 ou 244, em que a combinação é administrada simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
[0446] Modalidade 246: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi,
(C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0447] Modalidade 247: O método, de acordo com a modalidade 246, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0448] Modalidade 248: O método, de acordo com a modalidade 246 ou 247, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0449] Modalidade 249: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-248, em que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
[0450] Modalidade 250: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-249, em que a quantidade do composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente que necessite do mesmo é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0451] Modalidade 251: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-250, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, administrado ao paciente que necessite do mesmo são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0452] Modalidade 252: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-251, em que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre (I-156), (I-57), (I-87), (I-88), (I-265) e (I-112), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0453] Modalidade 253: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
[0454] Modalidade 254: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
[0455] Modalidade 255: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
[0456] Modalidade 256: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
[0457] Modalidade 257: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
[0458] Modalidade 258: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-252, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
[0459] Modalidade 259: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0460] Modalidade 260: O método, de acordo com a modalidade 259, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0461] Modalidade 261: O método, de acordo com a modalidade 260, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1.
[0462] Modalidade 262: O método, de acordo com a modalidade 261, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe,
Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0463] Modalidade 263: O método, de acordo com a modalidade 262, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0464] Modalidade 264: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-263, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0465] Modalidade 265: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-264, em que o composto é administrado por via oral.
[0466] Modalidade 266: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-265, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0467] Modalidade 267: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-266, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0468] Modalidade 268: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-267, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0469] Modalidade 269: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-268, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia,
ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0470] Modalidade 270: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto da Fórmula (Ic),ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi,
(C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O);
cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto da Fórmula (Ic) é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0471] Modalidade 271: O método, de acordo com a modalidade 270, em que a quantidade do composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0472] Modalidade 272: O método, de acordo com a modalidade 270 ou 271, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0473] Modalidade 273: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma,
câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0474] Modalidade 274: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-273, em que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0475] Modalidade 275: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-274, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
[0476] Modalidade 276: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
[0477] Modalidade 277: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
[0478] Modalidade 278: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
[0479] Modalidade 279: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
[0480] Modalidade 280: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
[0481] Modalidade 281: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-272 que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
[0482] Modalidade 282: O método, de acordo com a modalidade
281, em que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
[0483] Modalidade 283: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0484] Modalidade 284: O método, de acordo com a modalidade 283, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0485] Modalidade 285: O método, de acordo com a modalidade 284, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0486] Modalidade 286: O método, de acordo com a modalidade 285, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0487] Modalidade 287: O método, de acordo com a modalidade 286, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0488] Modalidade 288: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-287, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0489] Modalidade 289: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-288, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0490] Modalidade 290: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-289, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0491] Modalidade 291: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-290, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0492] Modalidade 292: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-291, em que as quantidades de: (a) Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0493] Modalidade 293: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-292, em que o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0494] Modalidade 294: O método, de acordo com a modalidade 293, em que o nível de IKZF2 é reduzido.
[0495] Modalidade 295: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-294, em que o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0496] Modalidade 296: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-295, em que o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0497] Modalidade 297: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-295, em que o paciente sendo tratado para NPC, mssCRC ou TNBC, ou uma combinação dos mesmos, era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0498] Modalidade 298: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-297, em que o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
[0499] Modalidade 299: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-298, em que o paciente não mostra a presença de metástases do sistema nervoso central (SNC) sintomáticas ou metástases do SNC que exigem terapia local dirigida ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0500] Modalidade 300: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-299, em que o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
[0501] Modalidade 301: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-300, em que o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
[0502] Modalidade 302: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-301, em que o paciente não tem nenhuma uma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou cardíaca prejudicada: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2; (ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0503] Modalidade 303: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-302, em que o paciente não tem infecção por HIV.
[0504] Modalidade 304: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-303, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
[0505] Modalidade 305: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-304, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0506] Modalidade 306: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-305, em que o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
[0507] Modalidade 307: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-306, em que o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
[0508] Modalidade 308: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-307, em que o paciente não foi tratado com (i) um antineoplásico citotóxico ou direcionado dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (ii) terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (iii) radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou (iv) qualquer medicação imunossupressora que interfira na ação do composto ou na combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou uma combinação dos mesmos.
[0509] Modalidade 309: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-308, em que o paciente não estava usando vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou usando fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoiéticas, miméticos de trombopoietina ou agentes estimulantes eritroides dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0510] Modalidade 310: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de LAG-3.
[0511] Modalidade 311: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 310, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0512] Modalidade 312: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 310 e 311, em que o composto é administrado por via oral.
[0513] Modalidade 313: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 310-312, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0514] Modalidade 314: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de LAG-
3.
[0515] Modalidade 315: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 314, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0516] Modalidade 316: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 314 e 315, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0517] Modalidade 317: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é uma citocina.
[0518] Modalidade 318: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 317, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0519] Modalidade 319: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 317 e 318, em que o composto é administrado por via oral.
[0520] Modalidade 320: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 317-319, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0521] Modalidade 321: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é uma citocina.
[0522] Modalidade 322: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 321, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0523] Modalidade 323: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 321 e 322, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0524] Modalidade 324: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um antagonista de A2A.
[0525] Modalidade 325: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 324, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0526] Modalidade 326: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 324 e 325, em que o composto é administrado por via oral.
[0527] Modalidade 327: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 324-326, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0528] Modalidade 328: O método, de acordo com a modalidade
281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um antagonista de A2A.
[0529] Modalidade 329: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 328, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0530] Modalidade 330: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 328 e 329, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0531] Modalidade 331: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de GITR.
[0532] Modalidade 332: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 324, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0533] Modalidade 333: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 331 e 332, em que o composto é administrado por via oral.
[0534] Modalidade 334: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 331-333, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0535] Modalidade 335: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de GITR.
[0536] Modalidade 336: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 335, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0537] Modalidade 337: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 335 e 336, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0538] Modalidade 338: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de TIM-3.
[0539] Modalidade 339: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 338, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0540] Modalidade 340: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 338 e 339, em que o composto é administrado por via oral.
[0541] Modalidade 341: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 338-340, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0542] Modalidade 342: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de TIM-
3.
[0543] Modalidade 343: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 342, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0544] Modalidade 344: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 342 e 343, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0545] Modalidade 345: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de STING.
[0546] Modalidade 346: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 345, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0547] Modalidade 347: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 345 e 346, em que o composto é administrado por via oral.
[0548] Modalidade 348: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 345-347, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0549] Modalidade 349: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de STING.
[0550] Modalidade 350: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 349, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0551] Modalidade 351: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 349 e 350, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0552] Modalidade 352: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de TLR7.
[0553] Modalidade 353: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 352, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0554] Modalidade 354: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 352 e 353, em que o composto é administrado por via oral.
[0555] Modalidade 355: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258 e 352-354, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0556] Modalidade 356: O método, de acordo com a modalidade 281 ou 282, em que o segundo agente terapêutico é um agonista de TLR7.
[0557] Modalidade 357: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282 e 356, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0558] Modalidade 358: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 270-282, 356 e 357, em que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0559] Modalidade 359: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-358, em que o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0560] Modalidade 360: O método, de acordo com a modalidade 359, em que o nível de IKZF2 é reduzido.
[0561] Modalidade 361: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-360, em que o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0562] Modalidade 362: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-361, em que o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0563] Modalidade 363: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-362, em que o paciente sendo tratado para NPC, mssCRC ou TNBC, ou uma combinação dos mesmos, era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0564] Modalidade 364: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-363, em que o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
[0565] Modalidade 365: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-364, em que o paciente não mostra a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que exigem terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0566] Modalidade 366: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-365, em que o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
[0567] Modalidade 367: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-366, em que o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
[0568] Modalidade 368: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-367, em que o paciente não tem nenhuma uma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou cardíaca prejudicada: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2; (ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0569] Modalidade 369: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-368, em que o paciente não tem infecção por HIV.
[0570] Modalidade 370: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-369, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
[0571] Modalidade 371: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-370, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0572] Modalidade 372: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-371, em que o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
[0573] Modalidade 373: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-372, em que o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
[0574] Modalidade 374: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-373, em que o paciente não foi tratado com (i) um antineoplásico citotóxico ou direcionado dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (ii) terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (iii) radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou (iv) qualquer medicação imunossupressora que interfira na ação do composto ou na combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou uma combinação dos mesmos.
[0575] Modalidade 375: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 246-258, 270-282 e 310-374, em que o paciente não estava usando nenhuma vacina viva contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou usando agentes estimulantes de miméticos de trombopoietina ou eritroides de fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoiéticas dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0576] Modalidade 376: Uma combinação farmacêutica que compreende, (a) um composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-
C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0577] Modalidade 377: A combinação, de acordo com a modalidade 376, em que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0578] Modalidade 378: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
[0579] Modalidade 379: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377 em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
[0580] Modalidade 380: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
[0581] Modalidade 381: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
[0582] Modalidade 382: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
[0583] Modalidade 383: A combinação, de acordo com a modalidade 376 ou 377, em que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
[0584] Modalidade 384: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-383, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0585] Modalidade 385: A combinação, de acordo com a modalidade 384, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0586] Modalidade 386: A combinação, de acordo com a modalidade 385, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0587] Modalidade 387: A combinação, de acordo com a modalidade 386, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0588] Modalidade 388: A combinação, de acordo com a modalidade 387, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0589] Modalidade 389: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-388, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0590] Modalidade 390: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-389, em que a combinação compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0591] Modalidade 391: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-390, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto; e cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0592] Modalidade 392: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-391, para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0593] Modalidade 393: Uso da combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-391, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer.
[0594] Modalidade 394: Uso da combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 376-391, para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0595] Modalidade 395: A combinação, de acordo com a modalidade 392, ou o uso, de acordo com a modalidade 393 ou 394, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0596] Modalidade 396: Uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 e um ou mais agentes terapêuticos, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico, ou uma combinação dos mesmos.
[0597] Modalidade 397: Uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 e um ou mais agentes terapêuticos, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0598] Modalidade 398: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de PD-1.
[0599] Modalidade 399: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de LAG-3.
[0600] Modalidade 400: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são uma citocina.
[0601] Modalidade 401: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um antagonista de A2A.
[0602] Modalidade 402: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de GITR.
[0603] Modalidade 403: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de TIM-3.
[0604] Modalidade 404: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de STING.
[0605] Modalidade 405: A combinação, de acordo com a modalidade 397, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de TLR7.
[0606] Modalidade 406: Uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente e um ou mais agentes terapêuticos, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico, ou uma combinação dos mesmos.
[0607] Modalidade 407: Uma combinação farmacêutica que compreende, um composto que diminui os níveis de IKZF2 em um paciente e um ou mais agentes terapêuticos, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0608] Modalidade 408: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de PD-1.
[0609] Modalidade 409: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de LAG-3.
[0610] Modalidade 410: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são uma citocina.
[0611] Modalidade 411: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um antagonista de A2A.
[0612] Modalidade 412: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de GITR.
[0613] Modalidade 413: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de TIM-3.
[0614] Modalidade 414: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de STING. Modalidade 415: A combinação, de acordo com a modalidade 407, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de TLR7.
[0615] Modalidade 415: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto da Fórmula (I'):
(I'), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou
R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila;
cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0616] Modalidade 416: O método, de acordo com a modalidade 415, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0617] Modalidade 417: O método, de acordo com a modalidade 415 ou 416, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0618] Modalidade 418: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-417, em que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
[0619] Modalidade 419: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-418, em que a quantidade do composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente que necessite do mesmo é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0620] Modalidade 420: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-419, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, administrado ao paciente que necessite do mesmo são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0621] Modalidade 421: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-420, em que o composto da Fórmula (I') tem uma Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic) ou Fórmula (Id): (I), (Ia),
(Ib), (Ic), ou (Id), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0622] Modalidade 422: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-421, em que o composto da Fórmula (I') é selecionado dentre (I-156), (I-57), (I-87), (I-88),
(I-265) e (I-112), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0623] Modalidade 423: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-156.
[0624] Modalidade 424: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-57.
[0625] Modalidade 425: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-87.
[0626] Modalidade 426: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-88.
[0627] Modalidade 427: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-265.
[0628] Modalidade 428: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-422, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-112.
[0629] Modalidade 429: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-428, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0630] Modalidade 430: O método, de acordo com a modalidade 429, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0631] Modalidade 431: O método, de acordo com a modalidade 430, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1.
[0632] Modalidade 432: O método, de acordo com a modalidade 431, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0633] Modalidade 433: O método, de acordo com a modalidade 432, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0634] Modalidade 434: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-433, em que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
[0635] Modalidade 435: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-434, em que o composto é administrado por via oral.
[0636] Modalidade 436: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-435, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0637] Modalidade 437: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-436, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0638] Modalidade 438: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-437, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0639] Modalidade 439: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-438, em que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0640] Modalidade 440: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto da Fórmula (I'): (I'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto da Fórmula (I') é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
[0641] Modalidade 441: O método, de acordo com a modalidade 440, em que a quantidade do composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
[0642] Modalidade 442: O método, de acordo com a modalidade 440 ou 441, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0643] Modalidade 443: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-442, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0644] Modalidade 444: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-443, em que o composto da Fórmula (I') é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0645] Modalidade 445: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-156.
[0646] Modalidade 446: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-57.
[0647] Modalidade 447: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-87.
[0648] Modalidade 448: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-88.
[0649] Modalidade 449: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-265.
[0650] Modalidade 450: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-444, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-112.
[0651] Modalidade 451: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 440-450, que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
[0652] Modalidade 452: O método, de acordo com a modalidade 451, em que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
[0653] Modalidade 453: O método, de acordo com a modalidade 451 ou 452, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0654] Modalidade 454: O método, de acordo com a modalidade 453, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0655] Modalidade 455: O método, de acordo com a modalidade 454, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0656] Modalidade 456: O método, de acordo com a modalidade
455, em que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0657] Modalidade 457: O método, de acordo com a modalidade 456, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0658] Modalidade 458: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 451-42, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0659] Modalidade 459: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 451-458, em que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
[0660] Modalidade 460: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 451-459, em que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
[0661] Modalidade 461: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 451-460, em que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (I'), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0662] Modalidade 462: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 451-461, em que as quantidades de: (a) Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
[0663] Modalidade 463: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-462, em que o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0664] Modalidade 464: O método, de acordo com a modalidade 463, em que o nível de IKZF2 é reduzido.
[0665] Modalidade 465: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-464, em que o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0666] Modalidade 466: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-465, em que o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0667] Modalidade 467: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-465, em que o paciente sendo tratado para NPC, mssCRC ou TNBC, ou uma combinação dos mesmos, era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0668] Modalidade 468: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-467, em que o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
[0669] Modalidade 469: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-468, em que o paciente não mostra a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que exigem terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0670] Modalidade 470: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-469, em que o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
[0671] Modalidade 471: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-470, em que o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
[0672] Modalidade 472: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-471, em que o paciente não tem nenhuma uma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou cardíaca prejudicada: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2; (ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0673] Modalidade 473: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-472, em que o paciente não tem infecção por HIV.
[0674] Modalidade 474: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-473, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
[0675] Modalidade 475: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-474, em que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0676] Modalidade 476: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-475, em que o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
[0677] Modalidade 477: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-476, em que o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
[0678] Modalidade 478: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-477, em que o paciente não foi tratado com (i) um antineoplásico citotóxico ou direcionado dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (ii) terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (iii) radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou (iv) qualquer medicação imunossupressora que interfira na ação do composto ou na combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou uma combinação dos mesmos.
[0679] Modalidade 479: O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 415-478, em que o paciente não estava usando vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou usando agentes estimulantes de miméticos de trombopoietina ou eritroides de fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoiéticas dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0680] Modalidade 480: Uma combinação farmacêutica que compreende, (a) um composto da Fórmula (I'): (I'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, -
C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
[0681] Modalidade 481: A combinação, de acordo com a modalidade 480, em que o composto da Fórmula (I') é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0682] Modalidade 482: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-156.
[0683] Modalidade 483: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-57.
[0684] Modalidade 484: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-87.
[0685] Modalidade 485: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-88.
[0686] Modalidade 486: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-265.
[0687] Modalidade 487: A combinação, de acordo com a modalidade 480 ou 481, em que o composto da Fórmula (I') é o Composto I-112.
[0688] Modalidade 488: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-487, em que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0689] Modalidade 489: A combinação, de acordo com a modalidade 488, em que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0690] Modalidade 490: A combinação, de acordo com a modalidade 489, em que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
[0691] Modalidade 491: A combinação, de acordo com a modalidade 490, em que o inibidor de PD-1 PDR001, Nivolumabe,
Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
[0692] Modalidade 492: A combinação, de acordo com a modalidade 491, em que o inibidor de PD-1 é PDR001.
[0693] Modalidade 493: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-492, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto.
[0694] Modalidade 494: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-493, em que a combinação compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0695] Modalidade 495: A combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-494, em que a combinação compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto; e cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0696] Modalidade 496: Uma combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-495, para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
[0697] Modalidade 497: Uso da combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-495, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer.
[0698] Modalidade 498: Uso da combinação, de acordo com qualquer uma das modalidades 480-495, para o tratamento ou prevenção de câncer.
[0699] Modalidade 499: A combinação, de acordo com a modalidade 496, ou o uso, de acordo com a modalidade 497 ou 498, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0700] Modalidade 500: Um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico, ou uma combinação dos mesmos.
[0701] Modalidade 501: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0702] Modalidade 502: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de PD-
1.
[0703] Modalidade 503: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de LAG-
3.
[0704] Modalidade 504: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são uma citocina.
[0705] Modalidade 505: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um antagonista de A2A.
[0706] Modalidade 506: O método, de acordo com a modalidade
500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de GITR.
[0707] Modalidade 507: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de TIM-
3.
[0708] Modalidade 508: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de STING.
[0709] Modalidade 509: O método, de acordo com a modalidade 500, em que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de TLR7.
[0710] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende cerca de 0,1 mg, ou cerca de 0,5 mg, ou cerca de 1 mg, ou cerca de 2 mg, ou cerca de 3 mg, ou cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 15 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 25 mg, ou cerca de 30 mg, ou cerca de 35 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 45 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 55 mg, ou cerca de 60 mg, ou cerca de 65 mg, ou cerca de 70 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 85 mg, ou cerca de 90 mg, ou cerca de 95 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 110 mg, ou cerca de 120 mg, ou cerca de 130 mg, ou cerca de 140 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 170 mg, ou cerca de 180 mg, ou cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 210 mg, ou cerca de 220 mg, ou cerca de 230 mg, ou cerca de 240 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 260 mg, ou cerca de 270 mg, ou cerca de 280 mg, ou cerca de 290 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 310 mg, ou cerca de 320 mg, ou cerca de 330 mg, ou cerca de 340 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 360 mg, ou cerca de 370 mg, ou cerca de 380 mg, ou cerca de 390 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 410 mg, ou cerca de 420 mg, ou cerca de 430 mg, ou cerca de 440 mg, ou cerca de 450 mg, ou cerca de 460 mg, ou cerca de 470 mg, ou cerca de 480 mg, ou cerca de 500 mg do composto.
[0711] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre cerca de 10 e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 300 mg, ou entre cerca de 300 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 500 mg ou entre cerca de 500 mg e cerca de 600 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 700 mg do segundo agente terapêutico.
[0712] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre cerca de 10 e cerca de 50 mg, ou entre cerca de 50 e cerca de 100 mg, ou entre cerca de 100 e cerca de 150 mg, ou entre cerca de 150 mg e cerca de 200 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 250 mg e cerca de 300 mg ou entre cerca de 350 mg e cerca de 400 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 450 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 500 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 550 mg, ou entre cerca de 550 mg e cerca de 600 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 650 mg, ou entre cerca de 650 mg e cerca de 750 mg do segundo agente terapêutico.
[0713] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende 100 mg, ou 200 mg, ou 300 mg, ou 400 mg, ou 500 mg do segundo agente terapêutico.
[0714] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre 10 e 50 mg, ou entre 50 e 100 mg, ou entre 100 e 200 mg, ou entre 200 mg e 300 mg, ou entre 300 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 500 mg ou entre 500 mg e 600 mg, ou entre 600 mg e 700 mg ou entre 600 mg e 800 mg do segundo agente terapêutico.
[0715] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre 10 e 50 mg, ou entre 50 e 100 mg, ou entre 100 e 150 mg, ou entre 150 mg e 200 mg, ou entre 200 mg e 250 mg, ou entre 250 mg e 300 mg ou entre 350 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 450 mg,
ou entre 450 mg e 500 mg, ou entre 500 mg e 550 mg, ou entre 550 mg e 600 mg, ou entre 600 mg e 650 mg, ou entre 650 mg e 750 mg do segundo agente terapêutico.
[0716] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende 2 mg, ou 10 mg, ou 20 mg, ou 40 mg, ou 80 mg, ou 160 mg, ou 320 mg do composto.
[0717] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende entre 1 e 10 mg, ou entre 10 mg e 20 mg, ou entre 20 e 30 mg, ou entre 30 mg e 40 mg, ou entre 40 mg e 50 mg, ou entre 50 mg e 60 mg, ou entre 60 mg e 70 mg, ou entre 70 mg e 80 mg, ou entre 80 mg e 90 mg, ou entre 90 mg e 100 mg, ou entre 100 mg e 110 mg, ou entre 110 mg e 120 mg, ou entre 120 mg e 130 mg, ou entre 130 mg e 140 mg, ou entre 140 mg e 150 mg, ou entre 150 mg e 160 mg, ou entre 160 mg e 170 mg, ou entre 170 mg e 180 mg, ou entre 180 mg e 190 mg, ou entre 190 mg e 200 mg, ou entre 200 mg e 210 mg, ou entre 210 mg e 220 mg, ou entre 220 mg e 230 mg, ou entre 230 mg e 240 mg, ou entre 240 mg e 250 mg, ou entre 250 mg e 260 mg, ou entre 260 mg e 270 mg, ou entre 270 mg e 280 mg, ou entre 280 mg e 290 mg, ou entre 290 mg e 300 mg, ou entre 300 mg e 310 mg, ou entre 310 mg e 320 mg, ou entre 320 mg e 330 mg, ou entre 330 mg e 340 mg, ou entre 340 mg e 350 mg, ou entre 350 mg e 360 mg, ou entre 360 mg e 370 mg, ou entre 370 mg e 380 mg, ou entre 380 mg e 390 mg, ou entre 390 mg e 400 mg, ou entre 400 mg e 420 mg, ou entre 420 mg e 430 mg, ou entre 430 mg e 440 mg, ou entre 440 mg e 450 mg, ou entre 450 mg e 460 mg, ou entre 460 mg e 470 mg, ou entre 470 mg e 480 mg, ou entre 480 mg e 490 mg, ou entre 490 mg e 500 mg do composto.
[0718] Em algumas modalidades, a combinação ou formulação compreende 0,1 mg, ou 0,5 mg, ou 1 mg, ou 2 mg, ou 3 mg, ou 4 mg, ou 5 mg, ou 10 mg, ou 15 mg, ou 20 mg, ou 25 mg, ou 30 mg, ou 35 mg, ou 40 mg, ou 45 mg, ou 50 mg, ou 55 mg, ou 60 mg, ou 65 mg, ou 70 mg, ou 75 mg, ou 80 mg, ou 85 mg, ou 90 mg, ou 95 mg, ou 100 mg, ou 110 mg, ou 120 mg, ou 130 mg, ou 140 mg, ou 150 mg, ou 160 mg, ou 170 mg, ou 180 mg, ou 190 mg, ou 200 mg, ou 210 mg, ou 220 mg, ou 230 mg, ou 240 mg, ou 250 mg, ou 260 mg, ou 270 mg, ou 280 mg, ou 290 mg, ou 300 mg, ou 310 mg, ou 320 mg, ou 330 mg, ou 340 mg, ou 350 mg, ou 360 mg, ou 370 mg, ou 380 mg, ou 390 mg, ou 400 mg, ou 410 mg, ou 420 mg, ou 430 mg, ou 440 mg, ou 450 mg, ou 460 mg, ou 470 mg, ou 480 mg, ou 500 mg do composto.
[0719] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
[0720] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de ponto de verificação imune.
[0721] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1.
[0722] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-224.
[0723] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é PDR001.
[0724] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
[0725] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de LAG-3.
[0726] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é uma citocina.
[0727] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um antagonista de A2A.
[0728] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agonista de GITR.
[0729] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de TIM-3.
[0730] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agonista de STING.
[0731] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agonista de TLR7.
[0732] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0733] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos dois biomarcadores selecionados dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0734] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de pelo menos três biomarcadores selecionados dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0735] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
[0736] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de IKZF2
[0737] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de PD-L1.
[0738] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de CD8.
[0739] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente medir o nível de FOXP3.
[0740] Em algumas modalidades, o nível de IKZF2 é reduzido quando o paciente é tratado com uma combinação, de acordo com 1a, ou uma formulação, de acordo com 1b.
[0741] Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0742] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0743] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para NSCLC era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD- L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0744] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para melanoma era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD- 1/PD-L1 mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
[0745] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para NPC era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0746] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para mssCRC era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0747] Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado para TNBC era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
[0748] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
[0749] Em algumas modalidades, o paciente não mostra a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que exigem terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0750] Em algumas modalidades, o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
[0751] Em algumas modalidades, o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
[0752] Em algumas modalidades, o paciente não tem nenhuma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dentre o seguinte: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2; (ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0753] Em algumas modalidades, o paciente não tem infecção por HIV.
[0754] Em algumas modalidades, o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
[0755] Em algumas modalidades, o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
[0756] Em algumas modalidades, o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
[0757] Em algumas modalidades, o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
[0758] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado com antineoplásicos citotóxicos ou direcionados dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0759] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado com terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0760] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado com radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0761] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado com qualquer medicação imunossupressora que pode interferir na ação do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0762] Em algumas modalidades, o paciente não estava usando quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0763] Em algumas modalidades, o paciente não estava usando agentes estimulantes de miméticos de trombopoietia ou eritroides de fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoieticas dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
[0764] Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado ou prevenido é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0765] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265 e Composto I-112 e imunomodulador.
[0766] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I- 88, Composto I-265, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e Composto I-112, e um inibidor de ponto de verificação imune.
[0767] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-224.
[0768] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à formulação farmacêutica que compreende (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato,
solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) PDR001.
[0769] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere à combinação que compreende um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um imunomodulador.
[0770] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à combinação que compreende um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de ponto de verificação imune.
[0771] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à combinação que compreende (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-
224.
[0772] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere à combinação que compreende (a) um composto selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) PDR001.
[0773] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) e um imunomodulador.
[0774] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisôme- ro ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) e um inibidor de ponto de verificação imune.
[0775] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-224.
[0776] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e
Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) PDR001.
[0777] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) e um imunomodulador, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0778] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) e um inibidor de ponto de verificação imune, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0779] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um inibidor de PD-1 selecionado dentre PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 e AMP-224, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0780] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto selecionado dentre o Composto I- 156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) PDR001, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0781] A atividade de degradação de Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) e proteína 1 de transição de fase G1 para S (GSPT1) dos compostos da Fórmula (I') e a síntese dos compostos da Fórmula (I') (por exemplo, esquemas gerais, exemplos e procedimentos) foram reveladas no documento WO2019/038717, cujo conteúdo integral é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a combinação é administrada simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo. Em outra modalidade, a combinação é administrada simultânea ou separadamente. Em outra modalidade, a combinação é administrada separadamente ou ao longo de um período de tempo. Em outra modalidade, a combinação é administrada simultaneamente. Em outra modalidade, a combinação é administrada separadamente. Em outra modalidade, a combinação é administrada ao longo de um período de tempo.
[0782] Em outra modalidade, o período de tempo será de pelo menos uma semana. Em outra modalidade, o período de tempo será de pelo menos um ou mais meses.
[0783] Em outra modalidade da divulgação, os compostos da presente divulgação são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[0784] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas estão incluídas dentro da presente divulgação, incluindo as misturas das mesmas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0785] Os compostos da divulgação, e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente divulgação.
[0786] Os compostos da divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da divulgação assim como as misturas das mesmas, incluindo as misturas racêmicas, formam parte da presente divulgação. Adicionalmente, a presente divulgação abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da divulgação incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como suas misturas, são abrangidas dentro do escopo da divulgação. Cada composto representado no presente documento inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0787] Os centros quirais dos compostos da divulgação podem ter configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).
[0788] O uso dos termos "sal", "solvato", “éster", "profármaco” e similares pode ser aplicado igualmente ao sal, solvato, éster e profármacos de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos da invenção.
[0789] Os compostos da divulgação podem formar sais que também são abrangidos pelo escopo da divulgação. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é, de modo geral, entendida incluindo a referência a sais do mesmo, a não ser que indicado de outro modo.
[0790] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a divulgação incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0791] A presente divulgação se refere a compostos, ou combinações que compreendem os mesmos, que são moduladores dos níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0792] A presente divulgação também se refere a métodos de uso de compostos, ou combinações que compreendem compostos, que são moduladores dos níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0793] A presente divulgação se refere a compostos, ou combinações que compreendem os mesmos, que são moduladores dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0794] A presente divulgação também se refere a métodos de uso de compostos, ou combinações que compreendem compostos, que são moduladores dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0795] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação são seletivos em relação a outras proteínas. Conforme usado no presente documento, "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" significa, por exemplo, um composto da divulgação, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína específica ou degrada uma proteína específica até um ponto maior que qualquer outra proteína. Um "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, uma proteína específica a sua capacidade de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se a EC50 ou IC50 dos compostos. Conforme usado no presente documento "modulador" ou "degradador", significa, por exemplo, um composto da divulgação, que modula, diminui ou reduz eficazmente os níveis de uma proteína específica ou degrada uma proteína específica.
[0796] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedido são moduladores de IKZF2 seletivos. Conforme usado no presente documento, "modulador de IKZF2 seletivo", “degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto IKZF2 seletivo" se refere a um composto do pedido, por exemplo, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína IKZF2 ou degrada proteína IKZF2 até um ponto maior que qualquer outra proteína, particularmente qualquer proteína (fator de transcrição) da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0797] Um "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto de IKZF2 seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular níveis de proteína IKZF2 a sua capacidade de modular os níveis de outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas. Por exemplo, uma substância pode ser avaliada quanto à sua capacidade de modular os níveis de proteína IKZF2, assim como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 e outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se a EC50 dos compostos. Em algumas modalidades, um degradador de IKZF2 seletivo é identificado comparando-se a capacidade de um composto de degradar IKZF2 a sua capacidade de degradar outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas.
[0798] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencialmente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia. Segundos Agente Terapêuticos Usados na Terapia de Combinação
[0799] Em um aspecto, um composto degradador de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação pode ser combinado com outros agentes terapêuticos (com um ou mais agentes terapêuticos
(combinações farmacêuticas) ou modalidades), tais como agentes anticâncer, agentes antialérgicos, agentes antináusea (ou antieméticos), analgésicos, agentes citoprotetores, e combinações dos mesmos.
[0800] Em algumas modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos da presente divulgação são administrados em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados dentre um inibidor de PD-1, a PD-L1 inibidor, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0801] Em outra modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são usados em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer, em que os ditos agentes quimioterápicos incluem, porém sem limitação, anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), bussulfano (Myleran®), injeção de bussulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desóxi-5- fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® ou Neosar®), citarabina, citosina arabinosídeo (Cytosar-U®), injeção de lipossomo de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), cloridrato de daunorrubicina (Cerubidine®), injeção de lipossomo de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), cloridrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-
fluorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiureia (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Camptosar®), L-asparaginase (ELSPAR®), leucovorina cálcica, melfalano (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), foenix (Ítrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposida (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), cloridrato de topotecano para injeção (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), vinorrelbina (Navelbine®), epirrubicina (Ellence®), oxaliplatina (Eloxatin®), exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) e fulvestrant (Faslodex®).
[0802] Em outras modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais outros anticorpos anti-HER2, por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, margetuximabe, ou HT-19 descrito acima, ou com outros conjugados anti-HER2, por exemplo, ado-trastuzumabe emtansina (também conhecido como Kadcyla®, ou T-DM1).
[0803] Em outras modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores da tirosina quinase, incluindo, porém sem limitação, inibidores de EGFR, inibidores de Her3, inibidores de IGFR e inibidores de Met, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0804] Por exemplo, os inibidores de tirosina quinase incluem,
porém sem limitação, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®); Linifanibe (N- [4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, também conhecido como ABT 869, disponível junto à Genentech); malato de Sunitinibe (Sutent®); Bosutinibe (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6- metóxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606 e descrito na Patente no U.S.
6.780.996); Dasatinibe (Sprycel®); Pazopanibe (Votrient®); Sorafenibe (Nexavar®); Zactima (ZD6474); e Imatinibe ou mesilato de Imatinibe (Gilvec® e Gleevec®).
[0805] Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) incluem, mas não se limitam a, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®), Gefitinibe (Iressa®); N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7- [[(3''S'')-tetra-hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetilamino)-2- butenamida, Tovok®); Vandetanibe (Caprelsa®); Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); dicloridrato de Canertinibe (CI- 1033); 6-[4-[(4-Etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]- 7H- Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE788, CAS 497839-62-0); Mubritinibe (TAK165); Pelitinibe (EKB569); Afatinibe (Gilotrif®); Neratinibe (HKI-272); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]-1H-indazol-5- il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3- morfolinilmetílico (BMS599626); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metóxi- 7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]- 4- quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); e 4-[4-[[(1R)-1- Feniletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS187724-61-4).
[0806] Os anticorpos EGFR incluem, porém sem limitação, Cetuximabe (Erbitux®); Panitumumabe (Vectibix®); Matuzumabe (EMD-72000); Nimotuzumabe (hR3); Zalutumumabe; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); e ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
[0807] Outros inibidores de HER2 incluem, porém sem limitação, Neratinibe (HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida e descritos na Publicação PCT Nº WO 05/028443); Lapatinibe ou ditosilato de Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3- metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetra- hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida (BIBW-2992, CAS 850140-72-6); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]- 1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3-morfolinilmetílico (BMS 599626, CAS 714971-09-2); dicloridrato de Canertinibe (PD183805 ou CI-1033); e N-(3,4-Dicloro-2- fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2- metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8).
[0808] Os inibidores de HER3 incluem, porém sem limitação, LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111 e MEHD-7945A.
[0809] Os inibidores de MET incluem, porém sem limitação, Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Foretinibe (GSK1363089, anteriormente XL880, CAS 849217-64-7); Tivantinibe (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4- ilóxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxamida (AMG 458); Crizotinibe (Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5- (2,3-Di-hidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (SU11271); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11274); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)- 1H-pirrol-2-il]metileno}-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11606);
6-[Difluoro[6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil]-quinolina (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(Quinolin- 6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil)-N- metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[1,2- b]piridin-7-il]sulfamida (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-Metil-1H- pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin3-il]tio]-quinolina (SGX523, CAS 1022150-57-7); e (3Z)-5-[[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5- dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-1H-pirrol-2- il]metileno]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-56- 7).
[0810] Os inibidores de IGFR incluem, porém sem limitação, BMS- 754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW- 2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573 e BI836845. Consultar, por exemplo, Yee, JNCI, 104; 975 (2012) para análise.
[0811] Em outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de via de sinalização de proliferação, incluindo, porém sem limitação, inibidores de MEK, inibidores de BRAF, inibidores de PI3K/Akt, inibidores de SHP2 e também inibidores de mTOR e inibidores de CDK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0812] Por exemplo, inibidores da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK) incluem, porém sem limitação, XL-518 (também conhecido como GDC-0973, Cas no 1029872-29-4, disponível junto à ACC Corp.); 2-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4- difluoro-benzamida (também conhecida como CI-1040 ou PD184352 e descrita na Publicação PCT no WO2000035436); N-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecida como PD0325901 e descrita na Publicação PCT no
WO2002006213); 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecida como U0126 e descrita na Patente nº U.S. 2.779.780); N-[3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6- metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-ciclopropanossulfonamida (também conhecida como RDEA119 ou BAY869766 e descrita na Publicação PCT no WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14- (etilamino)-8,9,16-tri-hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetra-hidro-1H-2- benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (também conhecida como E6201 e descrita na Publicação PCT no WO2003076424); 2’-Amino-3’- metoxiflavona (também conhecida como PD98059 disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha); Vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK- 733, CAS 1035555-63-5); Pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26- 9); e dimetilsulfóxido de Trametinibe (GSK-1120212, CAS 1204531-25- 80).
[0813] Os inibidores de BRAF incluem, porém sem limitação, Vemurafenibe (ou Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720 (disponível junto à Symansis), Dabrafenibe (ou GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI- 152, RAF 265, Regorafenibe (BAY 73-4506), CCT239065, ou Sorafenibe (ou Tosilato de Sorafenibe, ou Nexavar®), ou Ipilimumabe (ou MDX-010, MDX-101, ou Yervoy).
[0814] Os inibidores de fosfoinositida 3-quinase (PI3K) incluem, porém sem limitação, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecida como GDC0941, RG7321, GNE0941, Pictrelisibe, ou Pictilisibe; e descrita nas Publicações PCT nº WO 09/036082 e WO 09/055730); Tozasertibe (VX680 ou MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)- 5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-
(Acetilóxi)-1-[(di-2-propenilamino)metileno]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octa- hidro-11-hidróxi-4-(metoximetil)-4a,6a-dimetilciclopenta[5,6]nafto[1,2- c]piran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-66-8); 8-fenil-2- (morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4- metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2- il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (também conhecida como BYL719 ou Alpelisibe); 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di- hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanamida (também conhecida como GDC0032, RG7604 ou Taselisibe).
[0815] Os inibidores de mTOR incluem, porém sem limitação, Temsirolimus (Torisel®); Ridaforolimus (formalmente conhecido como deferolimus, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidróxi-19,30-dimetóxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclo-hexila, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Publicação PCT no WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® ou RAD001); Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimod (CAS 164301-51-3); (5- {2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2- metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-Amino-8-[trans-4-(2- hidroxietóxi)ciclo-hexil]-6-(6-metóxi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); e N2-[1,4- dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolínio-4- il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartilL-serina-, sal interno (SF1126, CAS 936487-67-1).
[0816] Os inibidores de CDK incluem, porém sem limitação, Palbociclibe (também conhecido como PD-0332991, Ibrance®, 6-Acetil- 8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-
d]pirimidin-7(8H)-ona).
[0817] Em ainda outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais pró-apoptóticos, incluindo, porém sem limitação, inibidores de IAP, inibidores de BCL2, inibidores de MCL1, agentes de TRAIL, inibidores de CHK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0818] Por exemplo, inibidores de IAP, incluem, mas não se limitam a, LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406 e TL32711. Outros exemplos de inibidores de IAP incluem, mas não se limitam a, os divulgados em WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295 e WO08/134679, todos os quais são aqui incorporados a título de referência.
[0819] Inibidores de BCL-2 incluem, porém sem limitação, 4-[4-[[2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4- [[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecida como ABT-263 e descrita na Publicação PCT Nº WO 09/155386); Tetrocarcin A; Antimicina; Gossipol ((-)BL-193); Obatoclax; Etil-2-amino- 6-ciclopentil-4-(1-ciano-2-etóxi-2-oxoetil)-4Hcromona-3-carboxilato (HA14 –1); Oblimersen (G3139, Genasense®); peptídeo Bak BH3; (-)- Gossipol ácido acético (AT-101); 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1- piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]- 3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); e Navitoclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).
[0820] Agonistas de receptor proapoptóticos (PARAs), incluindo
DR4 (TRAILR1) e DR5 (TRAILR2), incluindo, mas não se limitando a, Dulanermina (AMG-951, RhApo2L/TRAIL); Mapatumumabe (HRS- ETR1, CAS 658052-09-6); Lexatumumabe (HGS-ETR2, CAS 845816- 02-6); Apomabe (Apomab®); Conatumumabe (AMG655, CAS 896731- 82-1); e Tigatuzumabe (CS1008, CAS 946415-34-5, comercializado pela Daiichi Sankyo).
[0821] Inibidores de quinase de ponto de verificação (CHK) incluem, mas não se limitam a, 7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (SCH900776, CAS 891494-63-6); ácido 5-(3-Fluorofenil)-3- ureidotiofeno-2-carboxílico N-[(S)-piperidin-3-il]amida (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H- benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168- 58-3); 7-aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debromohimenialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]- fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)ureia (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, isotiocianato de 4-Metilsulfinilbutila); 9,10,11,12-tetra-hidro- 9,12-epóxi-1H-di-indolo[1,2,3-fg:3',2',1'- kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocina-1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); e TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), (SEQ ID NO: 33)), e CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr).
[0822] Em uma modalidade adicional, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais imunomoduladores (por exemplo, uma ou mais dentre um ativador de uma molécula coestimuladora ou um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune), para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0823] Em certas modalidades, o imunomodulador é um ativador de uma molécula coestimuladora. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimuladora é selecionado dentre um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou seu fragmento de ligação a antígenos ou uma fusão solúvel) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Agonistas de GITR
[0824] Em algumas modalidades, um agonista de GITR é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é GWN323 (Novartis), BMS- 986156, MK-4166 ou MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) ou INBRX-110 (Inhibrx). Agonistas de GITR Exemplificativos
[0825] Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR conforme descrito no documento no WO 2016/057846, publicado em 14 de abril de 2016, intitulado “Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0826] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de MAB7 reveladas na Tabela 1), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1.
[0827] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 9, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 11, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 13; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 14, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 16, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 18, cada uma divulgada na Tabela 1.
[0828] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
[0829] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 5. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 6. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6.
[0830] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 3. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
[0831] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8.
[0832] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento nº WO 2016/057846, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 1: Sequências de aminoácidos e nucleotídeos da molécula de anticorpo anti-GITR exemplificativa MAB7 SEQ ID NO: 1 VH EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 2 VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDF
TLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 3 Cadeia Pesada EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKP SNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 4 Cadeia Leve EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDF
TLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 5 VH de DNA GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCG
CTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCT GGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTC ACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACAC CGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGC
CAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC SEQ ID NO: 6 VL de DNA GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCT
GCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCG GCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGC GGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCC
AGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 7 Cadeia Pesada de GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCG
DNA CTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCT GGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTC ACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACAC CGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGC CAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCA GCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCC CGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAG AGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCT ATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTG CGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTG TTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGG ACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGC CAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTG CACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAAT CGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGC CGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATAT CGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGAC AGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACG TGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGC
CCCGGCAAG SEQ ID NO: 8 Cadeia Leve de GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCT
DNA GCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCG GCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGC GGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCC AGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCT CCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCC TGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGG CAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTG ACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGT
CCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 9 HCDR1 SYGVD (KABAT) SEQ ID NO: 10 HCDR1 GFSLSSY (CHOTHIA) SEQ ID NO: 11 HCDR2 VIWGGGGTYYASSLMG (KABAT) SEQ ID NO: 12 HCDR2 WGGGG (CHOTHIA) SEQ ID NO: 13 HCDR3 HAYGHDGGFAMDY (KABAT) SEQ ID NO: 13 HCDR3 HAYGHDGGFAMDY (CHOTHIA) SEQ ID NO: 14 LCDR1 RASESVSSNVA (KABAT) SEQ ID NO: 15 LCDR1 SESVSSN (CHOTHIA) SEQ ID NO: 16 LCDR2 GASNRAT (KABAT) SEQ ID NO: 17 LCDR2 GAS (CHOTHIA) SEQ ID NO: 18 LCDR3 GQSYSYPFT (KABAT) SEQ ID NO: 19 LCDR3 SYSYPF (CHOTHIA) Outros Agonistas de GITR Exemplificativos
[0833] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como BMS 986156 ou BMS986156. BMS-986156 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S. 9.228.016 e WO 2016/196792, incorporados a título de referência na sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986156,
por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.
[0834] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é MK-4166 ou MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S.
8.709.424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 e Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MK-4166 ou MK-1248.
[0835] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S. 7.812.135, U.S.
8.388.967, U.S. 9.028.823, WO 2006/105021 e Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TRX518.
[0836] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 e outros anticorpos anti- GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos no US 2015/0368349 e WO 2015/184099, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCAGN1876.
[0837] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é AMG 228 (Amgen). AMG 228 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados em, por exemplo, nos documentos nos U.S. 9.464.139 e WO 2015/031667, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de AMG 228.
[0838] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos no US 2017/0022284 e WO 2017/015623, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INBRX-110.
[0839] Em uma modalidade, o agonista de GITR (por exemplo, uma proteína de fusão) é MEDI 1873 (MedImmune), também conhecido como MEDI1873. MEDI 1873 e outros agonistas de GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nº US 2017/0073386, nº WO 2017/025610 e Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende um ou mais dentre um domínio Fc de IgG, um domínio de multimerização funcional e um domínio de ligação de receptor de um ligante de receptor de TNF induzido por glicocorticoide (GITRL) de MEDI 1873.
[0840] Outros agonistas de GITR conhecidos (por exemplo, anticorpos anti-GITR) incluem aqueles descritos, por exemplo, no documento nº WO 2016/054638, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0841] Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em GITR como um dos anticorpos anti-GITR descritos no presente documento.
[0842] Em uma modalidade, o agonista de GITR é um peptídeo que ativa a via de sinalização de GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é um fragmento de ligação à imunoadesina (por exemplo, um fragmento de ligação à imunoadesina que compreende uma porção de ligação de GITR ou extracelular de GITRL) fundida a uma região constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulinas). Tabela 2: Sequência de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-GITR exemplificativas BMS-986156 SEQ ID NO: 20 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY
LQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 21 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK
[0843] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune. Em uma modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFRbeta. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológica inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4 ou qualquer sua combinação. O termo “inibição” ou “inibidor” inclui uma redução em um certo parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada molécula, por exemplo, um inibidor do ponto de verificação imune. Por exemplo, a inibição de uma atividade, por exemplo, uma atividade de PD-1 ou PD- L1, de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais está incluída por este termo. Assim, a inibição não necessita de ser 100%.
[0844] Inibição de uma molécula inibidora pode ser realizada a nível do DNA, RNA ou da proteína. Em algumas modalidades, um ácido nucleico inibidor (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA), pode ser usado para inibir a expressão de uma molécula inibidora. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibidor é um polipeptídeo, por exemplo, um ligante solúvel (por exemplo, PD-1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, que se liga à molécula inibidora; por exemplo, um anticorpo ou um seu fragmento (também aqui referido como "molécula de anticorpo"), que se liga a PD- 1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta ou uma combinação destes.
[0845] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo é um anticorpo completo ou seu fragmento (por exemplo, um fragmento Fab, F(ab')2, Fv ou Fv de cadeia única (scFv)). Ainda em outras modalidades, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia pesada (Fc) selecionada dentre, por exemplo, regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente, selecionadas, por exemplo, dentre as regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mais particularmente, a região constante de cadeia pesada de IgG1 ou IgG4 (por exemplo, IgG1 ou IgG4 humana). Em uma modalidade, a região constante de cadeia pesada é IgG1 humana ou IgG4 humana. Em uma modalidade, a região constante é alterada, por exemplo, sofre mutação, para modificar as propriedades da molécula de anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir um ou mais dentre a ligação de receptor Fc, glicosilação de anticorpo, o número de resíduos de cisteína, função de célula efetora ou função de complemento).
[0846] Em certas modalidades, a molécula de anticorpo está na forma de uma molécula de anticorpo biespecífica ou multiespecífica. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica tem uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-L1, e uma segunda especificidade de ligação, por exemplo, uma segunda especificidade de ligação a TIM-3, LAG-3 ou PD-L2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD-L1 e TIM-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD- L1 e LAG-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L1. Ainda em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L2. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a TIM-3 e LAG-3. Qualquer combinação das referidas moléculas pode ser feita em uma molécula de anticorpo multiespecífica, por exemplo, um anticorpo triespecífico que inclui uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-1, e uma segunda e terceira especificidades de ligação a dois ou mais de TIM-3, LAG-3 ou PD-L2.
[0847] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, por exemplo, PD-1 humano. Em outra modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-L1, por exemplo, PD-L1 humano. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1 é uma molécula de anticorpo para PD-1 ou PD-L1. O inibidor de PD-1 ou PD-L1 pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor de LAG-3, TIM-3 ou CTLA4. Em uma modalidade exemplificativa, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti- PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de TIM- 3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Ainda em outras modalidades, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 e um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3.
[0848] Outras combinações de imunomoduladores com um inibidor de PD-1 (por exemplo, um ou mais de PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3,
VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR) estão também dentro do escopo da presente divulgação. Qualquer uma das moléculas de anticorpo conhecidas na técnica ou reveladosas neste documento pode ser utilizada nas referidas combinações de inibidores de molécula de ponto de verificação. Inibidores de PD-1
[0849] Em algumas modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de PD-1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é sele- cionado dentre PDR001 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF- 06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0850] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1 conforme descrito no documento nº US 2015/0210769, publicado em 30 de julho de 2015, intitulado “Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0851] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de
BAP049-Clone-E ou BAP049-Clone-B reveladas na Tabela 3), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequência de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 213). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3.
[0852] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 22, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 23, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 24; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 31, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 32, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 286, cada uma divulgada na Tabela 3.
[0853] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 45, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 46 e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 47; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 50, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 51 e uma VLCDR3 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 52, cada uma divulgada na Tabela 3.
[0854] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 27. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 37. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37.
[0855] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 42 ou 38. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38.
[0856] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 29. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 43. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 39. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compre- ende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39.
[0857] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 30. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 44 ou 40. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40.
[0858] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0210769, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 3. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas HC de BAP049-Clone-B SEQ ID NO: 22 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 23 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 24 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 25 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 26 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 24 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFK SEQ ID NO: 27 VH NRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCT GTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAA GGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTA AGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTG
AGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGG SEQ ID NO: 28 VH de DNA GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFK NRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCS RSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTC NVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISK
AKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF SEQ ID NO: 29 Cadeia pesada LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCT GTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAA GGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTA AGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTG AGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGG GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGC ACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTC CCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCC GCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCC TGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGC GTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCT CGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACA TGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCG TCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGT
GTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCC Cadeia pesada AACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAAC SEQ ID NO: 30 de DNA CCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGC
CTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAA ACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTG ACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCT
GCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP049-Clone-B SEQ ID NO: 31 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 286 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 34 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 35 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 36 (Chothia) LCDR3 DYSYPY
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRF SEQ ID NO: 37 VL SGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGA GCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGC CCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCC
GAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCAC SEQ ID NO: 38 VL de DNA TAAGGTCGAGATTAAG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRF SGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH SEQ ID NO: 39 Cadeia leve QGLSSPVTKSFNRGEC
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGA GCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGC CCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCC GAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCAC TAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAG CAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCC AAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAG
CAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACG Cadeia leve de AGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAG SEQ ID NO: 40 DNA CTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP049-Clone-E SEQ ID NO: 22 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 23 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 24 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 25 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 26 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 24 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFK SEQ ID NO: 27 VH NRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCT GTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAA GGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTA AGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTG
AGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGG SEQ ID NO: 28 VH de DNA GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFK NRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCS RSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTC NVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISK
AKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF SEQ ID NO: 29 Cadeia pesada LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCT GTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAA GGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTA AGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTG AGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGG
GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGC Cadeia pesada ACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTC SEQ ID NO: 30 de DNA CCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCC
GCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCC TGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGC GTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCT CGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACA TGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCG TCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGT GTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCC AACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAAC CCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGC CTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAA ACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTG ACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCT
GCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP049-Clone-E SEQ ID NO: 31 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 286 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 34 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 35 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 36 (Chothia) LCDR3 DYSYPY
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRF SEQ ID NO: 41 VL SGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGA GCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGC CCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCC
GAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCAC SEQ ID NO: 42 VL de DNA TAAGGTCGAGATTAAG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRF SGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH SEQ ID NO: 43 Cadeia leve QGLSSPVTKSFNRGEC
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGA GCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGC CCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCC GAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCAC TAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAG CAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCC AAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAG
CAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACG Cadeia leve de AGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAG SEQ ID NO: 44 DNA CTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP049-Clone-B SEQ ID NO: 45 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 46 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 47 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 48 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 49 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 47 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC de BAP049-Clone-B SEQ ID NO: 50 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 51 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 52 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 53 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 54 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 55 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC HC de BAP049-Clone-E SEQ ID NO: 45 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 46 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 47 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 48 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 49 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC de BAP049-Clone-E SEQ ID NO: 50 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 51 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 52 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 53 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 54 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 55 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC Outros Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0859] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumabe (número de registro CAS: 946414-94-4). Os nomes alterna- tivos para Nivolumabe incluem MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 ou OPDIVO®. Nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloqueia especificamente PD1. Nivolumabe (clone 5C4) e outros anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente a PD1 são divulgados na Patente nº US
8.008.449 e na Publicação PCT nº WO2006/121168, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Nivolumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0860] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe. Pembrolizumabe (nome comercial KEYTRUDA, anteriormente conhecido como Lambrolizumabe, também conhecido como Merck 3745, MK-3475 ou SCH-900475) é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga a PD1. Pembrolizumabe é divulgado, por exemplo, em Hamid, O. et al. (2013), New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, Publicação PCT nº WO2009/114335, e Patente nº US 8.354.509, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pembrolizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0861] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pidilizumabe. Pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado que se liga a PD1. Pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são divulgados na Publicação PCT nº WO2009/101611, incorporada a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pidilizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0862] Outros anticorpos anti-PD1 são divulgados na Patente US nº
8.609.089, Publicação US nº 2010028330 e/ou Publicação US nº 20120114649, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros anticorpos anti-PD1 incluem AMP 514 (Amplimmune).
[0863] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é MEDI0680 (Medimmune), também conhecido como AMP-514. MEDI0680 e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados nos documen- tos nº US 9.205.148 e nº WO 2012/145493, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MEDI0680.
[0864] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é REGN2810 (Regeneron). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de REGN2810.
[0865] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é PF-06801591 (Pfizer). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de PF-06801591.
[0866] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317 ou BGB-108 (Beigene). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BGB-A317 ou BGB-108.
[0867] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é INCSHR1210 (Incyte), também conhecido como INCSHR01210 ou SHR-1210. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCSHR1210.
[0868] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 (Tesaro), também conhecido como ANB011. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-042.
[0869] Outros anticorpos anti-PD-1 incluem os descritos, por exemplo, nos documentos WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO
2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8.735.553, US 7.488.802, US 8.927.697, US
8.993.731 e US 9.102.727, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0870] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que um dos anticorpos anti-PD-1 descritos no presente documento.
[0871] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um peptídeo que inibe a via de sinalização de PD-1, por exemplo, como descrito no documento no US 8.907.053, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina que compreende uma porção de ligação extracelular ou de PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), por exemplo, divulgado nos documentos nº WO 2010/027827 e nº WO 2011/066342, incorporados a título de referência em sua totalidade). Tabela 4. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas Nivolumabe
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTIS RDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS SEQ ID NO: 56 Cadeia pesada LSLSLGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTI
SSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW SEQ ID NO: 57 Cadeia leve KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Pembrolizumabe
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLT TDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH SEQ ID NO: 58 Cadeia pesada NHYTQKSLSLSLGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGT
DFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA SEQ ID NO: 59 Cadeia leve KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Pidilizumabe
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFS LDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNH SEQ ID NO: 60 Cadeia pesada YTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTI
NSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK SEQ ID NO: 61 Cadeia leve VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de PD-L1
[0872] Em algumas modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de PD-L1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é selecionado dentre FAZ053 (Novartis), Atezolizumabe (Genentech/Roche), Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca) ou BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb). Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0873] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1 conforme divulgado no documento no US 2016/0108123, publicado em 21 de abril de 2016, intitulado “Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0874] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP058-Clone O ou BAP058-Clone N reveladas na Tabela 5), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.
Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequência de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 214). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.
[0875] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 62, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 63, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 64; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 70, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 71, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 72, cada uma divulgada na Tabela 5.
[0876] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 89, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 90, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 91; e uma
VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 94, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 95, e uma VLCDR3 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 96, cada uma divulgada na Tabela 5.
[0877] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 67. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 81. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 85. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85.
[0878] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99%
idêntica ou superior à SEQ ID NO: 68. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 82. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
86. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86.
[0879] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 69. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 83. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 87. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87.
[0880] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 76. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
84. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 88. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:
88.
[0881] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2016/0108123, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 5. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas HC de BAP058-Clone O SEQ ID NO: 62 (Kabat) HCDR1 SYWMY SEQ ID NO: 63 (Kabat) HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN SEQ ID NO: 64 (Kabat) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 65 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY SEQ ID NO: 66 (Chothia) HCDR2 DPNSGS SEQ ID NO: 64 (Chothia) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 67 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKN
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 68 VH de DNA GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCT
GTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAA AGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAA GAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAG AGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGAC
TACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA SEQ ID NO: 69 Cadeia pesada EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKN
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP CSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTY TCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 76 Cadeia pesada GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCT de DNA GTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAA
AGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAA GAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAG AGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGAC TACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCC CCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGA TTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACC TTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCAT CTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGAC AAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGA AGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTG GATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACC GCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAA AGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCC GGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTG ACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGC CGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCG CGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATG
AAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058-Clone O SEQ ID NO: 70 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA SEQ ID NO: 71 (Kabat) LCDR2 WASTRHT SEQ ID NO: 72 (Kabat) LCDR3 QQYNSYPLT SEQ ID NO: 73 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO: 74 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 75 (Chothia) LCDR3 YNSYPL SEQ ID NO: 77 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGS
GTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 78 VL de DNA GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCAC
CTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCA CCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAG CGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACT
ACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 79 Cadeia leve AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGS
GTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLN NFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC SEQ ID NO: 80 Cadeia leve de GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCAC
DNA CTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCA CCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAG CGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACT ACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGT ACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACC GCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTG GACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCC ACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACG CCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGT
GC HC de BAP058-Clone N SEQ ID NO: 62 (Kabat) HCDR1 SYWMY SEQ ID NO: 63 (Kabat) HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN SEQ ID NO: 64 (Kabat) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 65 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY SEQ ID NO: 66 (Chothia) HCDR2 DPNSGS SEQ ID NO: 64 (Chothia) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 81 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKN
RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 82 VH de DNA GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCT
GTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAA GGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAA GAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGA
CTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA SEQ ID NO: 83 Cadeia pesada EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKN
RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP CSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTY TCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 84 Cadeia pesada GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCT de DNA GTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAA
GGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAA GAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGA CTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTC CCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGG ATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACAC CTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCA TCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGA CAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGG CGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTG AAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGT GGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTAC CGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCA AAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCC CGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATT GACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAG CCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTC GCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCAT
GAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058-Clone N SEQ ID NO: 70 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA SEQ ID NO: 71 (Kabat) LCDR2 WASTRHT SEQ ID NO: 72(Kabat) LCDR3 QQYNSYPLT SEQ ID NO: 73 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA SEQ ID NO: 74 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 75 (Chothia) LCDR3 YNSYPL SEQ ID NO: 85 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGS
GTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 86 VL de DNA GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTA
GCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAG CCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA
CTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 87 Cadeia leve DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGS
GTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLN NFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC SEQ ID NO: 88 Cadeia leve de GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTA
DNA GCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAG CCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTA CTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGC GTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCAC CGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGT GGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTC CACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTAC GCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAG
TGC HC de BAP058-Clone O SEQ ID NO: 89 (Kabat) HCDR1 agctactggatgtac SEQ ID NO: 90 (Kabat) HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat SEQ ID NO: 91 (Kabat) HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac SEQ ID NO: 92 (Chothia) HCDR1 ggctacaccttcactagctac SEQ ID NO: 93 (Chothia) HCDR2 gaccctaatagcggctct SEQ ID NO: 91 (Chothia) HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac LC de BAP058-Clone O SEQ ID NO: 94 (Kabat) LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc SEQ ID NO: 95 (Kabat) LCDR2 tgggcctctactagacacacc SEQ ID NO: 96 (Kabat) LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc SEQ ID NO: 97 (Chothia) LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc SEQ ID NO: 98 (Chothia) LCDR2 tgggcctct SEQ ID NO: 99 (Chothia) LCDR3 tataatagctaccccctg HC de BAP058-Clone N SEQ ID NO: 89 (Kabat) HCDR1 agctactggatgtac SEQ ID NO: 90 (Kabat) HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat SEQ ID NO: 91 (Kabat) HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac SEQ ID NO: 92 (Chothia) HCDR1 ggctacaccttcactagctac SEQ ID NO: 93 (Chothia) HCDR2 gaccctaatagcggctct SEQ ID NO: 91 (Chothia) HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac LC de BAP058-Clone N SEQ ID NO: 94 (Kabat) LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc SEQ ID NO: 95 (Kabat) LCDR2 tgggcctctactagacacacc SEQ ID NO: 96 (Kabat) LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc SEQ ID NO: 97 (Chothia) LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc SEQ ID NO: 98 (Chothia) LCDR2 tgggcctct SEQ ID NO: 99 (Chothia) LCDR3 tataatagctaccccctg Outros Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0882] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o inibidor de anti-PD-L1 é selecionado dentre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736 ou MDX- 1105MSB-0010718C (também referido como A09-246-2) divulgado em, por exemplo, WO 2013/0179174, e tendo uma sequência aqui divulgada (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar a ela, por exemplo, uma sequência pelo menos 85%, 90%, 95% idêntica ou mais à sequência especificada).
[0883] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDX-1105. MDX- 1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo descrito anti-PD-L1 na Publicação PCT no WO 2007/005874.
[0884] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é YW243.55.S70. O anticorpo YW243.55.S70 é um anti-PD-L1 descrito na Publicação PCT nº WO 2010/077634.
[0885] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDPL3280A (Genentech / Roche) também conhecido como Atezolizumabm, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 ou TECENTRIQ™. MDPL3280A é um anticorpo monoclonal IgG1 Fc humano otimizado que se liga a PD- L1. MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são divulgados na Patente nº U.S. 7.943.743 e Publicação nº U.S. 20120039906 incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Atezolizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0886] Em outras modalidades, o inibidor de PD-L2 é AMP-224. AMP-224 é um receptor solúvel de fusão Fc PD-L2 que bloqueia a interação entre PD1 e B7-H1 (B7-DCIg; Amplimmune; por exemplo, divulgado nas Publicações PCT Nº WO2010/027827 e WO2011/066342).
[0887] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), também conhecida como MSB0010718C. Avelumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados no documento nº WO 2013/079174, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Avelumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0888] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca), também conhecida como MEDI4736. Durvalumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados no documento nº US 8.779.108, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD- L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Durvalumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0889] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como MDX- 1105 ou 12A4. BMS-936559 e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados nos documentos nº US 7.943.743 e nº WO 2015/081158, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-936559, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0890] Outros anticorpos anti-PD-L1 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2015/181342, nº WO 2014/100079, nº WO 2016/000619, nº WO 2014/022758, nº WO 2014/055897, nº WO 2015/061668, nº WO 2013/079174, nº WO 2012/145493, nº WO 2015/112805, nº WO 2015/109124, nº WO 2015/195163, US nº 8.168.179, US nº 8.552.154, US nº 8.460.927 e US nº 9.175.082, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0891] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-L1 que um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento. Tabela 6. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas Atezolizumabe
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADT SKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY SEQ ID NO: 100 Cadeia pesada PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS
SLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD SEQ ID NO: 101 Cadeia leve NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Avelumabe
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFY SEQ ID NO: 102 Cadeia pesada PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTAS
LTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA SEQ ID NO: 103 Cadeia leve WKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS Durvalumabe
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRD NAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK SCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS SEQ ID NO: 104 Cadeia pesada LSPGK
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIS
RLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD SEQ ID NO: 105 Cadeia leve NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC BMS-936559
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADES SEQ ID NO: 106 VH TSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS SEQ ID NO: 107 VL LEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK Inibidores de LAG-3
[0892] Em algumas modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de LAG-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é selecionado dentre LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0893] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 conforme divulgado no documento no US 2015/0259420, publicado em 17 de setembro de 2015, intitulado “Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0894] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP050-Clone I ou BAP050-Clone J reveladas na Tabela 7), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequência de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 173). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7.
[0895] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 108, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 109, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 110; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 117, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 118, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 119, cada uma divulgada na Tabela 7.
[0896] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 143 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 145 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 147 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 165 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 166 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 167 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7.
[0897] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 113. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 131. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
137. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137.
[0898] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 114 ou 115. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 132 ou 133. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 138 ou 139. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139.
[0899] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
116. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
134. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
140. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140.
[0900] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 123 ou 124. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 135 ou 136. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 141 ou 142. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142.
[0901] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0259420, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 7. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas HC de BAP050-Clone I SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 NYGMN SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GFTLTNY SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 NTDTGE SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTS SEQ ID NO: 113 VH VSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCA TCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATC GGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCG ACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGC
GAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGT SEQ ID NO: 114 VH de DNA GACTGTGTCCAGC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCC TCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATC GGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTG GACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCG
CCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCG SEQ ID NO: 115 VH de DNA TGACCGTGTCCTCT
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTS VSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY
GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS Cadeia TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS SEQ ID NO: 116 pesada DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCA
TCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATC Cadeia GGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCG pesada de ACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGC SEQ ID NO: 123 DNA GAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGT
GACTGTGTCCAGCGCGTCCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGA ATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGG AGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGT GGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACT AAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATG CGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCA CAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCT GCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAA AAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAA ATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGA GTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTC TACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAG CCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCC TCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATC GGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTG GACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCG CCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCG TGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCG AGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCG GAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAAC ACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTG GGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTG ACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAG GTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACC GTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGC ATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAA
GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTG Cadeia GAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAG pesada de CTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTG SEQ ID NO: 124 DNA ATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC de BAP050-Clone I SEQ ID NO: 117 (Kabat) LCDR1 SSSQDISNYLN SEQ ID NO: 118 (Kabat) LCDR2 YTSTLHL SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 QQYYNLPWT SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR1 SQDISNY SEQ ID NO: 121 (Chothia) LCDR2 YTS SEQ ID NO: 122 (Chothia) LCDR3 YYNLPW
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSL SEQ ID NO: 125 VL QPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTC TAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACT ACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGAC
TATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCG SEQ ID NO: 126 VL de DNA GTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCT CCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTA CTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTG
ACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCT SEQ ID NO: 127 VL de DNA TCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSL
QPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL SEQ ID NO: 128 Cadeia leve QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTC TAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACT ACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGAC TATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCG GTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGA GCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCA
GTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACT Cadeia leve de CCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCG SEQ ID NO: 129 DNA AGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCT CCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTA CTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTG ACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCT TCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCG ACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGG
TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAG Cadeia leve de GACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCC SEQ ID NO: 130 DNA TGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP050-Clone J SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 NYGMN SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GFTLTNY SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 NTDTGE SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDT SEQ ID NO: 131 VH SVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCT AGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATG GGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGG ACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC
TAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTG SEQ ID NO: 132 VH de DNA ACCGTGTCTAGC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCC TCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATG GGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTG GACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCG
CCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCG SEQ ID NO: 133 VH de DNA TGACCGTGTCCTCT
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDT SVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESK
YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFN Cadeia STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP SEQ ID NO: 134 pesada SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCT AGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATG GGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGG ACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC TAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTG ACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAAT CCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG CCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGG TCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAG GTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGT CCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGT GGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAA CGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCA TCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAG ACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATG
ACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTC Cadeia CAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTAC pesada de TCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCC SEQ ID NO: 135 DNA TGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCC TCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATG GGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTG GACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCG CCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCG TGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCG
AGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCG Cadeia GAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC pesada de GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAAC SEQ ID NO: 136 DNA ACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTG
GGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTG ACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAG GTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACC GTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGC ATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAA GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTG GAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAG CTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTG
ATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC de BAP050-Clone J SEQ ID NO: 117 (Kabat) LCDR1 SSSQDISNYLN SEQ ID NO: 118 (Kabat) LCDR2 YTSTLHL SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 QQYYNLPWT SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR1 SQDISNY SEQ ID NO: 121 (Chothia) LCDR2 YTS SEQ ID NO: 122 (Chothia) LCDR3 YYNLPW
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIE SEQ ID NO: 137 VL SEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTC TAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACT ACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGAC
TATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCG SEQ ID NO: 138 VL de DNA GTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCT CCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTA CTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTG
ACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCT SEQ ID NO: 139 VL de DNA TCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIE
SEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SEQ ID NO: 140 Cadeia leve SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTC TAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACT ACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGAC TATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCG GTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGA GCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCA
GTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACT Cadeia leve de CCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCG SEQ ID NO: 141 DNA AGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCT CCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTA CTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTG ACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCT TCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCG ACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGG
TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAG Cadeia leve de GACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCC SEQ ID NO: 142 DNA TGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP050-Clone I SEQ ID NO: 143 (Kabat) HCDR1 AATTACGGGATGAAC SEQ ID NO: 144 (Kabat) HCDR1 AACTACGGCATGAAC SEQ ID NO: 145 (Kabat) HCDR2 TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGA SEQ ID NO: 146 (Kabat) HCDR2 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC SEQ ID NO: 147 (Kabat) HCDR3 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC SEQ ID NO: 148 (Kabat) HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT SEQ ID NO: 149 (Chothia) HCDR1 GGATTCACCCTCACCAATTAC SEQ ID NO: 150 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC SEQ ID NO: 151 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG SEQ ID NO: 152 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: 147 (Chothia) HCDR3 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC SEQ ID NO: 148 (Chothia) HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT LC de BAP050-Clone I SEQ ID NO: 153 (Kabat) LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 154 (Kabat) LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 155 (Kabat) LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 156 (Kabat) LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 157 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 158 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 159 (Chothia) LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC SEQ ID NO: 160 (Chothia) LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC SEQ ID NO: 161 (Chothia) LCDR2 TACACTAGC SEQ ID NO: 162 (Chothia) LCDR2 TACACCTCC SEQ ID NO: 163 (Chothia) LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG SEQ ID NO: 164 (Chothia) LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG HC de BAP050-Clone J SEQ ID NO: 165 (Kabat) HCDR1 AACTACGGGATGAAC SEQ ID NO: 144 (Kabat) HCDR1 AACTACGGCATGAAC SEQ ID NO: 166 (Kabat) HCDR2 TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGC SEQ ID NO: 146 (Kabat) HCDR2 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC SEQ ID NO: 167 (Kabat) HCDR3 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC SEQ ID NO: 148 (Kabat) HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT SEQ ID NO: 168 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACTAACTAC SEQ ID NO: 150 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC SEQ ID NO: 151 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG SEQ ID NO: 152 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: 167 (Chothia) HCDR3 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC SEQ ID NO: 148 (Chothia) HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT LC de BAP050-Clone J SEQ ID NO: 153 (Kabat) LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 154 (Kabat) LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 155 (Kabat) LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 156 (Kabat) LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 157 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 158 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 159 (Chothia) LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC SEQ ID NO: 160 (Chothia) LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC SEQ ID NO: 161 (Chothia) LCDR2 TACACTAGC SEQ ID NO: 162 (Chothia) LCDR2 TACACCTCC SEQ ID NO: 163 (Chothia) LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG SEQ ID NO: 164 (Chothia) LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG Outros Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0902] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS- 986016 (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como BMS986016. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos no WO 2015/116539 e US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986016, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8.
[0903] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é TSR-033 (Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-033.
[0904] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP731 ou GSK2831781 (GSK e Prima BioMed). IMP731 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos nº WO 2008/132601 e US nº 9.244.059, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG- 3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP731, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de GSK2831781.
[0905] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP761 (Prima BioMed). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP761.
[0906] Outros anticorpos anti-LAG-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9.244.059, US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0907] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que um dos anticorpos anti-LAG-3 descritos no presente documento.
[0908] Em uma modalidade, o inibidor de anti-LAG-3 é uma proteína LAG-3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed), por exemplo, conforme divulgado no documento nº WO 2009/044273, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 8. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas BMS-986016
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTS KNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSL SEQ ID NO: 169 Cadeia pesada GK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS
LEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN SEQ ID NO: 170 Cadeia leve ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC IMP731
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNS KSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYP SEQ ID NO: 171 Cadeia pesada SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSG
TDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK SEQ ID NO: 172 Cadeia leve VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de TIM-3
[0909] Em determinadas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de TIM-3. Em algumas modalidades, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de TIM-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MGB453 (Novartis) ou TSR- 022 (Tesaro). Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0910] Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3 conforme divulgado no documento US nº 2015/0218274, publicado em 6 de agosto de 2015, intitulado “Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0911] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de ABTIM3-hum11 ou ABTIM3-hum03 divulgadas na Tabela 9), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9.
[0912] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 175, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 193, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9.
[0913] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 179. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 195. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
199. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de
SEQ ID NO: 179 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199.
[0914] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 180. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 196. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
200. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200.
[0915] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
181. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
197. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
201. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201.
[0916] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 182. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
198. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 202, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 202. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:
202.
[0917] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0218274, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 9. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas ABTIM3-hum11 SEQ ID NO: 174 (Kabat) HCDR1 SYNMH SEQ ID NO: 175 (Kabat) HCDR2 DIYPGNGDTSYNQKFKG SEQ ID NO: 176 (Kabat) HCDR3 VGGAFPMDY SEQ ID NO: 177 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY SEQ ID NO: 178 (Chothia) HCDR2 YPGNGD SEQ ID NO: 176 (Chothia) HCDR3 VGGAFPMDY SEQ ID NO: 179 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRV
TITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 180 VH de DNA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAA
AGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCG AGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTC ACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACC GCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGT
GACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: 181 Cadeia pesada QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRV
TITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 182 Cadeia pesada CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAA de DNA AGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCG
AGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTC ACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACC GCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGT GACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACT AGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCT GGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTA CTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGG ACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCC TTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTT TGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTG CAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGT TCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGA GTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGG GACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTC TCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCA GCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGC GGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCC
CTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: 183 (Kabat) LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ SEQ ID NO: 184 (Kabat) LCDR2 AASNVES SEQ ID NO: 185 (Kabat) LCDR3 QQSRKDPST SEQ ID NO: 186 (Chothia) LCDR1 SESVEYYGTSL SEQ ID NO: 187 (Chothia) LCDR2 AAS SEQ ID NO: 188 (Chothia) LCDR3 SRKDPS SEQ ID NO: 189 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGS
GTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 190 VL de DNA GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTG
TAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGA AAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTT
CTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 191 Cadeia leve AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGS
GTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN
RGEC SEQ ID NO: 192 Cadeia leve de GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTG
DNA TAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGA AAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTT CTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACG GTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCG TGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCT GCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAG CAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCAC
CAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC ABTIM3-hum03 SEQ ID NO: 174 (Kabat) HCDR1 SYNMH SEQ ID NO: 193 (Kabat) HCDR2 DIYPGQGDTSYNQKFKG SEQ ID NO: 176 (Kabat) HCDR3 VGGAFPMDY SEQ ID NO: 177 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY SEQ ID NO: 194 (Chothia) HCDR2 YPGQGD SEQ ID NO: 176 (Chothia) HCDR3 VGGAFPMDY SEQ ID NO: 195 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRAT
MTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 196 VH de DNA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTA
AAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCG AGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTA CTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCG CCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGT
CACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: 197 Cadeia pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRAT
MTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFS
CSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 198 Cadeia pesada CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTA de DNA AAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCG
AGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTA CTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCG CCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGT CACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTA GCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTG GAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTAC TCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGA CCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTT GTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTG ATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCA GTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTC AACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGT ACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGA CAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTC ATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGC CGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGG CTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCT
GCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: 183 (Kabat) LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ SEQ ID NO: 184 (Kabat) LCDR2 AASNVES SEQ ID NO: 185 (Kabat) LCDR3 QQSRKDPST SEQ ID NO: 186 (Chothia) LCDR1 SESVEYYGTSL SEQ ID NO: 187 (Chothia) LCDR2 AAS SEQ ID NO: 188 (Chothia) LCDR3 SRKDPS SEQ ID NO: 199 VL DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGS
GTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 200 VL de DNA GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTG
TAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTC AACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTA
CTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 201 Cadeia leve DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGS
GTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN
RGEC SEQ ID NO: 202 Cadeia leve de GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTG
DNA TAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTC AACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTA CTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACG GTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCG TGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCT GCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAG CAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCAC
CAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC Outros Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0918] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-022. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de APE5137 ou APE5121, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 10. APE5137, APE5121 e outros anticorpos anti-TIM-3 são divulgados no documento nº WO 2016/161270, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0919] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é o clone de anticorpo F38-2E2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de F38-2E2.
[0920] Outros anticorpos anti-TIM-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8.552.156, US 8.841.418 e US
9.163.087, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0921] Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em TIM-3 que um dos anticorpos anti-TIM-3 descritos no presente documento. Tabela 10. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas APE5137
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTL SEQ ID NO: 203 VH YLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF SEQ ID NO: 204 VL AVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR APE5121
EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTL SEQ ID NO: 205 VH YLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTIS SEQ ID NO: 206 VL SLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK Citocinas
[0922] Em ainda outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combina- ção com uma ou mais citocinas, incluindo, porém sem limitação,
interferon, IL-2, IL-15, IL-7 ou IL21. Em certas modalidades, compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados em combinação com um complexo de IL-15/IL-15Ra. Em algumas modalidades, o complexo de IL-15/IL-15Ra é selecionado dentre NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYP0150 (Cytune). Complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0923] Em uma modalidade, a citocina é IL-15 complexada com uma forma solúvel do receptor alfa de IL-15 (IL-15Ra). O complexo de IL-15/IL-15Ra pode compreender IL-15 covalente ou não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana é não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana da formulação compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 207, e a forma solúvel de IL-15Ra humana compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 208, conforme descrito no documento nº WO 2014/066527, incorporado a título de referência em sua totalidade. As moléculas de descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento no WO 2007084342, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 11. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos NIZ985 SEQ ID NO: 207 IL-15 humana NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSL
SSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS SEQ ID NO: 208 IL-15Ra Solúvel Humana ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVH
QRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESS
HGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG Outros complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0924] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra é ALT- 803, uma proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra (complexo solúvel de IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 é descrito no documento nº WO 2008/143794, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme divulgado na Tabela 12.
[0925] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra compreende IL-15 fundida ao domínio sushi de IL-15Ra (CYP0150, Cytune). O domínio sushi de IL-15Ra se refere a um domínio que começa no primeiro resíduo de cisteína após o peptídeo de sinalização de IL-15Ra e que termina no quarto resíduo de cisteína após o dito peptídeo de sinalização. O complexo de IL-15 fundido ao domínio sushi de IL-15Ra é descrito nos documentos nos WO 2007/04606 e WO 2012/175222, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme divulgado na Tabela 12. Tabela 12. Sequências de aminoácidos de outros complexos de IL- 15/IL-15Ra exemplificativos ALT-803 SEQ ID NO: 209 IL-15N72D NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLS
SNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS SEQ ID NO: 210 IL-15RaSu/ Fc ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDK
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNH
YTQKSLSLSPGK Fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra (CYP0150) SEQ ID NO: 211 IL-15 humana NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLS
SNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS Em que X é E ou K SEQ ID NO: 212 Domínios sushi e ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQ de dobradiça de RPAPP IL-15Ra humana
[0926] Em ainda outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combina- ção com um ou mais agonistas de receptores semelhantes a toll (TLRs,
por exemplo, TLR7, TLR8, TLR9) para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o composto degradador de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona da presente divulgação pode ser usado em combinação com um agonista de TLR7 ou um conjugado de agonista de TLR7.
[0927] Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO2011/049677, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfonopropoxietóxi-2- metilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-8-il)propanoico. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto de fórmula:
[0928] Em outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de angiogênese para tratar câncer, por exemplo, Bevacizumabe (Avastin®), axitinibe (Inlyta®); alaninato de Brivanibe (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil- 1H-indol-5-ilóxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxipropan-2-il)2- aminopropanoato); Sorafenibe (Nexavar®); Pazopanibe (Votrient®); malato de Sunitinibe (Sutent®); Cediranibe (AZD2171, CAS 288383-20- 1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinibe (GSK1363089); Telatinibe (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinibe (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinibe (Gleevec®); Ponatinibe (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanibe (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenibe
(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); dicloridrato de Vatalanibe (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanibe (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanibe (Caprelsa® ou AZD6474); difosfato de Motesanibe (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)- 2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, descrito na Publicação PCT nº WO 02/066470); ácido dilático Dovitinibe (TKI258, CAS 852433- 84-2); Linfanibe (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Lestaurtinibe (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1- Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3- metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3aα,5β,6aα)- octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); ou Aflibercept (Eylea®).
[0929] Em outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores da proteína de choque térmico para tratar câncer, por exemplo, Tanespimicina (17-alilamino-17- demetoxigeldanamicina, também conhecido como KOS-953 e 17-AAG, disponível junto à SIGMA, e descritos na Patente US nº 4.261.989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespibe (STA-9090); [6-Cloro-9-(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 ou CNF2024, CAS 848695-25-0); glicina éster de trans-4-[[2-(Aminocarbonil)-5- [4,5,6,7-tetra-hidro-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1- il]fenil]amino]ciclo-hexila (SNX5422 ou PF04929113, CAS 908115-27- 5); 5-[2,4-Di-hidróxi-5-(1-metiletil)fenil]-N-etil-4-[4-(4-
morfolinilmetil)fenil]- 3-Isoxazolcarboxamida (AUY922, CAS 747412-49- 3); ou 17-Dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG).
[0930] Em ainda outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de HDAC ou outros modificadores epigenéticos. Os inibidores de HDAC exemplificativos incluem, porém sem limitação, Voninostat (Zolinza®); Romidepsin (Istodax®); Treichostatin A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, ácido suberoilanilida hidroxâmico); Piroxamida (ácido siberoil-3- aminopiridinamida hidroxâmico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxiranooctanoil-O-metil-D- tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2- oxirano-octanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (Cyl-2); Cíclico[L-alanil-D-alanil-(2S)-η-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoil- D-prolil] (HC-toxina); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxirano-octanoil- D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (WF-3161); Clamidocina ((S)-Cíclico(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-η-oxo-L-α- amino-oxirano-octanoila); Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1- metóxi-L-triptofil-L-isoleucil-D-2-piperidinacarbonila); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido valproico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3- il-metoxicarbonil)-amino-metil]-benzamida); Depudecina (4,5:8,9- dianidro-1,2,6,7,11-pentadeóxi- D-treo-D-ido-Undeca-1,6-dienitol); 4- (Acetilamino)-N-(2-aminofenil)-benzamida (também conhecido como CI-994); N1-(2-Aminofenil)-N8-fenil-octanediamida (também conhecido como BML-210); 4-(Dimetilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo- heptil)benzamida (também conhecido como M344); (E)-3-(4-(((2-(1H- indol-3-il)etil)(2-hidroxietil)amino)-metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida;
Panobinostat(Farydak®); Mocetinostat, e Belinostat (também conhecido como PXD101, Beleodaq® ou (2E)-N-hidróxi-3-[3- (fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida) ou quidamida (também conhecido como CS055 ou HBI-8000, (E)-N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-((3-(piridin-3- il)acrilamido)metil)benzamida). Outros modificadores epigenéticos incluem, porém sem limitação, inibidores de EZH2 (intensificador de homólogo de zeste 2), EED (desenvolvimento de ectoderma embrionário) ou LSD1 (histona demetilase específica para lisina 1A ou KDM1A).
[0931] Em ainda outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de indoleamina-pirrol 2,3- dioxigenase (IDO), por exemplo, Indoximode (também conhecido como NLG-8189), α-ciclo-hexil-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), ou (4E)-4-[(3-cloro-4-fluoroanilino)- nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecido como INCB024360), para tratar câncer. Receptores de Antígenos Quiméricos
[0932] A presente divulgação fornece os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos para uso em combinação com métodos de imunoterapia adotiva e reagentes como células imunoefetoras de receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, células T ou células imunoefetoras transduzidas por TCR quimérico, por exemplo, células T. Esta seção descreve a tecnologia CAR que é, em geral, útil em combinação com os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato,
solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e descreve reagentes de CAR, por exemplo, células e composições e métodos.
[0933] Em geral, os aspectos da presente divulgação pertencem ou incluem uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno tumoral conforme descrito no presente documento, um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em outros aspectos, a presente divulgação inclui: células hospedeiras contendo os ácidos nucleicos acima e proteínas isoladas codificadas por tais moléculas de ácido nucleico. Os construtos de ácido nucléico de CAR, proteínas codificadas, contendo vetores, células hospedeiras, composições farmacêuticas, e métodos de administração e tratamento relacionados à presente divulgação são divulgados em detalhes na Publicação de Pedido de Patente Internacional Nº WO2015142675, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0934] Em um aspecto, a divulgação pertence a uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno de suporte tumoral (por exemplo, um antígeno de suporte tumoral conforme descrito no presente documento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Em outros aspectos, a divulgação apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.
[0935] Alternativamente, os aspectos da divulgação pertencem a ácido nucleico isolado que codifica um receptor quimérico de células T (TCR) que compreende um domínio variável TCR alfa e/ou TCR beta com especificidade para um antígeno cancerígeno descrito no presente documento. Consultar, por exemplo, Dembic et al., Nature, 320, 232- 238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), e Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005) e Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); US2009/03046557, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais TCRs quiméricos podem reconhecer, por exemplo, antígenos cancerígenos como MART-1, gp-100, p53, e NY- ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 ou HPV-16 E7. Em outros aspectos, a divulgação apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.
[0936] Sequências de exemplos não limitadores de vários componentes que podem fazer parte de um CAR são listadas na Tabela 11a, em que "aa" significa aminoácidos, e "na" significa ácidos nucleicos que codificam o peptídeo correspondente. Tabela 11a. Sequências de vários componentes de CAR (aa – sequência de aminoácidos, na – sequência de ácidos nucleicos). SEQ ID NO: descrição Sequência SEQ ID NO: 270 Promotor de EF-1 (na) CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGG
GAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGT GTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAAC GTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTG GCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTG ATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCC TCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCG CGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTT TTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGC GGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGC CACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGC CGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGAT GGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCG GGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGA GTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGG GGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTG GCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAG
ACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA SEQ ID NO: 268 Líder (aa) MALPVTALLLPLALLLHAARP SEQ ID NO: 287 Líder (na) ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC SEQ ID NO: 288 Líder (na) ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCC SEQ ID NO: 250 Dobradiça de CD 8 (aa) TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD SEQ ID NO: 254 Dobradiça de CD8 (na) ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTG
CGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTG
TGAT SEQ ID NO: 253 Dobradiça de IgG4 (aa) ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSLGKM SEQ ID NO: 255 Dobradiça de IgG4 (na) GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGT
TCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT GGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCA CAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACC GTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCA GCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCC CCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT GTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAG GAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCC TGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
SEQ ID NO: 256 Dobradiça de IgD (aa) RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPL
GVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPR SLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWL EDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTD
H SEQ ID NO: 257 Dobradiça de IgD (na) AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCA
GCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAA AAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACC CAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTT TACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTAC CCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAG ACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCT GCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAAT CTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCC CGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGC CCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCA CCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGC
TTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT SEQ ID NO: 258 Dobradiça/ligante de GS GGGGSGGGGS (aa) SEQ ID NO: 259 Dobradiça/ligante de GS GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (na) SEQ ID NO: 251 Transmembrana CD8 IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC (aa) SEQ ID NO: 252 Transmembrana CD8 ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTA (na) CTGC SEQ ID NO: 289 Transmembrana CD8 ATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTAC (na) TGT SEQ ID NO: 264 Domínio intracelular de KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL 4-1BB (aa) SEQ ID NO: 266 Domínio intracelular de AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAA 4-1BB (na) GAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG SEQ ID NO: 290 Domínio intracelular de AAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCA 4-1BB (na) AGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTG SEQ ID NO: 265 CD27 (aa) QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP SEQ ID NO: 267 CD27 (na) Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagca ccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc SEQ ID NO: 260 CD3-zeta (aa) RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMA
EAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SEQ ID NO: 262 CD3-zeta (na) AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACG
AGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGAT GGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATG GCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTT TACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTC
GC SEQ ID NO: 291 CD3-zeta (na) CGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACG
AACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAAT GGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATG GCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGT ACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCG
G SEQ ID NO: 261 CD3-zeta (aa) RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMA
EAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SEQ ID NO: 263 CD3-zeta (na) AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACG
AGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGAT GGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATG GCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTT TACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTC
GC SEQ ID NO: 292 Ligante (aa) GGGGS SEQ ID NO: 293 Domínio extracelular de Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgty PD-1 (aa) lcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlv SEQ ID NO: 294 Domínio extracelular de Cccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtg PD-1 (na) ctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtc gcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgg gacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgagg tgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtc SEQ ID NO: 295 CAR PD-1 (aa) com Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpng sinal rdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavht rgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreey dvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr SEQ ID NO: 296 CAR PD-1 (na) Atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaat cccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactgg taccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaac tgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggc ccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcgg ggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaag catgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctc cttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccagg aggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctata agcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaa atgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattggg atgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatg caggcccttccccctcgc SEQ ID NO: 297 Ligante (aa) (Gly-Gly-Gly-Ser)n, em que n = 1-10 SEQ ID NO: 215 Ligante (aa) (Gly4 Ser)4 SEQ ID NO: 216 Ligante (aa) (Gly4 Ser)3 SEQ ID NO: 297 Ligante (aa) (Gly3Ser) SEQ ID NO: 298 poliA (na) [a]50-5000 SEQ ID NO: 299 CAR PD1 (aa) Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgty lcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtc gvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggk prrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr SEQ ID NO: 300 Domínio intracelular de TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL ICOS (aa) SEQ ID NO: 301 Domínio intracelular de ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAAC ICOS (na) ACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA SEQ ID NO: 302 Domínio TM de ICOS TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWL (aa) SEQ ID NO: 303 Domínio TM de ICOS ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTG (na) CGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTG
TGATTTCTGGTTACCCATAGGATGTGCAGCCTTTGTTGTAGTCTGCATTTTGGGATGCATACTTATTTGT
TGGCTT SEQ ID NO: 304 Domínio intracelular de RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS CD28 (aa) SEQ ID NO: 305 Domínio intracelular de AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCA CD28 (na) CCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC Alvos
[0937] A presente divulgação fornece células, por exemplo, células imunoefetoras (por exemplo, células T, células NK), que compreendem ou a qualquer momento compreendeu uma molécula de gRNA ou sistema de CRISPR conforme descrito no presente documento, que são adicionalmente manipuladas para conter um ou mais CARs que dirigem as células imunoefetoras para células indesejadas (por exemplo, células cancerosas). Isso é alcançado através de um domínio de ligação a antígeno no CAR que é específico para um antígeno associado a câncer. Há duas classes de antígenos associados a câncer (antígenos tumorais) que podem ser visados pelos CARs da presente divulgação:
(1) antígenos associados a câncer que são expressos na superfície de células cancerosas; e (2) antígenos associados a câncer que são, os próprios, intracelulares, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerosas por MHC (complexo principal de histocompatibilidade).
[0938] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é escolhido dentre um ou mais dentre: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (também denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24); molécula-1 tipo lectina tipo C (CLL-1 ou CLECL1); CD33; variante de receptor de fator de crescimento epidérmico III (EGFRvIII); gangliosídeo G2 (GD2); gangliosídeo GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); maturação de célula B de membro da família de receptor de TNF (BCMA); antígeno de Tn ((Ag de Tn) ou (GalNAcα-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico da próstata (PSMA); receptor órfão tipo tirosina quinase de receptou 1 (ROR1); Tirosina Quinase Tipo Fms 3 (FLT3); glicoproteína associada a tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembriônico (CEA); molécula de adesão de célula epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidade de receptor de Interleucina-13 alfa-2 (IL-13Ra2 ou CD213A2); Mesotelina; receptou 11 de interleucina alfa (IL-11Ra); antígeno de célula-tronco da próstata (PSCA); Serina de Protease 21 (Testisina ou PRSS21); receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y) ; CD24; receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta beta (PDGFR-beta); antígeno embriônico específico de estágio-4 (SSEA-4); CD20; receptor de Folato alfa; tirosina-quinase de proteína de receptor ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, associada à superfície celular (MUC1); receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); molécula de adesão de célula neural (NCAM); Prostase; fosfatase de ácido prostático (PAP); fator de alongamento 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína de ativação de fibroblasto alfa (FAP); receptor de fator de crescimento tipo insulina 1 (receptor de IGF-I), anidrase carbônica IX (CAIX); Proteassomo (Prossomo, Macropaina) subunidade, Tipo Beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusão oncogene que consiste em região de grupamento de ponto de ruptura (BCR) e homólogo de oncogene viral de leucemia murina de Abelson1 (Abl) (bcr-abl); tirosinase; receptor de efrina tipo-A 2 (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adesão de sialil Lewis (sLe); gangliosídeo GM3 (aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); antígeno associado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); o-acetil- GD2 gangliosídeo (OAcGD2); receptor de Folato beta; marcador endotelial de tumou 1 (TEM1/CD248); marcador endotelial de tumor 7- relacionado (TEM7R); claudina 6 (CLDN6); receptor de hormônio estimulante de tiroide (TSHR); membro D, grupo 5, classe C de receptor acoplado à proteína G (GPRC5D); quadro de leitura cromossomo X aberto 61 (CXORF61); CD97; CD179a; quinase de linfoma anaplástica (ALK); ácido polissiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porção de hexassacarídeo de globoH glicoceramida (GloboH); antígeno de diferenciação de glândula mamária (NY-BR-1); uroplacina 2 (UPK2); receptor celular do vírus da Hepatite A 1 (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado à proteína G 20 (GPR20); complexo de antígeno de linfócito 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (OR51E2); Proteína de Quadro de Leitura Alternada Gama de TCR (TARP); proteína de tumor de Wilms (WT1); antígeno de Câncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de Câncer/testículo 2 (LAGE-1a); antígeno associado à Melanoma 1 (MAGE-A1); gene variante de translocação de ETS 6, localizado no cromossomo 12p (ETV6-AML); proteína de espermatozoide 17 (SPA17); Família de Antígeno X, Membro 1A (XAGE1); receptor de superfície celular de ligação de angiopoietina 2 (Tie 2); antígeno de câncer de testículo de melanoma-1 (MAD-CT-1); antígeno de câncer de testículo de melanoma -2 (MAD-CT-2); antígeno relacionado a Fos 1; proteína de tumor p53 (p53); p53 mutante; prosteína; sobrevivência; telomerase; antígeno de tumor de carcinoma de próstata-1 (PCTA-1 ou Galectina 8), antígeno de melanoma reconhecido por células T 1 (MelanA ou MART1); sarcoma de rato (Ras) mutante; transcriptase reversa da Telomerase humana (hTERT); pontos de ruptura de translocação de sarcoma; inibidor de melanoma de apoptose (ML-IAP); ERG (protease transmembranar, serina 2 (TMPRSS2) gene de fusão de ETS); N-Acetil glucosaminil-transferase V (NA17); proteína de caixa emparelhada Pax-3 (PAX3); receptor de androgênio; Ciclina B1; homólogo derivado de neuroblastoma oncogênio viral de mielocitomatose v-myc aviana (MYCN); Membro C de Família Homóloga de Ras (RhoC); proteína relacionada à tirosinase 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1 (CYP1B1); Fator de Ligação de CCCTC tipo (Proteína de Dedo de Zinco) (BORIS ou Irmão do Regulador de Sítios Impressos), Antígeno de Carcinoma de Célula Escamosa Reconhecido por células T 3 (SART3); proteína de caixa emparelhada Pax-5 (PAX5); proteína de ligação de proacrosina sp32 (OY-TES1); proteína tirosina quinase específica de linfócito (LCK); proteína de âncora de quinase A 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, ponto de ruptura de X 2 (SSX2); Receptor para Advanced Glycation Endproducts (RAGE-1); ubíquo renal 1 (RU1); ubíquo renal 2 (RU2); legumaina; vírus do papiloma humano E6 (HPV E6); vírus do papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil esterase intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor tipo imunoglobulina associada a leucócito 1 (LAIR1); fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR ou CD89); membro da subfamília de receptor tipo imunoglobulina de leucócito A 2 (LILRA2); membro de família tipo molécula CD300 f (CD300LF); membro da família de domínio de lectina tipo C 12 A (CLEC12A);
antígeno de célula estromal da medula óssea 2 (BST2); tipo receptor de hormônio tipo mucina contendo módulo de EGF 2 (EMR2); antígeno de linfócito 75 (LY75); Glipican-3 (GPC3); tipo receptor de Fc 5 (FCRL5); e polipeptídeo tipo lambda de imunoglobulina 1 (IGLL1).
[0939] Um CAR descrito aqui pode compreender um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno suportando um tumor (por exemplo, um antígeno suportando um tumor como descrito aqui). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Células estromais podem secretar fatores de crescimento para promover a divisão de células no microambiente. Células MDSC podem inibir a proliferação e ativação de células T. Sem se ater à teoria, em algumas modalidades, as células expressando CAR destroem as células suportando um tumor, desse modo inibindo indiretamente o crescimento ou sobrevivência tumoral.
[0940] Em modalidades, o antígeno de células estromais é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) e tenascina. Em uma modalidade, o anticorpo específico para FAP é, compete pela ligação a, ou tem as mesmas CDRs do, sibrotuzumabe. Em modalidades, o antígeno de MDSC é escolhido de um ou mais de: CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Em conformidade, em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) ou tenascina, CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Estruturas de Domínio de Ligação ao Antígeno
[0941] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a antígenos da molécula de CAR codificada compreende um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um scFv, um Fv, um Fab, um (Fab')2, um anticorpo de domínio único (SDAB), um domínio VH ou VL, um domínio VHH de camelídeo ou um anticorpo híbrido bifuncional (por exemplo, biespecífico) (por exemplo, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).
[0942] Em alguns casos, scFvs podem ser preparados de acordo com um método conhecido na técnica (consultar, por exemplo, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 e Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Moléculas scFv podem ser produzidas por ligação em conjunto de regiões VH e VL usando ligantes polipeptídicos flexíveis. As moléculas scFv compreendem um ligante (por exemplo, um ligante Ser-Gly) com um comprimento e/ou composição de aminoácidos otimizados. O comprimento do ligante pode afetar muito o modo como as regiões variáveis de um scFv se dobram e interagem. De fato, se for empregado um ligante polipeptídico curto (por exemplo, entre 5-10 aminoácidos), o enovelamento intracadeias é prevenido. O enovelamento intracadeias também é requerido para unir as duas regiões variáveis de modo a formarem um sítio de ligação de epítopos funcional. Quanto a exemplos da orientação e tamanho de ligantes consultar, por exemplo, Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, Publicações de Pedido de Patente nos U.S. 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 e Publicação PCT nos WO2006/020258 e WO2007/024715, incorporadas aqui a título de referência.
[0943] Um scFv pode compreender um ligante de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou mais resíduos de aminoácidos entre as suas regiões VL e VH. A sequência ligante pode compreender qualquer aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, a sequência ligante compreende aminoácidos glicina e serina. Em outra modalidade, a sequência ligante compreende conjuntos de repetições de glicina e serina tais como (Gly4Ser)n, em que n é um número inteiro positivo igual ou maior do que 1 (SEQ ID NO: 217). Em uma modalidade, o ligante pode ser (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 215) ou (Gly4Ser)3(SEQ ID NO: 216). A variação do comprimento do ligante pode reter ou potenciar a atividade, dando origem a eficácia superior em estudos de atividade.
[0944] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígeno é um receptor de células T ("TCR"), ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um TCR de cadeia simples (scTCR). Métodos para produzir tais TCRs são conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012) (as referências estão incorporadas ao presente documento em sua totalidade). Por exemplo, scTCR pode ser manipulado de modo a conter os genes Vα e Vβ de um clone de célula T ligados por um ligante (por exemplo, um peptídeo flexível). Esta abordagem é muito útil para um alvo associado a câncer em que o próprio é intracelular, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerígenas por MHC.
[0945] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M.
[0946] Em uma modalidade, a molécula de CAR codificada compreende um domínio de ligação a antígenos que tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M, por exemplo, 10-5 M a 10-7 M, por exemplo, 10-6 M ou 10-7 M, com o antígeno alvo. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos tem uma afinidade de ligação que é pelo menos cinco vezes, 10 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou 1000 vezes menor do que a de um anticorpo de referência, por exemplo, um anticorpo descrito no presente documento.
Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma afinidade de ligação pelo menos 5 vezes menor que um anticorpo de referência (por exemplo, um anticorpo a partir do qual o domínio de ligação a antígenos é derivado). Em um aspecto, tais fragmentos de anticorpos são funcionais no sentido de que proporcionam uma resposta biológica que pode incluir, mas não se limita a, ativação de uma resposta imune, inibição da origem da transdução do sinal a partir do seu antígeno-alvo, inibição da atividade de cinases e similares, como será entendido pelo versado na técnica.
[0947] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos do CAR é um fragmento de anticorpo scFv que é humanizado em comparação com a sequência murina do scFv de onde é derivado.
[0948] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos de um CAR da divulgação (por exemplo, um scFv) é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência foi otimizada quanto a códons para expressão em uma célula de mamífero. Em um aspecto, o construto de CAR completo da divulgação é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência completa sofreu otimização de códon para expressão em uma célula de mamífero. A otimização de códons se refere à constatação de que a frequência da ocorrência de códons sinônimos (isto é, códons que codificam o mesmo aminoácido) em DNA de codificação está distorcida em diferentes espécies. Tal degenerescência de códons permite que um polipeptídeo idêntico seja codificado por uma variedade de sequências de nucleotídeos. Uma variedade de métodos de otimização de códons é conhecida na técnica, e inclui, por exemplo, métodos divulgados pelo menos nas Patentes números U.S 5.786.464 e 6.114.148. Domínios de ligação a antígenos (e os antígenos alvejados)
[0949] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs,
de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publicação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente nº U.S. 7.446.190.
[0950] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2015/090230. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO1997/025068, nº WO1999/028471, nº WO2005/014652, nº WO2006/099141, nº WO2009/045957, nº WO2009/068204, nº WO2013/142034, nº WO2013/040557 ou nº WO2013/063419. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2015/090230.
[0951] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2014/130635. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2014/138805, nº WO2014/138819, nº WO2013/173820, nº WO2014/144622, nº WO2001/66139, nº WO2010/126066, nº WO2014/144622 ou nº US2009/0252742. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/028896.
[0952] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EGFRvIII é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, no documento nº WO/2014/130657.
[0953] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD22 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).
[0954] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CS-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de Elotuzumabe (BMS), consultar, por exemplo, Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63.
[0955] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponível junto à R&D, ebiosciences, Abcam, por exemplo, PE-CLL1-hu nº Cat 353604 (BioLegend); e PE-CLL1 (CLEC12A) nº Cat 562566 (BD). Em uma modalidade, um domínio de ligação ao antígeno contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014535.
[0956] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumabe Ozogamicina, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (Lintuzumabe, HuM195), Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), e Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014). Em uma modalidade, um domínio de ligação ao antígeno contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014576.
[0957] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992). Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos de um anticorpo selecionado de mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 e 8H9, consultar, por exemplo, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 e WO201385552. Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígeno contra GD2 é uma porção de ligação a antígeno de um anticorpo descrito na Publicação nº U.S. 20100150910 ou Publicação PCT nº WO 2011160119.
[0958] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2012163805, WO200112812 e WO2003062401. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014565.
[0959] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno Tn é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº US
8.440.798, Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), e Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012).
[0960] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B); WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 e 3/F11) e fragmentos de anticorpos de cadeia simples (scFv A5 e D7).
[0961] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ROR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013); WO 2011159847, e US20130101607.
[0962] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FLT3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529, e vários anticorpos de catálogos comerciais (R&D, eBiosciences, Abcam).
[0963] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TAG72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997); e Abcam ab691.
[0964] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FAP é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008) (FAP5), Publicação de Pat. nº
U.S. 2009/0304718; sibrotuzumabe (consultar, por exemplo, Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); e Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013).
[0965] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD38 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de daratumumabe (consultar, por exemplo, Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)); MOR202 (consultar, por exemplo, documento nº US 8.263.746), ou anticorpos descritos no documento nº US 8.362.211.
[0966] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD44v6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013).
[0967] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CEA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chmielewski et al., Gastroenterology 143(4):1095-1107 (2012).
[0968] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EPCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRS, de um anticorpo selecionado de MT110, Ab biespecífico para EpCAM-CD3 (consultar, por exemplo, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596); Edrecolomabe; 3622W94; ING-1; e adecatumumabe (MT201).
[0969] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PRSS21 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito na Patente US nº 8.080.650.
[0970] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra B7H3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo MGA271 (Macrogenics).
[0971] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra KIT é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7915391, US20120288506, e vários anticorpos de catálogos comerciais.
[0972] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-13Ra2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2008/146911, WO2004087758, vários anticorpos de catálogos comerciais e WO2004087758.
[0973] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD30 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7090843 B1 e EP0805871.
[0974] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8.207.308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; e US6437098.
[0975] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD171 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014).
[0976] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponibilizado pela Abcam (nº cat ab55262) ou Novus Biologicals (nº cat EPR5446). Em outra modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é um peptídeo, consultar, por exemplo, Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012).
[0977] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSCA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology
2013(2013), artigo ID 839831 (scFv C5-II); e Publicação de Pat US No.
20090311181.
[0978] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra VEGFR2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010).
[0979] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LewisY é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs)); Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv).
[0980] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD24 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012).
[0981] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PDGFR-beta é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo Abcam ab32570.
[0982] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra SSEA-4 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MC813 (Cell Signaling) ou outros anticorpos comercialmente disponíveis.
[0983] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD20 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Rituximabe, Ofatumumabe, Ocrelizumabe, Veltuzumabe ou GA101.
[0984] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o Receptor de folato alfa é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMGN853 ou um anticorpo descrito em US20120009181; US4851332, LK26: US5952484.
[0985] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ERBB2 (Her2/neu) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo trastuzumabe ou pertuzumabe.
[0986] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MUC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo SAR566658.
[0987] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos contra EGFR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cetuximabe, panitumumabe, zalutumumabe, nimotuzumabe ou matuzumabe.
[0988] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 2-2B: MAB5324 (EMD Millipore).
[0989] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Efrina B2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012).
[0990] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o receptor de IGF-I é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, ou PCT/US2006/022995.
[0991] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CAIX é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 303123 (R&D Systems).
[0992] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LMP2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7.410.640 ou US20050129701.
[0993] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra gp100 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs,
do anticorpo HMB45, NKIbetaB, ou um anticorpo descrito em WO2013165940 ou US20130295007.
[0994] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra tirosinase é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US5843674; ou US19950504048.
[0995] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EphA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Yu et al., Mol Ther 22(1):102- 111 (2014).
[0996] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8.207.308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; ou US6437098.
[0997] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra fucosil GM1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US20100297138; ou WO2007/067992.
[0998] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra sLe é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo G193 (para Lewis Y), consultar Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000), também conforme descrito em Neeson et al, J Immunol, maio de 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10.
[0999] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GM3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo CA 2523449 (mAb 14F7).
[1000] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra HMWMAA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kmiecik et al.,
Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); US6528481; WO2010033866; ou US 20140004124.
[1001] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o-acetil-GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 8B6.
[1002] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TEM1/CD248 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221- 232 (2011).
[1003] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLDN6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMAB027 (Ganymed Pharmaceuticals), consultar, por exemplo, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351.
[1004] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TSHR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8.603.466; US8.501.415; ou US8.309.693.
[1005] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPRC5D é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo FAB6300A (R&D Systems); ou LS-A4180 (Lifespan Biosciences).
[1006] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD97 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US6.846.911; de Groot et al., J Immunol. 183(6):4127-4134 (2009); ou um anticorpo de R&D:MAB3734.
[1007] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ALK é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mino-Kenudson et al., Clin
Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010).
[1008] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ácido polissiálico é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013).
[1009] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PLAC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.
[1010] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GloboH é uma porção de ligação a antígenos do anticorpo VK9; ou um anticorpo descrito, por exemplo, em Kudryashov V et al, Glycoconj J. 15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984).
[1011] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NY-BR-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007).
[1012] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra WT-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013); ou no documento nº WO2012/135854.
[1013] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAGE-A1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005) (scFv do tipo TCR).
[1014] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra a proteína do esperma 17 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Song et al., Target Oncol 14 de agosto de 2013 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012).
[1015] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Tie 2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo AB33 (Cell Signaling Technology).
[1016] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAD-CT-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em PMID: 2450952; US7635753.
[1017] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno relacionado com Fos 1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 12F9 (Novus Biologicals).
[1018] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MelanA/MART1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito em EP2514766 A2; ou US
7.749.719.
[1019] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra pontos de quebra de translocação de sarcoma é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012).
[1020] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TRP-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996).
[1021] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CYP1B1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003).
[1022] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra RAGE-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo,
CDRs, do anticorpo MAB5328 (EMD Millipore).
[1023] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra transcriptase reversa de telomerase humana é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cat no: LS-B95- 100 (Lifespan Biosciences).
[1024] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra carboxil-esterase intestinal é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 4F12: cat no: LS-B6190-50 (Lifespan Biosciences).
[1025] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mut hsp70-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Lifespan Biosciences: monoclonal: cat no: LS- C133261-100 (Lifespan Biosciences).
[1026] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79a é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD79a [HM47/A9] (ab3121), disponibilizado pela Abcam; Anticorpo CD79A nº3351 disponibilizado pela Cell Signaling Technology; ou anticorpo HPA017748 - anticorpo Anti-CD79A produzido em coelhos, disponibilizado pela Sigma Aldrich.
[1027] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79b é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polatuzumabe vedotina, anti-CD79b descrito em Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 24 de setembro de 2009;114(13):2721-9. doi:
10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 24 de julho de 2009, ou o anticorpo biespecífico Anti-CD79b/CD3 descrito em "4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti- CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Resumos do 56a ASH Annual Meeting e Exposition, São Francisco, CA 6-9 de dezembro de 2014.
[1028] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo J3-109 descrito em Myers, e Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. junho de 1995;18(1-2):119-22, ou anti- CD72 (10D6.8.1, mIgG1) descrito em Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non–Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res 15 de março de 2009 69; 2358.
[1029] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LAIR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo ANT-301 LAIR1, disponibilizado pela ProSpec; ou Anticorpo anti-CD305 humano (LAIR1), disponível junto à BioLegend.
[1030] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCAR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do Anticorpo CD89/FCAR (Catálogo nº 10414-H08H), disponibilizado pela Sino Biological Inc.
[1031] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LILRA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo monoclonal para LILRA2 (M17), clone 3C7, disponibilizado pela Abnova, ou anticorpo Anti-LILRA2 de Camundongo, Monoclonal (2D7), disponibilizado pela Lifespan Biosciences.
[1032] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD300LF é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Camundongo 1, Monoclonal [UP-D2], disponibilizado pela BioLegend, ou anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Rato 1, Monoclonal [234903], disponibilizado pela R&D Systems.
[1033] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLEC12A é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo,
CDRs, do anticorpo scFv Engajador Biespecífico de células T (BiTE) e ADC descrito em Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL- 1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 10-13 de dezembro, 2011, e MCLA-117 (Merus).
[1034] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BST2 (também denominado CD317) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [3H4], disponibilizado pela Antibodies-Online ou anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [696739], disponibilizado pela R&D Systems.
[1035] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EMR2 (também denominado CD312) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal [LS-B8033] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, ou anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal
[494025] disponibilizado pela R&D Systems.
[1036] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LY75 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [HD30] disponibilizado pela EMD Millipore ou anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [A15797] disponibilizado pela Life Technologies.
[1037] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPC3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo hGC33 descrito em Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. "Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization". Anticancer Drugs. novembro de 2010; 21(10):907-916, ou MDX-1414, HN3 ou YP7, em que os três são descritos em Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer". FEBS Lett. 21 de janeiro de 2014; 588(2):377-
82.
[1038] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti-FcRL5 descrito em Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. outubro de 2012;11(10):2222-32. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti- FcRL5 descrito, por exemplo, nos documentos nº WO2001/038490, nº WO/2005/117986, nº WO2006/039238, nº WO2006/076691, nº WO2010/114940, nº WO2010/120561 ou nº WO2014/210064.
[1039] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IGLL1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [AT1G4] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [HSL11] disponível junto à BioLegend.
[1040] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia pesada, HC CDR1, HC CDR2 e HC CDR3, de um anticorpo listado acima, e/ou uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia leve, LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3, de um anticorpo listado acima. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e/ou uma região variável de cadeia leve de um anticorpo listado acima.
[1041] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo ou um fragmento de anticorpo humanizado. Em alguns aspectos, um anticorpo não humano é humanizado, em que sequências ou regiões específicas do anticorpo são modificadas para aumentar a similaridade com um anticorpo naturalmente produzido em um humano ou seu fragmento. Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos é humanizado.
[1042] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da divulgação, se liga a CD19. CD19 se encontra em células B ao longo da diferenciação da linhagem desde o estágio células pró/pré-B até ao estágio de células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a CD19 humano, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CTL019 (por exemplo, SEQ ID NO: 218). Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, derivado do scFv de CTL019 murino. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a CD19 humano. Domínios scFv exemplificativos (e suas sequências, por exemplo, CDRs, sequências VL e VH) que se ligam a CD19 são fornecidos na Tabela 12a. As sequências do domínio de scFv fornecidas na Tabela 12a incluem uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH). As VL e VH são ligadas por um ligante compreendendo a sequência GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 216), por exemplo, na seguinte orientação: VL-ligante-VH. Tabela 12a. Domínios de Ligação a antígenos que se ligam a CD19 Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO: CD19 muCTL019 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYS
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YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 huscFv2 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYT
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Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO: CD19 huscFv3 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKD
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QPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK CD19 huscFv5 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYT
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TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK CD19 huscFv9 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYT
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AADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 Hu QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKD scFv10 NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG 228
SEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY
TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK CD19 Hu EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYT scFv11 LTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSL 229
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YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 Hu scFv12 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKD
NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMT 230
QSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSL QPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK
[1043] As sequências das sequências CDR dos domínios de scFv dos domínios de ligação a antígenos de CD19 fornecidas na Tabela 12a são mostradas na Tabela 12b para os domínios variáveis de cadeia pesada e na Tabela 12c para os domínios variáveis de cadeia leve. "ID" significa a SEQ ID NO respectiva para cada CDR. Tabela 12b. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Pesada Descrição FW HCDR1 ID HCDR2 ID HCDR3 ID murine_CART19 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYNSALKS 307 HYYYGGSYAMDY 231 humanized_CART19 a VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYSSSLKS 308 HYYYGGSYAMDY 231 humanized_CART19 b VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYQSSLKS 309 HYYYGGSYAMDY 231 humanized_CART19 c VH4 GVSLPDYGVS 306 VIWGSETTYYNSSLKS 310 HYYYGGSYAMDY 231 Tabela 12c. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Leve Descrição FW LCDR1 ID LCDR2 ID LCDR3 ID murine_CART19 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232 humanized_CART19 a VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232 humanized_CART19 b VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232 humanized_CART19 c VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 232
[1044] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo anti-CD19 ou seu fragmento, por exemplo, um scFv. Por exemplo, o domínio de ligação a antígeno compreende uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável listada na Tabela 12d. A sequência ligante que une as cadeias pesada variável e leve variável pode ser qualquer uma das sequências de ligante descritas aqui, ou alternativamente, pode ser GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 233). A região variável de cadeia leve e região variável de cadeia pesada de um scFv podem estar, por exemplo, em qualquer uma das seguintes orientações: região variável de cadeia leve-ligante-região variável de cadeia pesada ou região variável de cadeia pesada-ligante- região variável de cadeia leve. Tabela 12d. Domínios de ligação do anticorpo Anti-CD19 Adicional Nome Ab Sequência VH Sequência VL SJ25-C1 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWI ELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKP
GQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCA GQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKD RKTISSVVDFYFDYWGQGTTVT (SEQ ID NO: 234) LADYFYFCQYNRYPYTSGGGTKLEIKRRS (SEQ ID NO: 235) Sequência ScFv SJ25-C1 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSED scFv SAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTGSTSGSGKPGSGEGSTKGELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQ SPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGGGTKLEIKRRS (SEQ ID NO: 236)
[1045] Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (LC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (LC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (LC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, fornecido na Tabela 12a ou 15, e/ou uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (HC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (HC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (HC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, fornecido na Tabela 12a ou 16. Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma, duas ou todas de LC
CDR1, LC CDR2, e LC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos fornecidas na Tabela 12c, incorporadas aqui a título de referência; e uma, duas ou todas de HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos fornecidas na Tabela 12b.
[1046] Qualquer CAR CD19 conhecido na técnica, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CD19 de qualquer CAR CD19 conhecido, pode ser usado de acordo com a presente divulgação para construir um CAR. Por exemplo, LG-740; CAR CD19 descrito na Patente nº US 8.399.645; Patente nº US 7.446.190; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965- 2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); e 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (15-18 de maio, Salt Lake City) 2013, Abst 10. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publicação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689- 702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente nº U.S. 7.446.190.
[1047] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da divulgação, se liga a BCMA. BCMA se encontra preferencialmente expresso em linfócitos B maduros. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a BCMA humano. Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2012/0163805 (cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014565 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/122144 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014789 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/089335 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/140248 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade).
[1048] Qualquer CAR BCMA conhecido, por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno BCMA de qualquer CAR BCMA conhecido, na técnica pode ser usado de acordo com a presente divulgação. Por exemplo, os descritos aqui. Moléculas de CAR Exemplificativas
[1049] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da divulgação, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígenos que se liga a um antígeno de células B, por exemplo, conforme descrito no presente documento, como CD19 ou BCMA.
[1050] Em uma modalidade, o CAR compreende uma molécula CAR compreendendo um domínio de ligação a antígeno CD19 (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a CD19), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1051] Moléculas CAR exemplificativas descritas aqui são fornecidas na Tabela 12e. As moléculas CAR na Tabela 12e compreendem um domínio de ligação a antígeno CD19, por exemplo, uma sequência de aminoácidos de qualquer domínio de ligação a antígeno CD19 fornecido na Tabela 12a. Tabela 12e. Moléculas CAR CD19 exemplificativas Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO: CD19 CTL019 MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSR
LHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEV
KLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNS KSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEA 237
CRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEG
LYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 1 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQ
VQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDN SKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE 238
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQE
GLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 2 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQ
VQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDN SKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE 239
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQE
GLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 3 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW
GSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGG
GSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIP ARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE 240
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQE GLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO: CD19 CAR 4 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW
GSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGG
GSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIP ARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE 241
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQE
GLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 5 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSG
GGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRV TISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQP 242
LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQ EEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPR
RKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 6 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSG
GGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRV TISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQP 243
LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQ EEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPR
RKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 7 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW
GSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGG
GSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPL 244
SLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR
KNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 8 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW
GSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGG
GSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPL 245
SLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR
KNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 9 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSG
GGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRV TISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQP 246
LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQ EEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPR
RKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 10 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSG
GGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRV TISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQP 247
LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQ EEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPR
RKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 11 MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW
GSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGG
GSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPL 248
SLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR
KNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 12 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTS
RLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQ
VQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDN SKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE 249
ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQE GLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
[1052] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da divulgação, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígeno que se liga a BCMA, por exemplo, compreende um domínio de ligação a antígenos BCMA (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a BCMA, por exemplo, BCMA humano), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1053] As moléculas de CAR exemplificativas de um CAR descritas no presente documento são fornecidas na Tabela 1 do documento nº WO2016/014565, que está incorporado a título de referência no presente documento. Domínios transmembranares
[1054] Em relação ao domínio transmembranar, em várias modalidades, um CAR pode ser concebido para compreender um domínio transmembranar que está ligado ao domínio extracelular do CAR. Um domínio transmembranar pode incluir um ou mais aminoácidos adicionais adjacentes à região transmembranar, por exemplo, um ou mais aminoácidos associados à região extracelular da proteína da qual a transmembrana foi derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região extracelular) e/ou um ou mais aminoácidos adicionais associados à região intracelular da proteína a partir da qual a proteína transmembranar é derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região intracelular). Em um aspecto, o domínio transmembranar está associado a um dos outros domínios do CAR, por exemplo, em uma modalidade, o domínio transmembrana pode ser da mesma proteína da qual o domínio de sinalização, domínio coestimulador ou o domínio de dobradiça são derivados. Em outro aspecto, o domínio transmembranar não é derivado da mesma proteína da qual qualquer outro domínio do CAR é derivado. Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser selecionado ou modificado por substituição de aminoácidos para evitar a ligação de tais domínios aos domínios transmembranares das mesmas ou de diferentes proteínas de membrana de superfície, por exemplo, para minimizar interações com outros membros do complexo do receptor. Em um aspecto, o domínio transmembrana é capaz de homodimerização com outro CAR na superfície celular de uma célula expressando CAR. Em um aspecto diferente, a sequência de aminoácidos do domínio transmembrana pode ser modificada ou substituída de modo a minimizar interações com os domínios de ligação do parceiro de ligação nativo presente na mesma célula expressando o CAR.
[1055] O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte recombinante. Quando a fonte é natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada a membrana ou transmembrana. Em um aspecto, o domínio transmembranar é capaz de sinalizar ao ou aos domínios intracelulares sempre que o CAR se liga a um alvo. Um domínio transmembranar de uso particular nesta invenção pode incluir pelo menos a região (ou regiões) transmembranar, por exemplo, da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD28, CD27, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. Em algumas modalidades, um domínio transmembranar pode incluir pelo menos a(s) região(ões) transmembranar(es), por exemplo, de KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX,
CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.
[1056] Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser ligado à região extracelular do CAR, por exemplo, o domínio de ligação a antígeno do CAR, através de uma região de dobradiça, por exemplo, uma região de dobradiça de uma proteína humana. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça pode ser uma dobradiça de Ig (imunoglobulina) (por exemplo, uma dobradiça de IgG4, uma dobradiça de IgD), um ligante de GS (por exemplo, um ligante de GS descrito no presente documento), uma dobradiça de KIR2DS2 ou uma dobradiça de CD8a. Em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende (por exemplo, consiste em) a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
250. Em um aspecto, o domínio transmembranar compreende (por exemplo, consiste em) um domínio transmembranar de SEQ ID NO:
251.
[1057] Em certas modalidades, o domínio transmembranar codificado compreende uma sequência de aminoácidos de um domínio transmembranar CD8 que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais do que 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251. Em uma modalidade, o domínio transmembranar codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 251.
[1058] Em outras modalidades, a molécula de ácido nucleico que codifica o CAR compreende uma sequência de nucleotídeos de um domínio transmembranar CD8, por exemplo, que compreende a sequência de SEQ ID NO: 252 ou SEQ ID NO: 289 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1059] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígeno codificado está ligado ao domínio transmembranar por uma região de dobradiça. Em uma modalidade, a região de dobradiça codificada compreende a sequência de aminoácidos de uma dobradiça CD8, por exemplo, SEQ ID NO: 250; ou a sequência de aminoácidos de uma dobradiça IgG4, por exemplo, SEQ ID NO: 253 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 250, ou SEQ ID NO:
253. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica a região de dobradiça compreende a sequência de SEQ ID NO: 254, ou SEQ ID NO: 255, correspondendo a uma dobradiça CD8 ou uma dobradiça IgG4, respectivamente ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 254 ou 255.
[1060] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgG4. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreendem uma dobradiça da sequência de aminoácidos
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 253). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma região de dobradiça codificada pela sequência de nucleotídeos de
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGA GTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCA AGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTG GTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCC GGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG ACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTG TAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCAT CAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACC CTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCT GACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGG AGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACC CCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCG GCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTA
GCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAG AAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 255).
[1061] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgD. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreendem uma dobradiça da sequência de aminoácidos de
RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKK EKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCF VVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLP RSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSD PPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPG
STTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYV TDH (SEQ ID NO: 256). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma região de dobradiça codificada pela sequência de nucleotídeos de
AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACT GCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGC ACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGA AAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAG ACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTC TTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACC TTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTG ACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGA AGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACT CAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCT GTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTG ATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAG CCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCT GGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGC TCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTC GCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTG GGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGC CAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCC
TGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACC ATT (SEQ ID NO: 257).
[1062] Em um aspecto, o domínio transmembranar pode ser recombinante, em tal caso compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, como leucina e valina. Em um aspecto, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina pode ser encontrado em cada extremidade de um domínio transmembranar recombinante.
[1063] Opcionalmente, um ligante oligo- ou polipeptídico curto, com entre 2 e 10 aminoácidos de comprimento, pode formar a ligação entre o domínio transmembranar e a região citoplasmática do CAR. Um dupleto glicina-serina proporciona um ligante particularmente adequa- do. Por exemplo, em um aspecto, o ligante compreende a sequência de aminoácidos de GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 258). Em algumas modalidades, o ligante é codificado pela sequência de nucleotídeos de GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 259).
[1064] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de KIR2DS2. Domínios de Sinalização
[1065] Nas modalidades da divulgação que têm um domínio de sinalização intracelular, tal domínio pode conter, por exemplo, um ou mais dentre um domínio de sinalização primário e/ou um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende uma sequência que codifica um domínio de sinalização primário. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização coestimuladora. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador.
[1066] As sequências de sinalização intracelular dentro da porção citoplasmática do CAR da divulgação podem ser ligadas entre si de um modo aleatório ou em uma ordem especificada. Opcionalmente, um ligante de oligo ou polipeptídeo curto, por exemplo, entre 2 e 10 aminoácidos (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos) de comprimento pode formar a ligação entre a sequência de sinalização intracelular. Em uma modalidade, um dupleto glicina-serina pode ser usado como um ligante adequado. Em uma modalidade, um único aminoácido, por exemplo, uma alanina, uma glicina, pode ser usado como ligante adequado.
[1067] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais, domínios de sinalização coestimuladores. Em uma modalidade, os dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais domínios de sinalização coestimuladores são separados por uma molécula ligante, por exemplo, uma molécula ligante aqui descrita. Em uma modalidade, o domínio de sinalização intracelular compreende dois domínios de sinalização coestimuladores. Em algumas modalidades, a molécula ligante é um resíduo glicina. Em algumas modalidades, o ligante é um resíduo alanina. Domínios de Sinalização Primários
[1068] Um domínio de sinalização primário regula a ativação primária do complexo de TCR de um modo estimulante ou de um modo inibidor. Domínios de sinalização intracelulares primários que atuam de um modo estimulante podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina do imunorreceptor ou ITAMs.
[1069] Exemplos de domínios de sinalização intracelular primários contendo ITAM que são de uso específico na divulgação incluem os de CD3 zeta, comum FcR gama (FCER1G), Fc gama RIIa, FcR beta (Fc Épsilon R1b), CD3 gama, CD3 delta, CD3 épsilon, CD79a, CD79b, DAP10 e DAP12. Em uma modalidade, um CAR da divulgação compreende um domínio de sinalização intracelular, por exemplo, um domínio de sinalização primário de CD3-zeta.
[1070] Em uma modalidade, o domínio de sinalização primário codificado compreende um domínio de sinalização funcional de CD3- zeta. O domínio de sinalização primário codificado de CD3-zeta pode compreender uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização primário codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica o domínio de sinalização primário compreende a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291 ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma. Domínios de Sinalização Coestimuladores
[1071] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular codificado compreende um domínio de sinalização coestimulador. Por exemplo, o domínio de sinalização intracelular pode compreender um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende um domínio de sinalização funcional de uma proteína escolhida dentre um ou mais dentre CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno associado à função de linfócito 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que se liga especificamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gama, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 ou NKG2D.
[1072] Em certas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265. Em uma modalidade, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica o domínio de sinalização coestimulador compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1073] Em outras modalidades, o domínio intracelular codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265 e a sequência de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261, em que as sequências compreendendo o domínio de sinalização intracelular são expressas no mesmo quadro e como uma única cadeia polipeptídica.
[1074] Em certas modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica o domínio de sinalização intracelular compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma, e a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1075] Em algumas modalidades, a molécula de ácido nucleico codifica adicionalmente uma sequência líder. Em uma modalidade, a sequência líder compreende a sequência de SEQ ID NO: 268.
[1076] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD28. Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado de modo a compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de 4-1BB. Em um aspecto, o domínio de sinalização de 4-1BB é um domínio de sinalização de SEQ ID NO: 264. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD3-zeta é um domínio de sinalização de SEQ ID NO:
260.
[1077] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD27. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 compreende a sequência de aminoácidos de
QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACS P (SEQ ID NO: 265). Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos de Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgt tacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaac cggagcctgcctgctccccc (SEQ ID NO: 267). Vetores
[1078] Em outro aspecto, a divulgação pertence a um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR descrito no presente documento. Em uma modalidade, o vetor é escolhido dentre um vetor de DNA, um vetor de RNA, um plasmídeo, um vetor lentiviral, vetor adenoviral ou um vetor retroviral. Em uma modalidade, o vetor é um vetor de lentivírus. Esses vetores ou porções dos mesmos podem, entre outras coisas, ser usados para criar ácidos nucleicos modelo, conforme descrito no presente documento, para uso com os sistemas CRISPR, conforme descrito no presente documento. Alternativamente, os vetores podem ser usados para entregar ácido nucleico diretamente à célula, por exemplo, a célula imunoefetora, por exemplo, a célula T, por exemplo, a célula T alogênica, independente do sistema CRISPR.
[1079] A presente divulgação também proporciona vetores nos quais um DNA da presente divulgação é inserido. Vetores derivados de retrovírus, como o lentivírus, são ferramentas adequadas para alcançar a transferência de genes de longo prazo, uma vez que permitem integração estável de longo prazo de um transgene e a sua propagação em células filhas. Os vetores lentivirais têm a vantagem adicional em relação a vetores derivados de oncorretrovírus, tais como vírus de leucemia murina, de poderem transduzir células não proliferativas, tais como hepatócitos. Os mesmos também têm a vantagem adicional de possuírem baixa imunogenicidade. Um vetor retroviral pode também ser, por exemplo, um vetor gamarretroviral. Um vetor gamarretroviral pode incluir, por exemplo, um promotor, um sinal de empacotamento
(ψ), um sítio de ligação de iniciador (PBS), uma ou mais (por exemplo, duas) repetições terminais longas (LTR) e um transgene de interesse, por exemplo, um gene que codifica um CAR. Um vetor gamarretroviral pode não ter genes estruturas virais como gag, pol e env. Os vetores gamarretrovirais exemplificativos incluem Vírus da Leucemia Murina (MLV), Vírus de Formação com Foco no Baço (SFFV) e Vírus do Sarcoma Mieloproliferativo (MPSV) e vetores derivados dos mesmos. Outros vetores gamarretrovirais são descritos, por exemplo, em Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. Junho de 2011; 3(6): 677-713.
[1080] Em outra modalidade, o vetor compreendendo o ácido nucleico codificando o CAR desejado da divulgação é um vetor adenoviral (A5/35). Em outra modalidade, a expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs pode ser alcançada com o uso de transpósons, tais como Bela Adormecida, Crisper, CAS9 e nucleases dedos de zinco. Consultar abaixo June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716, que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[1081] O ácido nucleico pode ser clonado em vários tipos de vetores. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor incluindo, porém sem limitação, um plasmídeo, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sondas e vetores de sequenciamento.
[1082] São divulgados no presente documento métodos para produzir um CAR de RNA transcrito in vitro. A presente divulgação também inclui um construto de RNA codificando CAR que pode ser diretamente transfectado em uma célula. Um método para gerar mRNA para uso em transfecção pode envolver transcrição in vitro (IVT) de um modelo com iniciadores especialmente projetados, seguido de adição de poliA, para produzir um construto contendo sequências 3' e 5' não traduzidas ("UTR"), um "cap" 5' e/ou Sítio Interno de Entrada do Ribossomo (IRES), o ácido nucleico a ser expresso, e uma cauda poliA, tipicamente com 50-2000 bases de comprimento (SEQ ID NO: 269). O RNA produzido deste modo pode transfectar eficientemente diferentes tipos de células. Em um aspecto, o modelo inclui sequências para o CAR. Métodos de administração não virais
[1083] Em alguns aspectos, métodos não virais podem ser usados para administrar um ácido nucleico que codifica um CAR descrito no presente documento em uma célula ou tecido ou um indivíduo.
[1084] Em algumas modalidades, o método não viral inclui o uso de um transpóson (também denominado elemento de transposição). Em algumas modalidades, um transpóson é um pedaço de DNA que pode se inserir em uma localização em um genoma, por exemplo, um pedaço de DNA que tem a capacidade para se autorreplicar e inserir a sua cópia em um genoma, ou um pedaço de DNA que pode ser removido por excisão de um ácido nucleico mais longo e inserido em outro lugar em um genoma. Por exemplo, um transpóson compreende uma sequência de DNA constituída por repetições invertidas flanqueando genes para transposição.
[1085] Em algumas modalidades, células, por exemplo, células T ou NK, são geradas que expressam um CAR descrito no presente documento com o uso de uma combinação de inserção de genes usando o SBTS e edição genética usando uma nuclease (por exemplo, nucleases dedos de Zinco (ZFNs), Nucleases Efetoras do Tipo Ativador da Transcrição (TALENs), o sistema CRISPR/Cas ou endonucleases de endereçamento remanipuladas por meganuclease manipulada).
[1086] Em algumas modalidades, as células da divulgação, por exemplo, células T ou NK, por exemplo, células T alogênicas, por exemplo, descritas no presente documento, (por exemplo, que expressam um CAR descrito no presente documento) são geradas ao colocar as células em contato com (a) uma composição que compreende uma ou mais moléculas de gRNA, por exemplo, como descrito no presente documento, e uma ou mais moléculas Cas, por exemplo, uma molécula Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, e (b) ácido nucleico que compreende sequência que codifica um CAR, por exemplo, descrito no presente documento (como um ácido nucleico modelo conforme descrito no presente documento). Sem se ater à teoria, a dita composição de (a), acima, irá induzi uma quebra no ou próximo ao DNA genômico alvejado pelo domínio de alvejamento da molécula (ou moléculas) de gRNA, e o ácido nucleico de (b) irá se incorporar, por exemplo, parcial ou completamente, no genoma na ou próximo à dita quebra, de modo que após a integração, a molécula de CAR codificada seja expressa.
Nas modalidades, a expressão do CAR será controlada por promotores ou outros elementos reguladores endógenos ao genoma (por exemplo, o promotor que controla a expressão do gene em que o ácido nucleico de (b) foi inserido). Em outras modalidades, o ácido nucleico de (b) compreende adicionalmente um promotor e/ou outros elementos reguladores, por exemplo, conforme descrito no presente documento, por exemplo, um promotor EF1-alfa, ligada de maneira funcional à sequência que codifica o CAR, de modo que após a integração, a expressão do CAR seja controlada por aquele promotor e/ou outros elementos reguladores.
Características adicionais da divulgação referentes ao uso de sistemas CRISPR/Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, para dirigir a incorporação de sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR, por exemplo, conforme descrito no presente documento, são descritos em outro lugar neste pedido, por exemplo, na seção referente à inserção de genes e recombinação homóloga. Nas modalidades, a composição de a) acima é uma composição que compreende RNPs que compreendem a uma ou mais moléculas de gRNA. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclusivas são introduzidas na célula simultaneamente, por exemplo, como uma mistura de RNPs que compreendem o um ou mais gRNAs. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequên- cias-alvo exclusivas são introduzidas na célula sequencialmente.
[1087] Em algumas modalidades, o uso de um método não viral de administração permite a reprogramação de células, por exemplo, células T ou NK, e infusão direta das células em um indivíduo. As vantagens de vetores não virais incluem, porém sem limitação, facilidade e custo relativamente baixo de produção de quantidades suficientes exigidas para satisfazer uma população de pacientes, estabilidade durante a armazenagem e ausência de imunogenicidade. Promotores
[1088] Em uma modalidade, o vetor compreende adicionalmente um promotor. Em algumas modalidades, o promotor é escolhido dentre um promotor EF-1, um promotor do gene IE do CMV, um promotor EF- 1α, um promotor da ubiquitina C ou um promotor da fosfoglicerato quinase (PGK). Em uma modalidade, o promotor é um promotor EF-1. Em uma modalidade, o promotor EF-1 compreende a sequência de SEQ ID NO: 270. Células hospedeiras para expressão de CAR
[1089] Conforme observado acima, em alguns aspectos, a divulgação pertence a uma célula, por exemplo, uma célula imunoefetora (por exemplo, uma população de células, por exemplo, uma população de células imunoefetoras) que compreende uma molécula de ácido nucleico, uma molécula de polipeptídeo CAR ou um vetor conforme descrito no presente documento.
[1090] Em certos aspectos da presente divulgação, células efetoras imunes, por exemplo, células T, podem ser obtidas de uma unidade de sangue recolhido de um indivíduo usando quaisquer técnicas conhecidas do versado, tais como separação com Ficoll™. Em um aspecto preferencial, células do sangue em circulação de um indivíduo são obtidas por aférese. O produto de aférese contém tipicamente linfócitos, incluindo células T, monócitos, granulócitos, células B, outros glóbulos brancos nucleados, glóbulos vermelhos e plaquetas. Em um aspecto, as células coletadas por aférese podem ser lavadas para remover a fração do plasma e, opcionalmente, para colocar as células em um tampão ou meio apropriado para etapas de processamento subsequentes. Em uma modalidade, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em uma modalidade alternativa, a solução de lavagem é desprovida de cálcio e pode ser desprovida de magnésio ou pode ser desprovida de muitos, senão de todos, os cátions bivalentes.
[1091] As etapas de ativação inicial na ausência de cálcio podem conduzir a uma ativação amplificada. Como será prontamente apreciado pelos versados na técnica, uma etapa de lavagem pode ser efetuada por métodos conhecidos dos versados na técnica, tais como por uso de um centrifugador de "fluxo contínuo" semiautomatizado (por exemplo, o processador de células Cobe 2991, o Baxter CytoMate ou o Haemonetics Cell Saver 5) de acordo com as instruções do fabricante. Após a lavagem, as células podem ser ressuspensas em uma variedade de tampões biocompatíveis, tais como, por exemplo, PBS sem Ca, sem Mg, PlasmaLyte A, ou outra solução salina com ou sem tampão. Alternativamente, os componentes indesejáveis da amostra da aférese podem ser removidos e as células podem ser diretamente ressuspensas em meio de cultura.
[1092] É reconhecido que os métodos do pedido podem empregar condições de meio de cultura compreendendo 5% ou menos, por exemplo, 2%, de soro AB humano, e empregar condições e composições do meio de cultura conhecidas, por exemplo, as descritas em Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive imunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.
[1093] Em um aspecto, as células T são isoladas de linfócitos de sangue periférico por lise de glóbulos vermelhos e depletando os monócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLLTM ou por elutriação centrífuga de contrafluxo.
[1094] Os métodos descritos no presente documento podem incluir, por exemplo, seleção de uma subpopulação específica de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que são uma população depletada de células T reguladoras, células depletadas de CD25+, usando, por exemplo, uma técnica de seleção negativa, por exemplo, descrita no presente documento. Preferencialmente, a população de células depletadas de T reguladoras contém menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% de células CD25+.
[1095] Em uma modalidade, células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou um ligando de ligação de CD25, IL-2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou um seu fragmento, ou ligando de ligação de CD25 é conjugado com um substrato, por exemplo, uma esfera, ou é de outra forma revestido em um substrato, por exemplo, uma esfera. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, é conjugado com um substrato como descrito neste documento.
[1096] Em uma modalidade, as células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando reagente de depleção de CD25 da MiltenyiTM. Em uma modalidade, a razão entre as células e o reagente de depleção de CD25 é 1e7 células para 20 ul, ou 1e7 células para 15 ul, ou 1e7 células para 10 ul, ou 1e7 células para 5 ul, ou 1e7 células para 2,5 ul ou 1e7 células para 1,25 ul. Em uma modalidade, por exemplo, para depleção de células T reguladoras, por exemplo, CD25+, mais de 500 milhões de células/ml são usados. Em um aspecto adicional, uma concentração de células de 600, 700, 800 ou 900 milhões de células/ml é usada.
[1097] Em uma modalidade, a população de células efetoras imunes a ser depletada inclui cerca de 6 x 109 células T CD25+. Em outros aspectos, a população de células imunoefetoras a ser depletada inclui cerca de 1 x 109 a 1x 1010 células T CD25+ e qualquer valor inteiro intermédio. Em uma modalidade, a população resultante depletada de células T reguladoras tem 2 x 109 células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, ou menos (por exemplo, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107 ou menos células CD25+).
[1098] Em uma modalidade, as células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, são removidas da população com o uso do sistema CliniMAC com um conjunto de tubagem de depleção, tal como, por exemplo, tubagem 162-01. Em uma modalidade, o sistema CliniMAC é operado em um cenário de depleção tal como, por exemplo, DEPLETION2.1.
[1099] Sem pretender ficar restringido por uma teoria particular, o decréscimo do nível de reguladores negativos de células imunes (por exemplo, decréscimo do número de células imunes indesejadas, por exemplo, células TREG) em um indivíduo antes da aférese ou durante a fabricação de um produto de células expressando CAR pode reduzir o risco de recidiva do indivíduo. Por exemplo, métodos de depleção de células TREG são conhecidos na técnica. Métodos de decréscimo de células TREG incluem, mas não se limitam a, ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR (um anticorpo anti-GITR descrito aqui), depleção de CD25 e suas combinações.
[1100] Em algumas modalidades, os métodos de fabricação compreendem redução do número (por exemplo, depleção) de células TREG antes da fabricação da célula que expressa CAR. Por exemplo, métodos de fabricação compreendem contatar a amostra, por exemplo, a amostra da aférese, com um anticorpo anti-GITR e/ou um anticorpo anti-CD25 (ou seu fragmento ou um ligante de ligação a CD25), por exemplo, para depletar células TREG antes da fabricação do produto de célula que expressa CAR (por exemplo, célula T, célula NK).
[1101] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com uma ou mais terapias que reduzem células TREG antes da recolha de células para fabrico de produto de célula que expressa CAR, reduzindo assim o risco de recaída do indivíduo no tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, os métodos de decréscimo de células T REG incluem, porém sem limitação, administração ao indivíduo de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos. A administração de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos pode ocorrer antes, durante ou após uma infusão do produto de célula que expressa CAR.
[1102] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com ciclofosfamida antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com um anticorpo anti-GITR antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR.
[1103] Em uma modalidade, a população de células a ser removida não consiste nas células T reguladoras nem em células tumorais, mas nas células que afetam negativamente de qualquer outro modo a expansão e/ou função das células CART, por exemplo, células que expressam CD14, CD11b, CD33, CD15 ou outros marcadores expressos por células potencialmente imunossupressoras. Em uma modalidade, é contemplado que tais células sejam removidas concomitantemente com células T reguladoras e/ou células tumorais, ou após a dada depleção, ou em outra ordem.
[1104] Os métodos descritos aqui podem incluir mais do que um passo de seleção, por exemplo, mais do que um passo de depleção. O enriquecimento de uma população de células T por seleção negativa pode ser alcançado, por exemplo, com uma combinação de anticorpos dirigidos para marcadores de superfície únicos às células negativamente selecionadas. Um método consiste em triagem e/ou seleção de células via imunoaderência magnética negativa ou citometria de fluxo que usa um coquetel de anticorpos monoclonais dirigidos para marcadores da superfície celular presentes nas células negativamente selecionadas. Por exemplo, para enriquecimento quanto a células CD4+ por seleção negativa, um coquetel de anticorpos monoclonais pode incluir anticorpos para CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR e CD8.
[1105] Os métodos descritos aqui podem adicionalmente incluir remover células da população que expressam um antígeno tumoral, por exemplo, um antígeno tumoral que não compreende CD25, por exemplo, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 ou CD11b, para assim fornecer uma população depletada de T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e células depletadas de antígenos tumorais que são adequadas para expressão de um CAR, por exemplo, um CAR descrito aqui. Em uma modalidade, as células que expressam antígenos tumorais são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-
CD25, ou seu fragmento, e um anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados ao mesmo substrato, por exemplo, esférula, que pode ser usado para remover as células ou um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou o anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados para separar esférulas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células reguladoras T, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células que expressam antígeno tumoral é sequencial e pode ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1106] Também são fornecidos métodos que incluem remover células da população que expressam um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, um inibidor de pontos de verificação descrito aqui, por exemplo, um ou mais de células PD1+, células LAG3+ e células TIM3+, para desse modo fornecer uma população depletada de células T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e depletada de células com um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, depletada de células PD1+, LAG3+ e/ou TIM3+. Inibidores de pontos de verificação exemplificativos incluem B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, CEACAM-3 e/ou CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA e LAIR1. Em uma modalidade, células expressando inibidor de pontos de verificação são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e um anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados à mesma microesfera que pode ser usada para remover as células, ou um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e o anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados a microesferas separadas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células expressando inibidor de pontos de verificação são sequenciais, e podem ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1107] Os métodos descritos no presente documento podem incluir uma etapa de seleção positiva. Por exemplo, células T podem ser isoladas por incubação com microesferas conjugadas a anti-CD3/anti- CD28 (por exemplo, 3x28), como T CD3/CD28 DYNABEADS® M-450, por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células T desejadas. Em uma modalidade, o período de tempo é cerca de 30 minutos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo varia de 30 minutos a 36 horas ou mais e todos os valores inteiros entre os mesmos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo é de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas. Ainda em outra modalidade, o período de tempo é 10 até 24 horas, por exemplo, 24 horas. Tempos de incubação mais longos podem ser usados para isolar células T em qualquer situação em que haja poucas células T em comparação com outros tipos de células, como no isolamento de linfócitos infiltrantes em tumores (TIL) de tecido tumoral ou de indivíduos imunocomprometidos. Além disso, o uso de tempos de incubação mais longos pode aumentar a eficiência da captura de células T CD8+. Assim, simplesmente encurtando ou prolongando o tempo, células T são deixadas se ligar às microesferas CD3/CD28 e/ou aumentando ou decrescendo a razão entre microesferas e células T (como adicionalmente descrito no presente documento), subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos durante o processo. Adicionalmente, aumentando ou decrescendo a razão de anticorpos anti-CD3 e/ou anti-CD28 nas microesferas ou outra superfície, subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos desejados.
[1108] Em uma modalidade, pode ser selecionada uma população de células T que expressa um ou mais de IFN-ᵞ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL- 3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, granzima B e perforina, ou outras moléculas apropriadas, por exemplo, outras citocinas. Métodos de triagem da expressão de células podem ser determinados, por exemplo, pelos métodos descritos na Publicação PCT no: WO 2013/126712.
[1109] Para isolamento de uma população de células por seleção positiva ou negativa, a concentração de células e superfície (por exemplo, partículas como esférulas) pode variar. Em certos aspectos, pode ser desejável diminuir significativamente o volume no qual esférulas e células são misturadas em conjunto (por exemplo, aumentar a concentração de células), para assegurar contato máximo de células e esférulas. Por exemplo, em um aspecto, é usada uma concentração de 10 bilhões de células/ml, 9 bilhões/ml, 8 bilhões/ml, 7 bilhões/ml, 6 bilhões/ml ou 5 bilhões/ml. Em um aspecto, uma concentração de 1 bilhão de células/ml é usada. Ainda em um aspecto, uma concentração de células de 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 milhões de células/ml é usada. Em aspectos adicionais, concentrações de 125 ou 150 milhões de células/ml podem ser usadas.
[1110] O uso de concentrações elevadas pode resultar em rendi- mento de células, ativação de células e expansão de células aumentados. Além disso, o uso de elevadas concentrações de células permite uma captura mais eficiente de células que podem expressar fracamente antígenos-alvo de interesse, tais como células T negativas para CD28, ou de amostras onde estão presentes muitas células tumorais (por exemplo, sangue leucêmico, tecido tumoral, etc.). Tais populações de células podem ter valor terapêutico e será desejável obter as mesmas. Por exemplo, o uso de uma concentração elevada de células permite uma seleção mais eficiente de células T CD8+ que normalmente têm expressão mais fraca de CD28.
[1111] Em um aspecto relacionado, pode ser desejável usar concentrações menores de células. Diluindo-se significativamente a mistura de células T e superfície (por exemplo, partículas tais como microesferas), as interações entre as partículas e as células são minimizadas. Esse processo seleciona células que expressam quantidades elevadas de antígenos desejados a serem ligados às partículas. Por exemplo, células T CD4+ expressam níveis mais elevados de CD28 e são mais eficientemente capturadas do que células T CD8+ em concentrações diluídas. Em um aspecto, a concentração de células usada é 5 x 106/ml. Em outros aspectos, a concentração usada pode ser de cerca de 1 x 105/ml a 1 x 106/ml, e qualquer valor inteiro entre os mesmos.
[1112] Em outros aspectos, as células podem ser incubadas em um rotador durante extensões de tempo variáveis, a velocidades variáveis, a uma temperatura de 2-10 °C ou à temperatura ambiente.
[1113] Células T para estimulação também podem ser congeladas após uma etapa de lavagem. Sem pretender ficar restringido pela teoria, a etapa de congelamento e descongelamento subsequente fornece um produto mais uniforme por remoção de granulócitos e, em alguma extensão, monócitos da população de células. Após a etapa de lavagem, que remove plasma e plaquetas, as células podem ser suspensas em uma solução de congelamento. Embora muitas soluções e parâmetros de congelamento sejam conhecidos na técnica e sejam úteis nesse contexto, um método envolve usar PBS contendo DMSO a 20% e albumina do soro humano a 8%, ou meio de cultura contendo Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina de Soro Humano a 20% e DMSO a 7,5% ou Plasmalyte-A a 31,25%, 31,25% Dextrose a 5%, NaCl a 0,45%, Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina do Soro Humano a 20%, e DMSO a 7,5% ou outro meio de congelamento de células adequado contendo, por exemplo, Hespan e PlasmaLyte A, as células são então congeladas a uma temperatura de -80 °C a uma taxa de 1° por minuto e armazenadas na fase de vapor de um tanque de armazenamento de nitrogênio líquido. Outros métodos de congela- mento controlado podem ser usados, bem como congelamento descontrolado imediatamente a -20 °C ou em nitrogênio líquido.
[1114] Em certos aspectos, células crioconservadas são descongeladas e lavadas como descrito aqui e deixadas repousar durante uma hora à temperatura ambiente antes da ativação usando os métodos da presente divulgação.
[1115] Também é contemplada, no contexto da divulgação, a coleta de amostras de sangue ou produto de aférese de um indivíduo em um período de tempo antes de poderem ser necessárias as células expandidas conforme descrito no presente documento. Desse modo, a fonte das células a serem expandidas pode ser coletada em qualquer ponto no tempo necessário, e células desejadas, tais como células T, podem ser isoladas e congeladas para uso posterior em terapia com células efetoras imunes para quaisquer doenças ou afecções que se beneficiem da terapia com células efetoras imunes, tais como aquelas descritas no presente documento. Em um aspecto, uma amostra sanguínea ou uma aférese é colhida de um indivíduo geralmente saudável. Em certos aspectos, uma amostra de sangue ou uma aférese é recolhida de um indivíduo geralmente saudável que está em risco de desenvolver uma doença, mas que ainda não desenvolveu uma doença, e as células de interesse são isoladas e congeladas para uso posterior. Em certos aspectos, as células T podem ser expandidas, congeladas e usadas em um momento posterior. Em certos aspectos, amostras são coletadas de um paciente pouco tempo após o diagnóstico de uma doença particular como descrito no presente documento, mas antes de quaisquer tratamentos. Em um aspecto adicional, as células são isoladas de uma amostra de sangue ou uma aférese de um indivíduo antes de quaisquer modalidades de tratamento relevantes, incluindo,
mas não se limitando a, tratamento com agentes tais como natalizumabe, efalizumabe, agentes antivirais, quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, tais como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes de imunoablação tais como CAMPATH, anticorpos anti-CD3, citoxano, fludarabina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228 e irradiação.
[1116] Em um aspecto adicional da presente divulgação, células T são obtidas de um paciente diretamente após tratamento que deixa o indivíduo com células T funcionais. Nesse sentido, foi observado que, após certos tratamentos para câncer, em particular tratamentos com fármacos que danificam o sistema imune, pouco tempo após o tratamento e durante o período no qual pacientes estão normalmente recuperando do tratamento, a qualidade de células T obtidas pode ser ideal ou aprimorada quanto à sua capacidade de expansão ex vivo. De modo semelhante, após manipulação ex vivo com o uso dos métodos descritos no presente documento, essas células podem estar em um estado preferencial para enxertia e expansão in vivo intensificadas. Assim, é contemplado, no contexto da presente divulgação, recolher células sanguíneas, incluindo células T, células dendríticas, ou outras células da linhagem hematopoiética, durante esta fase de recuperação. Além disso, em certos aspectos, regimes de mobilização (por exemplo, mobilização com GM-CSF) e condicionamento podem ser usados para criar uma condição em um indivíduo no qual a repopulação, recircu- lação, regeneração, e/ou expansão de tipos de células particulares são favorecidos, especialmente durante uma janela de tempo definida após terapia. Tipos de células ilustrativos incluem células T, células B, células dendríticas e outras células do sistema imune.
[1117] Em uma modalidade, as células imunoefetoras que expressam uma molécula CAR, por exemplo, uma molécula CAR descrita no presente documento, são obtidas a partir de um indivíduo que recebeu uma dose baixa intensificadora de imunidade de um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, a população de células imunoefetoras, por exemplo, células T, a ser geneticamente manipulada para expressar um CAR, é coletada após um tempo suficiente ou após dosagem suficiente de baixa dose de intensificação imune de um inibidor de mTOR, de modo que o nível de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T, no indivíduo ou coletadas do indivíduo foi, pelo menos temporariamente, aumentada.
[1118] Em outras modalidades, a população de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que foi ou será manipulada para expressar um CAR, pode ser tratada ex vivo por contato com uma quantidade de um inibidor de mTOR que aumenta o número de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou aumenta a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T.
[1119] Em uma modalidade, a população de células T é deficiente em diaglicerol quinase (DGK). Células deficientes em DGK incluem células que não expressam RNA ou proteína de DGK, ou têm atividade de DGK reduzida ou inibida. Células deficientes em DGK podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de DGK. Alternativamente, células deficientes em DGK podem ser geradas por tratamento com inibidores de DGK descritos no presente documento.
[1120] Em uma modalidade, uma população de células T é deficiente em Ikaros. Células deficientes em Ikaros incluem células que não expressam RNA ou proteína de Ikaros, ou têm atividade de Ikaros reduzida ou inibida, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de Ikaros. Alternativamente, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por tratamento com inibidores de Ikaros, por exemplo, lenalidomida.
[1121] Em modalidades, uma população de células T é deficiente em DGK e deficiente em Ikaros, por exemplo, não expressa DGK nem Ikaros, ou tem atividade de DGK e Ikaros reduzida ou inibida. Tais células deficientes em DGK e Ikaros podem ser geradas por quaisquer dos métodos descritos no presente documento.
[1122] Em uma modalidade, as células NK são obtidas do indivíduo. Em outra modalidade, as células NK são uma linhagem de células NK, por exemplo, linhagem de células NK-92 (Conkwest).
[1123] Em alguns aspectos, as células da divulgação (por exemplo, as células imunoefetoras da divulgação, por exemplo, as células que expressam CAR da divulgação) são células-tronco pluripotentes induzidas ("iPSCs") ou células-tronco embrionárias (ESCs), ou são células T geradas de (por exemplo, diferenciadas de) dita iPSC e/ou ESC. As iPSCs podem ser geradas, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica, de linfócitos T de sangue periférico, por exemplo, linfócitos T de sangue periférico isolados de um voluntário saudável. Também, tais células podem ser diferenciadas em células T por métodos conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, páginas 928 a 933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678; WO2014/165707, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1124] Em outra modalidade, os compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais dos agentes terapêuticos listados na Tabela 13 ou listados na patente e pedidos de patente mencionados na Tabela 13, para tratar câncer.
Cada publicação listada na Tabela 13 está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade, incluindo todas as fórmulas estruturais nas mesmas.
Tabela 13. Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
EP 1682103 A1 Sotrastaurina U.S. 2007/142401 WO 2005/039549
Mono-hidrato de HCl de WO 2004/005281 A2 nilotinibe U.S. 7.169.791 TASIGNA®
HCl • H2O
A3 WO2011/023773
A4 WO2012/149413
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
A6 WO 2010/029082
A7 WO2015/107493
A8 WO2015/107495
A9 WO 2011/076786
Deferasirox A10 WO 1997/049395 EXJADE®
Letrozol A11 U.S. 4.978.672 FEMARA®
WO 2013/124826 A12 U.S. 2013/0225574
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
A13 WO 2013/111105
A14 WO2007/121484
Mesilato de imatinibe A15 WO 1999/003854 GLEEVEC®
Mesilato
EP 2099447 A16 Capmatinibe U.S. 7.767.675 U.S. 8.420.645
Sal di-clorídrico
Fosfato de ruxolitinibe WO 2007/070514; EP 2474545 U.S.
A17 JAKAFI® 7.598.257; WO 2014/018632
H3PO4
WO 2014/072493 A18 Panobinostate WO 2002/022577 EP 1870399
WO 2008/016893 EP 2051990 A20 U.S. 8.552.003
A21 WO2015/022662 ceritinibe WO 2008/073687 A22 ZYKADIA™ U.S. 8.039.479
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
Ribociclibe U.S. 8.415.355 A23 KISQALI® U.S. 8.685.980
A24 WO 2010/007120
A26 WO 2011/101409
WO 2012/022814; EP 2606070 A27 Anticorpo monoclonal humano para HER3 U.S. 8.735.551 A28 Conjugado de fármaco e anticorpo (ADC) WO 2014/160160 A29 Anticorpo monoclonal ou Fab para M-CSF WO 2004/045532
WO 2003/037347; EP 1441737 A30 Midostaurina U.S. 2012/252785
WO 1994/009010 A31 Everolimus AFINITOR® WO 2014/085318
A32 WO 2007/030377; U.S. 7.482.367
A34 WO 2006/122806
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
A35 WO 2008/073687; U.S. 8.372.858
Valspodar A36 EP 296122 AMDRAY™
A37 Succinato de vatalanibe WO 98/35958 succinato
A38 WO2014/141104
WO2013/171639 WO2013/171640 A39 Asciminibe WO2013/171641 WO2013/171642
WO2010/015613 WO2013030803 A42 U.S. 7.989.497 ou um sal de colina do mesmo WO 2017/025918 A43 WO2011/121418 U.S. 8.796.284
A44 WO2010/101849
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada
A45 WO2014/130310
WO2005/121142 A46 trametinibe U.S. 7.378.423
WO 2009/137391 A47 dabrafenibe U.S. 7.994.185
U.S. 4.395.403 A49 octreotida EP 0 029 579
WO 2016/103155 A50 U.S. 9580437 EP 3237418
U.S. 9.512.084 A51 WO/2015/079417
Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto Patentes/Publicações de Pedido de Patente agente Nº Marca Registrada WO 2010/002655 A52 U.S. 8.519.129 A53 WO 2010/002655; U.S. 8.519.129 A54 WO 2010/002655 Antagonistas do Receptor de Estrogênio
[1125] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor de estrogênio (ER) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de estrogênio é um degradador de receptor de estrogênio (SERD). SERDs são antagonistas do receptor de estrogênio que se ligam ao receptor e resultam, por exemplo, na degradação ou regulação descendente do receptor (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER é um fator de transcrição ativada por hormônio importante, por exemplo, para o crescimento, desenvolvimento e fisiologia do sistema reprodutivo humano. ER é ativado, por exemplo, pelo hormônio estrogênio (17beta estradiol). A expressão e sinalização de ER são implicadas em cânceres (por exemplo, câncer de mama), por exemplo, câncer de mama ER positivo (ER+). Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant. Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1126] Em algumas modalidades, o SERD compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO 2014/130310, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o SERD compreende LSZ102. LSZ102 tem o nome químico: Ácido (E)-3-(4-((2- (2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)oxi)fenil)acrílico. Outros Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1127] Em algumas modalidades, o SERD compreende fulvestrant (Número de Registro CAS: 129453-61-8), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO 2001/051056, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Fulvestrant também é conhecido como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, ou (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. Fulvestrant é um antagonista do receptor de estrogênio de alta afinidade com uma IC50 de 0,29 nM.
[1128] Em algumas modalidades, o SERD compreende elacestrant (Número de Registro CAS: 722533-56-4), ou um composto divulgado na Patente U.S. nº 7.612.114, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Elacestrant também é conhecido como RAD1901, ER-306323 ou (6R)-6-{2-[Etil({4-[2- (etilamino)etil]fenil}metil)amino]-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-ol. Elacestrant é um modulador do receptor de estrogênio seletivo combinado não esteroide oralmente biodisponível (SERM) e um SERD. Elacestrant também é divulgado, por exemplo, em Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56.
[1129] Em algumas modalidades, o SERD é brilanestrant (Número de Registro CAS: 1365888-06-7), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO 2015/136017, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Brilanestrant também é conhecido como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO- 7056118 ou ácido (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il]fenil}prop-2-enoico. Brilanestrant é um SERD seletivo oralmente biodisponível de próxima geração com uma IC50 de 0,7 nM. Brilanestrant também é divulgado, por exemplo, em Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904.
[1130] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxifeno, OP-1074 ou acolbifeno, por exemplo, como divulgado em McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887. Outros antagonistas do receptor de estrogênio exemplificativos são divulgados, por exemplo, nos documentos nº WO 2011/156518, nº WO 2011/159769, nº WO 2012/037410, nº WO 2012/037411 e nº US 2012/0071535, todos os quais são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de CDK4/6
[1131] Em algumas modalidades, um inibidor de Quinases Dependentes de Ciclina 4 ou 6 (CDK4/6) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é escolhido dentre ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe. Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1132] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3), ou um composto divulgado nas Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1133] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2010/020675, e Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1134] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3). O ribociclibe também é conhecido como LEE011, KISQALI®, ou 7-ciclopentil-N,N- dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida. Outros Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1135] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende abemaciclibe (Número de Registro CAS: 1231929-97-7). O abemaciclibe também é conhecido como LY835219 ou N-[5-[(4-Etil-1- piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)- 1H-benzimidazol-6-il]-2-pirimidinamina. O abemaciclibe é um inibidor de CDK seletivo para CDK4 e CDK6 e é divulgado, por exemplo, em Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778.
[1136] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende palbociclibe (Número de Registro CAS: 571190-30-2). O palbociclibe também é conhecido como PD-0332991, IBRANCE® ou 6-Acetil-8- ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona. O palbociclibe inibe CDK4 com uma IC50 de 11 nM, e inibe CDK6 com uma IC50 de 16 nM, e é divulgado, por exemplo, em Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77. Inibidores de CXCR2
[1137] Em algumas modalidades, um inibidor do receptor 2 de quimiocina (motivo C-X-C) (CXCR2) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é escolhido dentre 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida, danirixina, reparixina ou navarixina. Inibidores de CXCR2 exemplificativos
[1138] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende um composto divulgado nas Patentes nos U.S. 7989497, 8288588, 8329754, 8722925, 9115087, Publicações de Pedido U.S. nos U.S. 2010/0152205, U.S. 2011/0251205 e U.S. 2011/0251206, e Publicações de Pedido Internacional nos WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO 2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 e WO 2013/030803. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2- (pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende sal de colina de 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidróxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio3-cloro-6-
({3,4-dioxo-2-[(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-il}amino)-2-(N-metóxi- N-metilsulfamoil)fenolato (ou seja, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo- 2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida) e tem a seguinte estrutura química: . Outros Inibidores de CXCR2 Exemplificativos
[1139] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende danirixina (Número de Registro CAS: 954126-98-8). Danirixina também é conhecido como GSK1325756 ou 1-(4-cloro-2-hidróxi-3-piperidin-3- ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. Danirixina é divulgada, por exemplo, em Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173–181; e Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18.
[1140] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende reparixina (Número de Registro CAS: 266359-83-5). Reparixina também é conhecida como repertaxina ou (2R)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-N- metilsulfonilpropanamida. Reparixina é um inibidor alostérico não competitivo de CXCR1/2. Reparixina é divulgada, por exemplo, em Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64.
[1141] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende navarixina. Navarixina também é conhecida como MK-7123, SCH 527123, PS291822 ou 2-hidróxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metilfuran- 2-il)propil]amino]-3,4-dioxociclobuten-1-il]amino]benzamida. Navarixina é divulgada, por exemplo, em Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64. Agentes de Ligação a CSF-1/1R
[1142] Em algumas modalidades, um agente de ligação a CSF-1/1R é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3- (1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agentes de ligação a CSF-1/1R é escolhido dentre um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófagos (M- CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6- il)oxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor do receptor tirosina quinase (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo que alveja CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPA008). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é pexidartinibe. Agentes de ligação a CSF-1 exemplificativos
[1143] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF). M-CSF por vezes também é conhecido como CSF-1. Em determinadas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um anticorpo contra CSF-1 (por exemplo, MCS110). Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um inibidor de CSF-1R (por exemplo, BLZ945).
[1144] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110/H-RX1), ou um agente de ligação a CSF-1 divulgado nas Publicações de Pedido Internacional nº WO 2004/045532 e nº WO 2005/068503, incluindo H-RX1 ou 5H4 (por exemplo, uma molécula de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF) e nº US9079956, tais pedidos e patente estão incorporados a título de referência em sua totalidade. Tabela 13a. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de uma molécula de anticorpo anti-M-CSF exemplificativa (MCS110) (H-RX1) HC QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSDYSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLQLNSVTAAD
TAVYYCASFDYAHAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK (SEQ ID NO: 271) (H-RX1) LC DIVLTQSPAFLSVTPGEKVTFTCQASQSIGTSIHWYQQKTDQAPKLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVEAEDAADYYCQQIN
SWPTTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 272) Cadeia Pesada SDYAWN (SEQ ID NO: 273) CDR1 (Kabat) Cadeia Pesada YISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 274) CDR2 (Kabat) Cadeia Pesada FDYAHAMDY (SEQ ID NO: 275) CDR3 (Kabat) Cadeia Leve QASQSIGTSIH (SEQ ID NO: 276) CDR1 (Kabat) Cadeia Leve YASESIS (SEQ ID NO: 277) CDR2 (Kabat) Cadeia Leve QQINSWPTT (SEQ ID NO: 278) CDR3 (Kabat)
[1145] Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)- 2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi-N-metilpicolinamida (BLZ945), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2007/121484, e Patentes US nº 7.553.854, nº
8.173.689 e nº 8.710.048, está estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros Agentes de Ligação a CSF-1/1R Exemplificativos
[1146] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende pexidartinibe (Número de Registro do CAS 1029044-16-3). Pexidartinibe também é conhecido como PLX3397 ou 5-((5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)piridin-2-amina. O pexidartinibe é um inibidor de tirosina quinase receptora (RTK) de molécula pequena de KIT, CSF1R e FLT3. FLT3, CSF1R e FLT3 são superexpressos ou mutados em muitos tipos de células cancerígenas e exercem funções importantes na proliferação de células tumorais e metástase. PLX3397 pode se ligar e inibir a fosforilação de receptor de fator de células-tronco (KIT), receptor de fator estimulante de colônia 1 (CSF1R) e tirosina quinase semelhante a FMS 3 (FLT3), que pode resultar na inibição de proliferação de células tumorais e modulação negativa de macrófagos, osteoclastos e mastócitos envolvidos na doença metastática osteolítica.
[1147] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é emactuzumabe. O emactuzumabe também é conhecido como RG7155 ou RO5509554. Emactuzumabe é um mAb IgG1 humanizado que tem como alvo CSF1R. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é FPA008. FPA008 é um mAb humanizado que inibe CSF1R. Antagonistas de A2aR
[1148] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor receptor de adenosine A2a (A2aR) (por exemplo, um inibidor de via de A2aR, por exemplo, um inibidor de adenosina, por exemplo, um inibidor de A2aR ou CD-73) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é selecionado dentre PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), Vipadenante (Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilina (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenante/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) e Preladenante/SCH 420814 (Merck/Schering). Antagonistas de A2aR exemplificativos
[1149] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compreende PBF509 (NIR178) ou um composto divulgado na patente US nº 8.796.284 ou na Publicação de Pedido Internacional nº WO
2017/025918, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. PBF509 (NIR178) também é conhecido como NIR178. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos
[1150] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é CPI444/V81444. CPI-444 e outros antagonistas de A2aR são divulga- dos na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2009/156737, incorporada no presente documento a título de referência em sua totali- dade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (S)-7-(5- metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (R)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran- 3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina ou racemato do mesmo. Em certas modalidades, antagonista de A2aR é 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
[1151] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é AZD4635/HTL-1071. Os antagonistas de A2aR são divulgados na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2011/095625, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 6-(2-cloro-6-metilpiridin- 4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
[1152] Em certas modalidades, a antagonista de A2aR é ST-4206 (Leadiant Biosciences). Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US nº
9.133.197, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1153] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US nº 8.114.845 e nº
9.029.393, Publicação de Pedido US nº 2017/0015758 e nº
2016/0129108, incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1154] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é istradefilina (Número de Registro CAS: 155270-99-8). Istradefilina também é conhecida como KW-6002 ou 8-[(E)-2-(3,4- dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil-7-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona. Istradefilina é divulgada, por exemplo, em LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302).
[1155] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é tozadenante (Biotie). O Tozadenante também é conhecido como SYN115 ou 4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida. O tozadenant bloqueia o efeito de adenosina endógena nos receptores de A2a, resultando na potenciação do efeito de dopamina no receptor de D2 e inibição do efeito de glutamato no receptor de mGluR5. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é preladenante (Número de Registro do CAS: 377727-87-2). O preladenante também é conhecido como SCH 420814 ou 2-(2-Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-piperazinil]etil]7H- pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina. O preladenante foi desenvolvido como um fármaco que atuou como um antagonista potente e seletivo no receptor de A2A de adenosina.
[1156] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é vipadenano. Vipadenan também é conhecido como BIIB014, V2006 ou 3-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos incluem, por exemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 e ZM-241,385.
[1157] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de via de A2aR (por exemplo, um inibidor de CD-73, por exemplo, um anticorpo anti-CD73) é MEDI9447. MEDI9447 é um anticorpo monoclonal específico para CD73. Alvejar a produção extracelular de adenosina por CD73 pode reduzir os efeitos imunossupressores de adenosina. Foi relatado que o MEDI9447 tem uma gama de atividades, por exemplo, inibição da atividade de ectonucleotidase de CD73, alívio de supressão de linfócito mediada por AMP e inibição de crescimento de tumor singeneico. O MEDI9447 pode conduzir alterações tanto em populações de leucócito de infiltração mieloide quanto linfoide dentro do microambiente de tumor. Essas alterações incluem, por exemplo, aumentos em células efetoras CD8 e macrófagos ativados, assim como uma redução nas proposições de células supressoras derivadas de mieloide (MDSC) e linfócitos T reguladores. inibidores de IDO
[1158] Em algumas modalidades, um inibidor de indoleamina 2,3- dioxigenase (IDO) e/ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido dentre (4E)-4-[(3- cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecida como epacadostat ou INCB24360), indoximode, (1- metil-D-triptofano), α-ciclo-hexil-5H-Imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), indoximode e BMS-986205 (anteriormente F001287). Inibidores de IDO exemplificativos
[1159] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é indoximode (New Link Genetics). O Indoximode, o isômero D de 1-metil- triptofano, é um inibidor de via de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) de molécula pequena administrado por via oral que perturba os mecanismos através dos quais os tumores escapam da destruição imunomediada.
[1160] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é NLG919 (New Link Genetics). NLG919 é um inibidor de via potente de IDO (indolamina-(2,3)-dioxigenase) com Ki/EC50 de 7 nM/75 nM em ensaios livres de célula.
[1161] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é epacadostate (Número de Registro do CAS: 1204669-58-8). O Epacadostate também é conhecido como INCB24360 ou INCB024360 (Incyte). O Epacadostate é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO1) potente e seletivo com IC50 de 10 nM, altamente seletivo em relação a outras enzimas relacionadas como IDO2 ou triptofano 2,3- dioxigenase (TDO).
[1162] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é F001287 (Flexus/BMS). F001287 é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) de molécula pequena. Agonistas de STING
[1163] Em algumas modalidades, um agonista de STING é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de STING é dinucleotídeo cíclico, por exemplo, um dinucleotídeo cíclico que compreende nucleobases de purina ou pirimidina (por exemplo, nucleobases de adenosina, guanina, uracila, timina ou citosina). Em algumas modalidades, as nucleobases do dinucleotídeo cíclico compreendem a mesma nucleobase ou nucleobases diferentes.
[1164] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de uma nucleobase de adenosina ou guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adenosina e uma nucleobase de guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende duas nucleobases de adenosina ou duas nucleobases de guanosina.
[1165] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de um dinucleotídeo cíclico modificado, por exemplo, que compreende uma nucleobase modificada, uma ribose modificada ou uma ligação de fosfato modificada. Em algumas modalidades, o dinucleotídeo cíclico modificado compreende uma ligação de fosfato modificada, por exemplo, um tiofosfato.
[1166] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com ligações de fosfato de 2',5' ou 3',5'. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com estereoquímica de Rp ou Sp ao redor das ligações de fosfato.
[1167] Em algumas modalidades, o agonista de STING é MK-1454 (Merck). MK-1454 é um Estimulador de dinucleotídeo cíclico de agonista de Genes de Interferon (STING) que ativa a via STING. O agonista de STING exemplificativo é divulgado, por exemplo, na Publicação PCT nº WO 2017/027645. Inibidores de Galectina
[1168] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3, é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina-1 e um inibidor de Galectina-3. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífica) que alveja tanto Galectina-1 e Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é escolhido dentre uma molécula de anticorpo anti- Galectina, GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), Galectina-3C (Mandal Med), Anginex ou OTX-008 (OncoEthix, Merck). Galectinas são uma família de proteínas que se ligam a açúcares beta galactosidase.
[1169] A família Galectina de proteínas compreende pelo menos uma dentre Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galectina-4, Galectina-7 e Galectina-8. As galectinas também são chamadas de lectinas tipo S, e são proteínas solúveis com, por exemplo, funções intracelulares e extracelulares. Galectina-1 e Galectina-3 são altamente expressas em vários tipos de tumor. Galectina-1 e Galectina-3 podem promover angiogênese e/ou reprogramar células mieloides em direção a um fenótipo pró-tumor, por exemplo, aumentar a imunossupressão de células mieloides. Galectina-3 solúvel também pode se ligar e/ou inativar células T infiltrantes. Inibidores de Galectina Exemplificativos
[1170] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo monoespecífica e se liga a um epítopo único. Por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífica tendo uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, cada uma das quais se liga ao mesmo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti- Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3.
[1171] Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico compreende um terceiro, quarto ou quinto domínio variável de imunoglobulina. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécula de anticorpo triespecífico ou molécula de anticorpo tetraespecífico.
[1172] Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo multiespecífica. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífica é uma molécula de anticorpo biespecífica. Um anticorpo biespecífico tem especificidade para não mais do que dois antígenos. Uma molécula de anticorpo biespecífica é caracterizada por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífica compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo, ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífica. Em uma modalidade, o primeira epítopo está localizado em Galectina-1 e o segundo epítopo está localizado em Galectina-3.
[1173] Protocolos para gerar moléculas de anticorpos biespecíficas ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; incluindo, porém sem limitação, por exemplo, à abordagem "nó em um buraco" descrita, por exemplo, no documento nº US 5731168; o emparelhamento de Fc com direção eletrostática como descrito, por exemplo, no documento nº WO
09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; formação de heterodímeros com Domínios Manipulados por Troca de Fita (SEED) como descrito, por exemplo, no documento nº WO 07/110205; troca de braço de Fab como descrito, por exemplo, no documento nº WO 08/119353, nº WO 2011/131746 e nº WO 2013/060867; conjugado de anticorpo duplo, por exemplo, por reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica usando um reagente heterobifuncional tendo um grupo reativo com amina e um grupo reativo com sulfidrila como descrito, por exemplo, no documento nº US 4433059; determinantes de anticorpo biespecífico gerados por recombinação de metades de anticorpos (pares de cadeias pesada-leve ou Fabs) a partir de diferentes anticorpos através de ciclo de redução e oxidação de ligações dissulfeto entre as duas cadeias pesadas, como descrito, por exemplo, no documento nº US 4444878; anticorpos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos Fab' reticulados através de grupos reativos com sulfidrila, como descrito, por exemplo, no documento nº US5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulados através de caudas C-terminais preferencialmente através de reticulação com química de dissulfeto ou reativa com amina, como descrito, por exemplo, no documento nº US5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, fragmentos Fab com diferentes especificidades de ligação dimerizados através de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, como descrito, por exemplo, no documento nº US5582996; receptores mono- e oligovalentes biespecíficos e oligoespecíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmentos Fab) ligadas através de um espaçador polipeptídico entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias leves associadas, como descrito, por exemplo, no documento nº US5591828; conjugados DNA-anticorpo biespecíficos, por exemplo, reticulação de anticorpos ou fragmentos Fab através de um pedaço de fita dupla de DNA, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5635602; proteínas de fusão biespecíficas, por exemplo, um construto de expressão contendo dois scFvs com um ligante peptídico helicoidal hidrofílico entre aqueles e uma região constante completa, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de polipeptídeos tendo primeiro domínio com região de ligação de região variável de cadeia pesada de Ig, e segundo domínio com região de ligação de região variável de cadeia leve de Ig, geralmente denominados diacorpos (estruturas de ordem mais elevada também são divulgadas para criar moléculas biespecíficas, triespecíficas ou tetraespecíficas, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5837242; construtos de minicorpo com cadeias VL e VH ligadas adicionalmente conectadas com espaçadores peptídicos a uma região de dobradiça e região CH3 de anticorpo, que podem ser dimerizados para formar moléculas biespecíficas/multivalentes, como descrito, por exemplo, no documento nº US5837821; domínios VH e VL ligados a um ligante peptídico curto (por exemplo, 5 ou 10 aminoácidos) ou nenhum ligante em qualquer uma das orientações, que podem formar dímeros para formar diacorpos biespecíficos; trímeros e tetrâmeros, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5844094; Fiada de domínios VH (ou domínios VL em membros da família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no terminal C adicionalmente associados a domínios VL para formar uma série de FVs (ou scFvs), como descrito, por exemplo, no documento nº US 5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia simples com um domínio VH e um VL ligados através de um ligante peptídico são combinados em estruturas multivalentes através de reticulação não covalente ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes e tetravalentes usando formato do tipo scFV ou diacorpo, como descrito, por exemplo, no documento nº US
5869620. Moléculas multiespecíficas e biespecíficas exemplificativas adicionais e métodos para a produção dos mesmos são encontradas, por exemplo, nos documentos nº US5910573, nº US5932448, nº US5959083, nº US5989830, nº US6005079, nº US6239259, nº US6294353, nº US6333396, nº US6476198, nº US6511663, nº US6670453, nº US6743896, nº US6809185, nº US6833441, nº US7129330, nº US7183076, nº US7521056, nº US7527787, nº US7534866, nº US7612181, nº US2002/004587A1, nº US2002/076406A1, nº US2002/103345A1, nº US2003/207346A1, nº US2003/211078A1, nº US2004/219643A1, nº US2004/220388A1, nº US2004/242847A1, nº US2005/003403A1, nº US2005/004352A1, nº US2005/069552A1, nº US2005/079170A1, nº US2005/100543A1, nº US2005/136049A1, nº US2005/136051A1, nº US2005/163782A1, nº US2005/266425A1, nº US2006/083747A1, nº US2006/120960A1, nº US2006/204493A1, nº US2006/263367A1, nº US2007/004909A1, nº US2007/087381A1, nº US2007/128150A1, nº US2007/141049A1, nº US2007/154901A1, nº US2007/274985A1, nº US2008/050370A1, nº US2008/069820A1, nº US2008/152645A1, nº US2008/171855A1, nº US2008/241884A1, nº US2008/254512A1, nº US2008/260738A1, nº US2009/130106A1, nº US2009/148905A1, nº US2009/155275A1, nº US2009/162359A1, nº US2009/162360A1, nº US2009/175851A1, nº US2009/175867A1, nº US2009/232811A1, nº US2009/234105A1, nº US2009/263392A1, nº US2009/274649A1, nº EP346087A2, nº WO00/06605A2, nº WO02/072635A2, nº WO04/081051A1, nº WO06/020258A2, nº WO2007/044887A2, nº WO2007/095338A2, nº WO2007/137760A2, nº WO2008/119353A1, nº WO2009/021754A2, nº WO2009/068630A1, nº WO91/03493A1, nº WO93/23537A1, nº WO94/09131A1, nº WO94/12625A2, nº WO95/09917A1, nº WO96/37621A2, nº WO99/64460A1. O conteúdo dos pedidos mencionados acima está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1174] Em outras modalidades, a molécula de anticorpo anti- Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico, biespecífico ou multiespecífico) é covalentemente ligada, por exemplo, fundida, a outro parceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma molécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, à Galectina-1), uma segunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Galectina- 3).
[1175] Essa invenção fornece uma molécula de ácido nucleico isolada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hospedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas sem limitações, RNA, DNA genômico e cDNA.
[1176] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é um peptídeo, por exemplo, proteína, que pode se ligar e inibir a função de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Galectina-3C. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um inibidor de Galectina-3 divulgado na Patente US nº 6.770.622, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1177] Galectina-3C é uma proteína truncada N-terminal de Galectina-3, e funciona, por exemplo, como um inibidor competitivo de Galectina-3. A Galectina-3C impede a ligação de Galectina-3 endógena a por exemplo, laminina sobre a superfície de, por exemplo, células cancerígenas, e outros glicoconjugados de beta-galactosidase na matriz extracelular (MEC). Galectina-3C e outras propriedades de inibição de Galectina exemplificativas são divulgadas na Patente US nº 6.770.622.
[1178] Em algumas modalidades, a Galectina-3C compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 279 ou um aminoácido substancialmente idêntico (por exemplo, 90, 95 ou 99%) idêntico à mesma.
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDV AFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQV
LVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (SEQ ID NO: 279).
[1179] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Anginex: Anginex é um peptídeo antiangiogênico que se liga à Galectina-1 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). A ligação de Anginex à Galectina-1 pode interferir, por exemplo, nos efeitos pró-angiongênicos de Galectina-1.
[1180] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é uma molécula topomimética não peptídica. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina topomimética não peptídica é OTX-008 (OncoEthix). Em algumas modalidades, a topomimética não peptídica é uma topomimética não peptídica divulgada na Patente US nº 8.207.228, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. OTX- 008, também conhecido como PTX-008 ou Calixareno 0118, é um inibidor alostérico seletivo de Galectina-1. OTX-008 tem o nome químico: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-{[26,27,28-tris({[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}metoxi pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,]octacosa- 1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25-
il]óxi}acetamida.
[1181] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é um composto à base de carboidrato. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é GR- MD-02 (Galectin Therapeutics).
[1182] Em algumas modalidades, GR-MD-02 é um inibidor de Galectina-3. GR-MD-02 é um polissacarídeo com ponte de galactose também chamado de, por exemplo, um galactoarabino- ramnogalaturonato. GR-MD-02 e outros polímeros com ponte de galactose, por exemplo, galactoarabino-ramnogalaturonatos, são divulgados na Patente US nº 8.236.780 e Publicação US nº 2014/0086932, cujo conteúdo completo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de MEK
[1183] Em algumas modalidades, um inibidor de MEK é usado em combinação com compostos degradadores de 3-(1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona IKZF2 ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modali- dades, o inibidor de MEK é escolhido dentre Trametinibe, selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é Trametinibe. Inibidores de MEK exemplificativos
[1184] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. Trametinibe também é conhecido como JTP-74057, TMT212, N-(3-{3- ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida ou Mekinist (Número CAS 871700-17-3). Outros Inibidores de MEK Exemplificativos
[1185] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende selumetinibe que tem o nome químico: (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]- 4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida. Selumetinibe também é conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2003077914.
[1186] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende AS703026, BIX 02189 ou BIX 02188.
[1187] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2- [(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi-3,4-difluoro- benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2000035436).
[1188] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende N- [(2R)-2,3-Di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecido como PD0325901), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2002006213).
[1189] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2'- amino-3'-metoxiflavona (também conhecida como PD98059) que está disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha.
[1190] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também conhecida como U0126), por exemplo, conforme descrito na Patente US nº 2.779.780).
[1191] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende XL- 518 (também conhecido como GDC-0973) que tem um nº CAS 1029872-29-4 e está disponível junto à ACC Corp.
[1192] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G-
38963.
[1193] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G02443714 (também conhecido como AS703206)
[1194] Exemplos adicionais de inibidores de MEK são divulgados nos documentos nº WO 2013/019906, nº WO 03/077914, nº WO 2005/121142, nº WO 2007/04415, nº WO 2008/024725 e nº WO 2009/085983, cujo conteúdo está incorporadas no presente documento a título de referência. Exemplos adicionais de inibidores de MEK incluem, porém sem limitação, 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Patente US nº 2.779.780); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-tri- hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetra-hidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina- 1,7(8H)-diona] (também conhecido como E6201, descrito na Publicação PCT nº WO2003076424); vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidróxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555- 63-5); pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-Fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietóxi-5-[(3-oxo-[1,2]oxazinan-2- il)metil]benzamida (CH 4987655 ou Ro 4987655). Inibidores de c-MET
[1195] Em algumas modalidades, um inibidor de c-MET é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. c-MET, um receptor tirosina quinase superexpresso ou mutado em muitos tipos de células tumorais, exerce funções fundamentais na proliferação de células tumorais, sobrevivência, invasão, metástase e angiogênese tumoral. A inibição de c-MET pode induzir morte celular em células tumorais que superexpressam a proteína c-MET ou expressam a proteína c-MET constitutivamente ativa.
[1196] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido dentre capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1197] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280) ou um composto descrito nas Patentes US nº
7.767.675 e nº US 8.461.330, que estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1198] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende JNJ-38877605. JNJ-38877605 é um inibidor de molécula pequena, disponível por via oral de c-Met. JNJ-38877605 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.
[1199] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met é AMG 208. AMG 208 é um inibidor de molécula pequena seletivo de c-MET. AMG 208 inibe a ativação dependente de ligante e independente de ligante de c-MET, inibindo sua atividade de tirosina quinase, que pode resultar em inibição de crescimento celular em tumores que superexpressam c- Met.
[1200] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende AMG 337. AMG 337 é um inibidor de c-Met biodisponível por via oral. AMG 337 se liga seletivamente a c-MET, interrompendo, assim, as vias de transdução de sinal de c-MET.
[1201] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende LY2801653. LY2801653 é um inibidor de molécula pequena, disponível por via oral de c-Met. LY2801653 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.
[1202] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende MSC2156119J. MSC2156119J é um inibidor de c-Met biodisponível por via oral. MSC2156119J se liga seletivamente a c-MET, o que inibe a fosforilação de c-MET e interrompe as vias de transdução de sinal mediado por c-Met.
[1203] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe. O capmatinibe também é conhecido como INCB028060. O capmatinibe é um inibidor de c-MET biodisponível por via oral. O capmatinibe se liga seletivamente a c-Met, inibindo, assim, a fosforilação de c-Met e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.
[1204] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende crizotinibe. O crizotinibe também é conhecido como PF-02341066. O crizotinibe é um inibidor à base de aminopiridina disponível por via oral da quinase de linfoma anaplásico de tirosina quinase receptora (ALK) e o receptor de fator de crescimento de c-Met/hepatócito (HGFR). Crizotinibe, de uma maneira competitiva por ATP, se liga a e inibe a ALK quinase e proteínas de fusão de ALK. Além disso, o crizotinibe inibe c- Met quinase, e interrompe a via de sinalização de c-Met. De modo geral, esse agente inibe o crescimento de célula de tumor.
[1205] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende golvatinibe. O golvatinibe é um inibidor de quinase duplo biodisponível por via oral de c-MET e VEGFR-2 com atividade antineoplásica potencial. O golvatinibe se liga a e inibe as atividades tanto de c-MET quanto de VEGFR-2, o que pode inibir o crescimento de célula de tumor e a sobrevida de células de tumor que superexpressam essas tirosina quinases receptoras.
[1206] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é tivantinibe. O tivantinibe também é conhecido como ARQ 197. O tivantinibe é um inibidor de molécula pequena de c-MET biodisponível por via oral. O tivantinibe se liga à proteína de c-MET e interrompe as vias de transdução de sinal de c-Met, o que pode induzir a morte celular em células de tumor que superexpressam a proteína de c-MET ou que expressam proteína de c-Met constitutivamente ativada. Inibidores de TGF-β
[1207] Em algumas modalidades, um inibidor de fator de cresci- mento de transformação beta (também conhecido como TGF-β TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades, uma combinação descrita no presente documento compreende um fator de crescimento de transformação beta (também conhecido como inibidor de TGF-β, TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento).
[1208] O TGF-β pertence a uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas incluindo, por exemplo, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), fatores de crescimento e de diferenciação, activinas e inibinas. Em algumas modalidades, os inibidores de TGF-β descritos no presente documento podem se ligar e/ou inibir uma ou mais isoformas de TGF-β (por exemplo, um, dois ou todos os TGF-β1, TGF-β2 ou TGF-β3).
[1209] Em condições normais, o TGF-β mantém a homeostase e limita o crescimento de linhagens de células epiteliais, endoteliais, neuronais e hematopoiéticas, por exemplo, através da indução de respostas antiproliferativas e apoptóticas. Vias de sinalização canônicas e não canônicas estão envolvidas nas respostas celulares a TGF-β. A ativação da via canônica de TGF-β/Smad pode mediar os efeitos antiproliferativos de TGF-β. A via de TGF-β não canônica pode ativar vias intracelulares adicionais, por exemplo, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinase/Proteína Quinase B, GTPases semelhantes a Rho (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-
62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), modulando assim a transição epitelial para mesenquimal (EMT) e/ou motilidade celular.
[1210] Alterações na via de sinalização de TGF-β estão associadas a doenças humanas, por exemplo, cânceres, doenças cardiovasculares, fibrose, distúrbios reprodutivos e cicatrização de feridas. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, a função de TGF-β no câncer depende do cenário da doença (por exemplo, estágio de tumor e alteração genética) e/ou contexto celular. Por exemplo, nos estágios finais de câncer, TGF-β pode modular um processo relacionado a câncer, por exemplo, promovendo o crescimento tumoral (por exemplo, induzindo EMT), bloqueando as respostas imunológicas antitumorais, aumentando a fibrose associada a tumor ou acentuando a angiogênese (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). Em determinadas modalidades, uma combinação que compreende um inibidor de TGF-β descrito no presente documento é usada para tratar um câncer em um estágio avançado, um câncer metastático ou um câncer avançado.
[1211] Evidência pré-clínica indica que TGF-β exerce uma função importante na regulação imune (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β pode regular descendentemente a resposta imunológica do hospedeiro via vários mecanismos, por exemplo, mudança do equilíbrio do T-helper em direção ao fenótipo imune Th2; inibição da resposta antitumoral do tipo Th1 e macrófagos do tipo M1; supressão de linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), Linfócitos NK e funções das células dendríticas, geração de células T reguladoras CD4+CD25+; ou promoção de macrófagos do tipo M2 com atividade pró-tumoral mediada por secreção de citocinas imunossuppressivas (por exemplo, IL10 ou VEGF), citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL6, TNFα ou IL1) e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) com atividade genotóxica (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78). Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1212] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende XOMA 089, ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2012/167143, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1213] XOMA 089 também é conhecido como XPA.42.089. XOMA 089 é um anticorpo monoclonal totalmente humano que especificamente se liga e neutraliza ligantes 1 e 2 de TGF-beta.
[1214] A região variável de cadeia pesada de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLE
WMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY YCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 284) (divulgada como SEQ ID NO: 6 no documento WO 2012/167143). A região variável de cadeia leve de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLV
VSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDS DQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 285) (divulgada como SEQ ID NO: 8 no documento WO 2012/167143).
[1215] XOMA 089 se liga com alta afinidade às isoformas humanas de TGF-β. Em geral, XOMA 089 se liga com alta afinidade a TGF-β1 e TGF-β2, e em menor grau a TGF-β3. Nos ensaios de Biacore, a KD de XOMA 089 em TGF-β humano é 14,6 pM para TGF-β1, 67,3 pM para TGF-β2, e 948 pM para TGF-β3. Dada a ligação de alta afinidade a todas as três isoformas de TGF-β, em determinadas modalidades, espera-se que XOMA 089 se ligue a TGF-β1, 2 e 3 em uma dose de XOMA 089, conforme descrito no presente documento. XOMA 089 reage de forma cruzada com TGF-β de roedores e macacos cinomolgos e mostra atividade funcional in vitro e in vivo, tornando espécies de roedores e macacos cinomolgos relevantes para estudos toxicológicos. Outros Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1216] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende fresolimumabe (Número de Registro do CAS: 948564-73-6). Fresolimumabe também é conhecido como GC1008. Fresolimumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a e inibe as isoformas 1, 2 e 3 de TGF-beta.
[1217] A cadeia pesada de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLE WMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVY YCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEF LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP
SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 280).
[1218] A cadeia leve de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de:
ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAD SPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR
EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 281).
[1219] Fresolimumabe é divulgado, por exemplo, na Publicação de Pedido Internacional Nº WO 2006/086469, e Patentes US nº 8.383.780 e nº 8.591.901, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de IL-1β
[1220] A família de citocinas de interleucina-1 (IL-1) é um grupo de citocinas pleotrópicas secretadas com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599- 606). A família de IL-1 compreende, inter alia, IL-1 beta (IL-1b) e IL-1alfa (IL-1a). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem se ater à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387- 408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50).
[1221] Em algumas modalidades, um inibidor de interleucina-1 beta (IL-1β) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é escolhido dentre canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinumabe. Inibidores de IL-1β Exemplificativos
[1222] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinumabe. Canaquinumabe também é conhecido como ACZ885 ou ILARIS®. Canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1/κ que neutraliza a bioatividade da IL-1β humana.
[1223] Canaquinumabe é divulgado, por exemplo, nos documentos nº WO 2002/16436, nº U.S. 7.446.175 e nº EP 1313769. A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASG FTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISR
DNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 282) (divulgada como SEQ ID NO: 1 no documento nº US
7.446.175). A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:
MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIG
SSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINS LEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 283) (divulgada como SEQ ID NO: 2 no documento nº US 7.446.175).
[1224] Canaquinumabe foi usado, por exemplo, para o tratamento de Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças, para o tratamento de artrite idiopática juvenil sistêmica (SJIA), para o tratamento sintomático de ataques de artrite gotosa aguda em adultos e para outras doenças inflamatórias induzidas por IL-1β. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, inibidores de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, podem aumentar a resposta imunológica antitumoral, por exemplo, bloqueando uma ou mais funções de IL-1b incluindo, por exemplo, recrutamento de neutrófilos imunossupressores para o microambiente tumoral, estimulação de angiogênese tumoral e/ou promoção de metástase (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
[1225] Em algumas modalidades, a combinação descrita no presente documento inclui um inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto divulgado no documento nº WO 2002/16436 e um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). A IL-1 é uma citocina pleotrópica secretada com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem se ater à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387- 408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). Canaquinumabe pode se ligar à IL-1b e inibir a sinalização mediada por IL-1. Consequentemente, em certas modalidades, um inibidor de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, intensifica ou é usado para intensificar, um efeito antitumoral imunomediado de um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1).
[1226] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto divulgado no documento nº WO 2002/16436, e o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1), cada um é administrado em uma dose e/ou em um cronograma, que em combinação, obtém uma atividade antitumoral desejada. Inibidores de MDM2
[1227] Em algumas modalidades, um inibidor de homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (MDM2) é usado em combinação com compostos degradadores de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. O homólogo humano de MDM2 também é conhecido como HDM2. Em algumas modalidades, um inibidor de MDM2 descrito no presente documento também é conhecido como um inibidor de HDM2. Em algumas modalidades, o inibidor de MDM2 é escolhido dentre HDM201 ou CGM097.
[1228] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)-1- (4-clorofenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il)ciclo-hexil)metil)amino)fenil)-1,2-di-hodroisoquinolin- 3(4H)-ona (também conhecida como CGM097) ou um composto divulgado na Publicação PCT nº WO 2011/076786 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento). Em uma modalidade, um agente terapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com CGM097.
[1229] Em uma modalidade, um inibidor de MDM2 compreende um inibidor de p53 e/ou uma interação de p53/Mdm2. Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (também conhecida como HDM201) ou um composto divulgado na Publicação PCT nº WO2013/111105 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento. Em uma modalidade, um agente terapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com HDM201. Em algumas modalidades, HDM201 é administrado por via oral.
[1230] Em uma modalidade, a combinação divulgada no presente documento é adequada para o tratamento de câncer in vivo. Por exemplo, a combinação pode ser usada para inibir o crescimento de tumores cancerosos. A combinação também pode ser usada em combinação com um ou mais dentre: um tratamento padrão de cuidados (por exemplo, para câncer ou distúrbios infecciosos), uma vacina (por exemplo, uma vacina terapêutica contra o câncer), uma terapia celular, uma radioterapia, cirurgia ou qualquer outro agente ou modalidade terapêutica, para tratar um distúrbio descrito no presente documento. Por exemplo, para alcançar a intensificação de imunidade específica de antígeno, a combinação pode ser administrada juntamente com um antígeno de interesse. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem
[1231] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições ou formulações farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto degradador de IKZF2 de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação e segundo agente, formulado em conjunto com um ou mais transportadores (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[1232] A administração dos compostos, formulações e combina- ções divulgados pode ser realizada por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem admi- nistração sistêmica ou local, como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[1233] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições divulgadas podem estar em forma de dosagem sólida,
semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em dosagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuticas convencionais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administradas de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[1234] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas de gelatina que compreendem um composto, formulação ou combinação da divulgação e um transportador farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, com óleo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega 3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e/ou polietileno glicol; também para tabletes; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio ou tragacanto, ceras, e/ou polivinilpirrolidona, se desejável; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, colorante, aromatizante e adoçante; f) um agente emulsificante ou dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que intensifica a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropila-ciclodextrina, PEG400 e/ou PEG200.
[1235] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto, formulação ou combinação divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteínas, como albumina, partículas de quilomícron, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos, formulações e combinações divulgados.
[1236] Os compostos, formulações e combinações divulgados também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como transportadores.
[1237] Os compostos, formulações e combinações divulgados também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomo, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[1238] Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídicos é hidratado com uma solução aquosa para uma camada lipídica de forma que encapsula o fármaco, conforme descrito na Patente nº U.S.
5.262.564, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1239] Os compostos, formulações e combinações divulgados também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como transportadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos, formulações e combinações divulgados também podem ser acoplados a polímeros solúveis como transportadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspanamidafenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos, formulações e combinações divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[1240] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissolver em líquido antes da injeção.
[1241] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[1242] Em uma modalidade, a divulgação fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto, formulação ou combinação da presente divulgação. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, como um recipiente, garrafa dividida ou embalagem de papel alumínio dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[1243] O kit da divulgação pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da divulgação compreende tipicamente instruções para administração.
[1244] O regime de dosagem que utiliza o composto, formulação ou combinação divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.
EXEMPLOS
[1245] A divulgação é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa divulgação em escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da divulgação é assim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso pode ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente divulgação e/ou escopo das reivindicações anexas. Foram feitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números usados (por exemplo quantidades, temperatura, etc.), porém alguns erros e desvios experimentais devem ser considerados. A menos que indicado de outro modo, as partes são partes, em peso, o peso molecular é o peso molecular ponderal médio, a temperatura é em graus Celsius e a pressão se situa na ou próximo à pressão atmosférica. Exemplo 1: Farmacologia não clínica
[1246] I-57 induz a degradação potente e específica de IKZF2, porém não do membro da família Ikaros relacionado IKZF1 (Ikaros) (Figura 1). I-57 induz a degradação potente de IKZF2 e, células mononucleares de sangue periférico humano e de macaco (PBMCs) in vitro (Figura 2A). Embora os alvos transcricionais específicos de IKZF2 ainda não tenham sido definidos, IKZF2 se liga e reprime a transcrição da região promotora de IL-2 (Baine 2013). De fato, após a estimulação de TCR, as células Jurkat expressaram mais mRNA de IL-2 e proteína solúvel em um I-57 de maneira dose-dependente. Nesse experimento, a AC50 foi ~4 nM (~1,7 ng/ml), consistente com a AC50 de degradação nessas células (Figura 2B), sugerindo que a degradação de IKZF2 mediada por I-57 é suficiente para regular a expressão de alvos transcricionais de IKZF2 ([Brochura do Investigador de I-57]). As consequências biológicas a jusante da degradação de IKZF2 também foram mostradas em Tregs humanas primárias expandidas in vitro que capacidade reduzida para suprimir a proliferação de Teff na presença de I-57 (Figura 2C). Simultaneamente, o nível de proteína IKZF2 nessas células Treg foi proporcionalmente reduzido à dose de I-57, embora a proporção de células que expressam IKZF2 permaneça inalterada. Isso é consistente com a AC50 ~4 nM (~1,7 ng/ml) observada para degradação de IKZF2 em PBMC humana e sugere uma forte correlação entre degradação e efeitos biológicos. Finalmente, um ensaio in vitro que recapitula características de disfunção/exaustão de células T, por estímulo de TCR sequencial de células T humanas primárias isoladas, foi usado para testar a hipótese de que a degradação de I-57 resgataria o fenótipo esgotado e melhoraria a atividade de células Teff. Nesse ensaio, IKZF2 degradado por I-57 de forma dose-dependente, e um aumento concomitante na produção de interferon gama (IFNγ) por células positivas IKZF2 foi detectado, sustentando a hipótese de que o I-57 promoveria a função de Teff (Figura 2D). I-57 demonstra especificidade para degradação de IKZF2. Além de IKZF1, outros substratos de cereblon conhecidos, incluindo transição de fase G1 para S de fator de terminação de tradução 1 (GSPT1) não são degradados por I-57 (Figura 1). I-57 degrada o membro da família Ikaros IKZF4 embora com menos potência que IKZF2 (Figura 1). IKZF4 demonstrou ter uma função similar ao IKZF2 em células Treg, incluindo silenciamento de gene dependente de Foxp3 (Pan et al. 2009). Knockdown de IKZF4 em células Treg anulou sua função supressora e, em um modelo in vivo de colite, também demonstrou conversão parcial em função efetora. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que a degradação parcial de IKZF4 pode suportar o mecanismo de ação de degradação de IKZF2 por I-57 ([Brochura do Investigador de I-57]).
[1247] Outros alvos de degradação potencial de I-57 foram avaliados em células 293T com o uso de análise proteômica de células inteiras. A análise sugeriu que das quase 8000 proteínas identificadas, as proteínas TMEM97 e FIZ1 foram degradadas nessas células. Não há descrição na literatura de um fenótipo adverso associado à deficiência genética de TMEM97, em camundongos ou em seres humanos, sugerindo que o risco toxicológico associado à degradação farmacológica sistêmica dessa proteína pode ser baixo, de acordo com achados toxicológicos pré-clínicos até a presente data. Análises subsequentes confirmaram que FIZ1 é degradada em cerca de 50% a uma concentração 10 µM de I-57 ([Brochura do Investigador de I-57]). FIZ1, uma proteína dedo de zinco com 11 dedos de zinco do tipo C2H2, interage com o receptor tirosina quinase Flt3 (Wolf et al. 1999), que demonstrou desempenhar uma função na proliferação e sobrevivência de células progenitoras hematopoieticas, assim como a diferenciação de progenitores linfoides B precoces, células dendríticas e células exterminadoras naturais (McKenna et al. 2000). FIZ1 é expressa na retina neural onde a mesma reprime transcricionalmente a diferenciação de fotorreceptores. FIZ1 também é expressa em tecidos não oculares com função desconhecida. A consequência in vivo de uma diminuição modesta em FIZ1 não é conhecida, entretanto, não há achados em estudos toxicológicos sugestivas de modulação dessa proteína.
[1248] Coletivamente, esses dados demonstram que I-57 é um degradador potente e seletivo de IKZF2 in vitro, e pode causar impacto na biologia celular de Treg e Teff em doses na faixa de nM. Farmacologia Não clínica (in vivo)
[1249] Dos modelos usados para caracterizar a farmacologia de I- 57 in vivo, dois são descritos abaixo: 1) PBMCs humanas de doadores saudáveis (hPBMC) adotivamente transferidas (AdT) para camundongos imunocomprometidos portadores de xenoenxertos MDA- MB231 (modelo AdT); e 2) o macaco cinomolgo. Estudos PK/PD de dose única e múltipla foram conduzidos para informar a relação entre concentrações plasmáticas de I-57 e degradação de IKZF2 em populações de células incluindo células Treg CD4+FOXP3+. I-57 não está ativo em camundongos devido a uma diferença de aminoácidos entre a proteína CRBN humana e de roedor (Krönke et al, 2015). Por essa razão, os estudos que avaliam diretamente a eficácia antitumoral de I-57 em camundongos não foram conduzidos. Degradação de IKZF2 por I-57 é espécie específica
[1250] A degradação mediada por I-57 de IKZF2 foi avaliada em PBMCs primárias obtido a partir de coelho, cachorro, porco, macaco cinomolgo e ser humano, e em esplenócitos primários de camundongo e rato. A degradação foi observada em PBMCs humanas, de macaco e de coelho, porém não em PBMCs ou esplenócitos de camundongo, rato, cachorro ou porco (Figura 3). A especificidade de espécie devido à estrutura primária CRBN de alteração específica de espécie foi anteriormente descrita com outros compostos conhecidos por interagir com o complexo de ubiquitina ligase CRBN para desencadear a degradação específica de proteína (Krönke et al, 2015).
[1251] A relação PK/PD de I-57 foi examinada em macacos cinomolgos após uma dose oral única de 0,01, 0,1 ou 1 mg/kg. A concentração plasmática de I-57 e expressão de IKZF2 (conforme determinado pela citometria de fluxo) em células T FOXP3+ a partir de PBMCs foram determinadas (Figura 4 e Figura 5). Exposições observa- das ao I-57 foram ligeiramente menores que a dose proporcional, consultar a Tabela 13. Tabela 13. Exposição não ligada de I-57 (n=3, média ± SD) em macaco cinomolgo após a dose oral única Dose (mg/kg) Cmax (ng/ml) Cmax/Dose (ng/ml)/(mg/kg) AUC24h (ng·h/ml) AUC24h/Dose ((ng·h/ml)/(mg/kg)) 0,01 2,11 ± 0,69 211 ± 69,1 14,1 ± 4,72 1410 ± 472 0,1 13,4 ± 2,77 134 ± 27,7 102 ± 13,2 1020 ± 136 1 102 ± 45,3 102 ± 45,3 610 ± 236 610 ± 236
[1252] As células FOXP3- positivas IKZF2 diminuídas (alteração de porcentagem), conforme determinado pela citometria de fluxo, foram detectáveis 4 h após a dose nos grupos de 1 mg/kg e 0,1 mg/kg, atingindo o máximo 12-24 h após a dose e mantendo seu máximo por 12-24 h. Esse efeito foi dose-dependente. A recuperação progressiva foi observada ao longo dos dias seguintes; a recuperação total não foi atingida no dia 7 após a dose na dose mais alta (1 mg/kg), sugerindo impacto de longa duração de I-57 nas células T periféricas. PK/PD de I-57 em um estudo de dose oral repetida no modelo de transferência adotiva de PBMC humana de xenoenxerto MDA-MB231
[1253] A relação PK/PD de I-57 foi examinada no sistema modelo AdT hPBMC. PBMCs humanas foram adotivamente transferidas para camundongos NSG fêmeas portadores de xenoenxertos MDA-MB231 estabelecidos (Figura 6). Esse modelo foi selecionado com base na observação de que Tregs positivas para IKZF2 (CD4+FOXP3+) foram prontamente identificáveis no sangue periférico e infiltradas nos xenoenxertos tumorais.
[1254] Administrou-se I-57 aos camundongos diáriamente por 14 dias consecutivos nas doses mostradas. Concentrações plasmáticas de I-57 longitudinais foram avaliadas (Tabela 14). Resumidamente, I-57 demonstrou aumento proporcional de dose na AUC total e Cmax de 0,3 a 3 mg/kg enquanto aumento proporcional à dose excessiva na AUC e Cmax foi observado entre 3 e 30 mg/kg. Nenhum aumento significativo na exposição por dosagem repetida foi observado.
[1255] O impacto de I-57 na expressão de proteína IKZF2 em Tregs humanas na periferia e infiltrado em xenoenxertos MDA-MB231 foi avaliado por meio de citometria de fluxo em múltiplos pontos no tempo após a últuma dose de I-57. O tratamento com I-57 resultou na dose robusta e degradação de IKZF2 dependente de exposição, isto é redução da porcentagem de Tregs positivas para IKZF2, no tumor e sangue periférico (Figura 7). Os efeitos máximos foram geralmente observados 4-16 h após a dose. Em um determinado nível de dose, a magnitude e duração de redução de IKZF2 em Tregs foi geralmente consistente ao longo dos tecidos (tumor, baço e sangue). Essa observação sugere que a degradação de IKZF2 mediada por I-57 em Tregs periféricas pode ser usada como um substituto para a degradação em Tregs infiltrantes tumorais.
[1256] Os níveis de proteína IKZF2 em linfócitos infiltrantes tumorais totais também foram avaliados por imuno-histoquímica (IHC) 24 h após a 14ª dose de 1, 3 ou 30 mg/kg de I-57. A redução robusta em níveis de IKZF2 foi detectada em todos os níveis de dose com aproximadamente 85% de degradação observada a 30 mg/kg. De modo geral, a degradação de IKZF2 avaliada por IHC foi geralmente consistente com as constatações em Tregs pela citometria de fluxo, embora a dependência em relação à dose fosse menos evidente. Em conjunto, os dados sustentam a constatação de degradação de IKZF2 mediada por I-57 profunda em linfócitos infiltrantes tumorais (Figura 8A e Figura 8B).
[1257] Com base nos dados a partir desse modelo de camundongo AdT hPBMC, exposições de I-57 não ligadas (73% de ligação plasmática no camundongo) (AUCinf) de 7, 30, 157 e 3474 ng*h/ml são necessárias para obter a redução de positividade de IKZF2 (por meio de citometria de fluxo) em Tregs tumorais em 31, 43, 56 e 75%, respectivamente. A relação entre a magnitude e a duração de degradação de IKZF2 mediada por I-57 e modulação subsequente de biologia a jusante terapeuticamente relevante ainda não é bem compreendida. Tabela 14. Parâmetros PK de I-57 não ligados após 1 ou 13 doses orais diárias de 0,3, 1, 3 ou 30 mg/kg (73% de PPB em camundongo) Após 1ª dose Após 13ª dose p.o. Dose (mg/kg) Cmax (ng/ml) AUCinf (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) AUCinf (ng*h/ml) 0,3 2,9 7,1 1,1 7,5 1 8,8 30 4,6 20 3 53 157 27 92 30 1250 3470 1300 4270 PK/PD de I-57 e impacto em uma resposta de imunização após dosagem diária repetida em macacos cinomolgos
[1258] A relação PK/PD de I-57 foi adicionalmente examinada em macacos cinomolgos após doses orais diárias repetidas de 0,1 e 3 mg/kg. Nesse estudo, uma coorte de animais foi inicialmente imunizada com uma mistura de antígeno-adjuvante (KLH/Squalene). O experi- mento foi projetado para avaliar o efeito da exposição de I-57, e a degradação de IKZF2 resultante, na resposta imune durante a imuni- zação para testar a hipótese de que a degradação de IKZF2 resultaria na proliferação aumentada de células T estimuladas. No experimento, o tratamento oral diário com I-57 foi iniciado 5 dias após a imunização. Uma dose de reforço de imunização foi administrada no dia 15. A concentração plasmática de I-57 e expressão de IKZF2 (conforme determinado pela citometria de fluxo) em células T FOXP3+ a partir de PBMCs foram determinadas (Figura 9A e Figura 9B). A exposição a I- 57 nesse experimento é resumida na Tabela 15. Tabela 15. Exposição não ligada de I-57 em macaco cinomolgo após múltiplas doses orais diárias Nível de Dose Grupo de Cmax/D [(ng/ml)/ AUC0-24/D [(ng·h/ml)/ Intervalo (Dia) (mg/kg/ Cmax (ng/ml) AUC0-24 (ng·h/ml) Dose (mg/kg)] (mg/kg)] dia) a 5 2 0,1 7,10 71,0 56,8 567 4b 0,1 11,0 110 63,5 634 5b 3 523 175 2840 946 29 2a 0,1 13,1 131 78,1 782 4b 0,1 18,0 180 96,4 965 5b 3 504 169 3460 1150 a Grupo 2 recebeu apenas I-57 nos Dias de Estudo 5-29 b Grupos 4 e 5 receberam I-57 nos Dias de Estudo 5-29, e 0,5 ml KLH + 0,5 ml de adjuvante nos Dias de Estudo 1 e 15
[1259] Consistente com as constatações anteriores, a degradação de IKZF2 foi detectada 24 h após a primeira dose (no dia 6) (Figura 9A e Figura 9B). Os níveis de IKZF2 diminuíram mais após repetir a dosagem e atingiram um nível de estado de equilíbrio aproximadamente 72 h após o início do tratamento. Esse nível de degradação foi mantido ao longo do restante do tratamento (24 dias).
[1260] A fim de medir o impacto do tratamento com I-57 na resposta imune após a imunização, os níveis de IG anti-KLH séricos foram medidos longitudinalmente e os níveis de ativação de células T foram medidos em PBMCs por citometria de fluxo. Titulações anti-IgG desencadeadas pela imunização foram altas na linha de base devido ao método de imunização potente, e não foram adicionalmente melhoradas pelo tratamento com I-57 ([Brochura do Investigador I-57]). Em contrapartida, a proporção de células T periféricas proliferativas (indicado por coloração Ki67) foi aumentada no grupo de dose mais alta (3 mg/kg) na fase de resposta de memória, em comparação com a imunização sozinha. Os níveis de Ki67 permaneceram elevados nesse grupo até o final do estudo, sugerindo que o tratamento com I-57 levou a um aumento sustentado na capacidade de resposta imune nesses animais.
[1261] A degradação de IKZF2 foi profunda no nível de dose de 0,1 mg/kg, porém o efeito máximo de I-57 na capacidade de resposta de células T foi observado na dose de 3 mg/kg. Os níveis de exposição para 3 mg/kg em macacos cinomolgos são anteicipados para corresponder a ~100 mg de QD em seres humanos. Farmacocinética não clínica e metabolismo
[1262] O perfil PK não clínico in vivo de I-57 foi investigado em camundongo, rato, cachorro e macaco cinomolgo com o uso de base livre de I-57. Após a administração i.v., I-57 exibiu depuração sanguínea baixa a moderada (CL), volume de distribuição moderado a alto (Vss) e meia-vida terminal moderada (T1/2) em todas as espécies testadas. Após a administração p.o., a absorção de I-57 foi rápida com pico de concentração sanguínea (Tmax) ocorrendo entre 1 e 4 horas. Boa biodisponibilidade foi obtida no camundongo (53%), rato (90%), cachorro (91%) e macaco (89%). Em estudos PK e de toxicologia de alta dose com I-57, as exposições em camundongos, ratos e macacos aumentaram com a dose. Em camundongos e ratos, esse aumento na AUC foi aproximadamente proporcional entre 3 mg/kg e 100 mg/kg
(camundongo) ou 300 mg/kg (rato), enquanto em macaco foi ligeira- mente mais proporcional entre 10 mg/kg e 100 mg/kg e menor que a dose proporcional acima de 100 mg/kg. Nenhum aumento de exposição significativo foi observado em rato ou macaco após múltiplas dosagens (0,6 a 1,1 vez e 1,2 a 1,6 vez em ratos e macacos, respectivamente).
[1263] A ligação à proteína plasmática de I-57 in vitro foi moderada em todas as espécies, com uma diferença observada entre roedores (73% em camundongos, 76% em ratos) e não roedores (52% em cachorros e macacos, 54% em seres humanos). As razões entre sangue e plasma foram na faixa de 0,7-1,8 (seres humanos 1,1-1,3). Uma distribuição muito limitada ao cérebro foi observada no camundongo, com uma razão cérebro/plasma de 0,07. Com base nos resultados com I-57 não radiomarcado no cachorro, uma quantidade significativa de I-57 inalterado foi eliminada por via renal (~20% da dose).
[1264] Com base em estudos de metabolismo in vitro em microssomas e hepatócitos hepáticos ao longo de espécies, I-57 foi muito estável e nenhuma alteração metabólica considerável foi observada. In vivo no cachorro, quantidades muito menores do produto de N-desalquilação e produtos derivados de hidrólise da porção química de glutarimida foram detectados no plasma. Embora a contribuição do metabolismo oxidativo mediado por CYP para depuração sistêmica seja desconhecida, uma avaliação preliminar das enzimas envolvidas foi conduzida com o uso de CYPs recombinantes humanos in vitro. Constatou-se que CYP3A4 medeia principalmente essas reações. Constatou-se que I-57 é um substrato de P-gp.
[1265] I-57 mostrou inibição fraca de CYP2D6 com IC50 de ~65 µM, e muito pouca ou nenhuma inibição de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A em concentrações de I-57 de até 100 µM. I-57 mostrou também nenhuma inibição evidente dependente do tempo de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A em concentrações I-57 de até 100 µM. Com base em um ensaio de gene-repórter PXR, o potencial de indução do I-57 para CYP3A aparece como baixo. Exemplo 2: Toxicologia não clínica
[1266] O perfil de segurança não clínico de I-57 foi estabelecido in vitro e in vivo em ratos e macacos cinomolgos em estudos de até 4 semanas de duração. Com base no resultado desses estudos, o prolongamento do intervalo QTc foi identificado como o sinal se segurança principal para I-57. Existem outras toxicidades, tais como diarreia e vômito em macacos, e mortalidade, sinais clínicos e toxicida- des de órgão alvo em ratos; entretanto, isso ocorreu em exposições muito acima daquelas esperadas para resultar na atividade clínica.
[1267] A IC50 para inibição de hERG in vitro por I-57 foi 7,1 µM. Em macacos, dados de ECG a partir de uma única dose, e um estudo de dose repetida de GLP de 4 semanas mostrou um aumento dose- dependente no intervalo QTc, de pelo menos 30 mseg em doses >10 mg/kg. O efeito de QTc foi da magnitude mais alta entre 0,5 – 5,5 horas coincidindo com Tmax, e resolvido à medida que os níveis plasmáticos de I-57 declinaram. Nenhuma instabilidade elétrica cardíaca ou anormalidade de onda foi observada. Além disso, nenhum efeito de QT foi notado em 3 mg/kg. A Cmax livre em macacos a 3 mg/kg é 40 vezes mais alta que a Cmax livre prevista na dose inicial clínica de 20 mg. O risco de possível prolongamento de intervalo QTc na dose inicial é, portanto, considerado baixo. O prolongamento de QT pode se tornar clinicamente significativo durante o escalonamento, porém não se prevê que seja limitante de dose até doses iguais ou acima de 640 mg. O monitoramento e outras medias para mitigar o risco potencial de arritmia é abordado no Exemplo 3 abaixo.
[1268] Em macacos, vômito e diarreia temporários foram observa- dos após doses únicas de 100 e 300 mg/kg, e em ratos, a mortalidade ocorreu em fêmeas em doses de I-57 >300 mg/kg/dia e em machos a 1000 mg/kg. Sinais clínicos, diminuições no peso corporal e consumo de alimentos, e alterações de patologia clínica que refletem inflamação, lesão renal e hepática e estresse foram geralmente evidentes nos animais pré-terminais. A toxicidade renal foi evidente em ratos em doses >100 mg/kg/dia e foi caracterizada pelo peso aumentado, hematúria, proteinúria, com ou sem aumento de ureia e creatinina no sangue, degeneração, regeneração e inflamação a 300 mg/kg/dia. Alterações degenerativas estavam presentes na bexiga urinária apenas a 300 mg/kg/dia em um estudo de ratos de 5 dias. A 300 mg/kg/dia, houve hiperplasia da mucosa, inflamação e degeneração no estômago atribuídas à possível irritação e necrose no cólon em alguns ratos individuais apenas no estudo de rato de 4 semanas. Constatações observadas no estudo de GLP de rato de 4 semanas foram totalmente revertidas ou mostraram recuperação contínua após um período de recuperação de 1 mês.
[1269] É importante notar que a exposição (AUC) associada à diarreia e vômito em macacos a 100 mg/kg, e a mortalidade e toxicidade descritas em ratos a 300 mg/kg, é alta e improvável de ser alcançada clinicamente. A exposição similar na clínica exigiria doses em seres humanos de aproximadamente 2000 e 5000 mg de QD com base no modelo PK humano. A atividade é antecipada bem abaixo desse nível de dose.
[1270] Outros riscos de segurança notáveis de I-57 incluem riscos potenciais de teratogenicidade, com base na similaridade estrutural com talidomida e autoimunidade com exposição de longo prazo com base nos dados de camundongos knockout de IKZF2. Adicionalmente, uma publicação recente relatou que a desregulação genética de IKZF2 em camundongos em desenvolvimento resultou na perda de audição e danos às células ciliadas externas da cóclea (Chessum et al, 2018).
Portanto, há um risco de segurança teórico de ototoxicidade com a administração de I-57.
[1271] I-57 não mostrou potencial genotóxico ou fototóxico e não foram observados sinais do CNS ou respiratórios em estudos toxicológicos.
[1272] Com base nos resultados dos dados toxicológicos disponíveis, I-57 parece ter um perfil de segurança aceitável com toxicidades que são monitoráveis e consideradas reversíveis. Exemplo 3: Um Estudo Multicêntrico Aberto Fase I/Ib de I-57 como um Único Agente e em Combinação com PDR001 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
[1273] Um estudo será executado para caracterizar a segurança e tolerabilidade de I-57 e I-57 em combinação com PDR001 em indivíduos com NSCLC ou melanoma que receberam terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior ou indivíduos com NPC. Após a determinação da MTD/RD para um braço de tratamento particular, a expansão de dose irá avaliar adicionalmente a segurança, tolerabilidade, PK/PD e atividade antitumoral de cada regime na MTD/RD. O estudo irá caracterizar a segurança e tolerabilidade de I-57, assim como I-57 + PDR001 e identificar doses e regimes recomendados para estudos futuros, avaliando-se a incidência e gravidade de AEs, SAEs, ajustes de dose, assim como valores laboratoriais, sinais vitais e ECGs.
[1274] A atividade antitumoral preliminar de I-57, assim como I-57 + PDR001, também será avaliada avaliando-se a BOR e PFS. O perfil farmacocinético de cada fármaco experimental será caracterizado, a imunogenicidade de PDR001 será acessada, e a farmacodinâmica (PD) de cada fármaco experimental em cada regime de tratamento será avaliada, avaliando-se a concentração de fármaco no soro/plasma, anticorpos antifármaco e as alterações da linha de base de marcadores de PD em PBMCs e tecido tumoral, respectivamente.
[1275] Além disso, alterações da linha de base de marcadores de PD no sangue e tecido tumoral (IKZF2, TILs, CD8, PD-L1 e FOXP3), alterações na expressão de marcadores de células imunes em material de biópsia tumoral, alterações da linha de base em marcadores de PD, tais como citocinas e células imunes ativadas no sangue periférico, e carga mutacional tumoral em DN livre de células também serão avaliadas.
3.1 Projeto de Estudo
[1276] Esse é um estudo multicêntrico FIH, aberto, fase I/Ib que consiste em 2 partes de partes de escalonamento de dose (Braços A e B), cada um seguida por uma parte de expansão. A primeira parte de escalonamento (Braço A) será conduzida com agente único I-57 em indivíduos diagnosticados com NSCLC ou melanoma que receberam terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior ou indivíduos com NPC. A parte de escalonamento de dose de agente único I-57 também pode incluir análise preliminar de efeito alimentar na exposição de I-57. Uma vez que a MTD/RD do agente único I-57 é determinada, o estudo irá continuar com uma parte de expansão com o agente único I-57 em populações de indivíduos definidas. A segunda parte de escalonamento de dose (Braço B) será realizada com a combinação de I-57 e PDR001 nas mesmas indicações, que foram incluídas no escalonamento de agente único, seguido de uma parte de expansão com a combinação nas mesmas populações de pacientes que a parte de expansão de agente único (Figura 10). O escalonamento de dose da combinação de I-57 e PDR001 pode começar uma vez que uma dose segura de I-57 foi identificada, e irá começar com uma dose de I-57 pelo menos um nível de dose inferior a essa dose segura. Essa dose precisa satisfazer os critérios de EWOC.
[1277] Para os três primeiros indivíduos em cada parte de escalona- mento de dose (braço A e braço B), uma abordagem escalonada será utilizada para inscrição e irá ocorrer da seguinte forma: • 1º indivíduo dosado, aguardar pelo menos 48 horas • 2º indivíduo dosado, aguardar pelo menos 48 horas • 3º indivíduo dosado
[1278] Após a conclusão dessa dosagem escalonada dos três primeiros indivíduos, indivíduos subsequentes serão tratados sem escalonamento. I-57 será inicialmente administrado por via oral uma vez por dia. PDR001 será administrado i.v. uma vez por mês. O fármaco de estudo irá continuar até um indivíduo experimente toxicidade inaceitável, doença progressiva de acordo com iRECIST/RECIST v1.1 ou o tratamento é descontinuado a critério do investigador ou do indivíduo. O projeto do estudo é resumido na Figura 10. Cronogramas de dosagem alternativos (por exemplo, dosagem menos frequente) podem ser implementados durante o estudo se sustentados por dados clínicos e não clínicos disponíveis incluindo achados PK, PD e de eficácia preliminares, incluindo dados de outros estudos de PDR001.
3.2 Escalamento de Dose
[1279] Agente único I-57 (Braço A) - Durante o escalonamento de dose de agente único, indivíduos com NSCLC, melanoma ou NPC serão tratados com agente único I-57 até que a MTD/RD seja alcançada. Pelo menos 20 indivíduos são necessários durante o escalonamento de dose para definir a MTD/RD.
[1280] A parte de escalonamento de dose de agente único I-57 também inclui coortes de efeito alimentar exploratórios para comparar o efeito do alimento nos perfis PK de I-57 sob condições em jejum e alimentadas.
[1281] Combinação com I-57 e PDR001 (Braço B) - Durante o escalonamento de dose de combinação, indivíduos com NSCLC, melanoma ou NPC serão tratados com I-57 em combinação com PDR001 até uma RD ser determinada. Pelo menos 12 indivíduos são necessários durante o escalonamento de dose para definir uma MTD/RD.
[1282] Para que todos os braços de escalonamento de dose assegurem que a RD não exceda a MTD, o escalonamento de dose será orientado por um modelo de regressão logística hierárquica bayesiana adaptável (BHLRM) seguindo o princípio de EWOC.
3.3 Expansão de Dose
[1283] Uma vez que a RD(s) foi determinada nas partes de escalonamento, indivíduos adicionais serão inscritos nas respectivas partes de expansão a fim de caracterizar adicionalmente o perfil de segurança PK, PD do fármaco de estudo e para avaliar a atividade antitumoral preliminar do agente único I-57 e I-57 em combinação com PDR001.
[1284] Os braços de expansão de dose podem começar apenas após a consideração pelos Investigadores e pela Novartis de todas as informações de toxicidade disponíveis (incluindo eventos adversos e anormalidades laboratoriais que não são DLTs), a avaliação de risco para futuros indivíduos do BHLRM, e as informações PK, de eficácia preliminar e PD disponíveis.
[1285] Na parte de expansão, os indivíduos serão atribuídos a grupos diferentes dependendo do tipo de tumor conforme mostrado na Figura 10. Cada grupo de NSCLC, melanoma e NPC inscreverá aproximadamente 20 indivíduos, a menos que a inscrição de 20 indivíduos a qualquer um desses grupos não seja logisticamente viável, em tal caso a inscrição pode ser interrompida antes que os 20 indivíduos sejam tratados naquele grupo. Os coortes iniciais de NSCLC irão incluir apenas indivíduos com PD-L1 ≥ 1% a fim de enriquecer os pacientes com tumores infiltrados. Os critérios de seleção irão aumentar o número de tumores de pacientes com CD8 ≥ 2% a 35% em comparação com 25% de todos os pacientes. Os braços que inscrevem os indivíduos com mssCRC e TNBC inscreverão aproximadamente 15 indivíduos, a menos que a inscrição de 15 indivíduos não seja logisticamente viável, em tal caso a inscrição pode ser interrompida antes que os 15 indivíduos sejam tratados naquele grupo.
[1286] Indivíduos adicionais (até 40) podem ser inscritos nos braços de expansão de NSCLC e melanoma para capturar um número de indivíduos adequado com infiltração tumoral (definido como indivíduos com CD8 tumoral ≥ 2%). Essa flexibilidade irá assegurar que a hipótese de que I-57 está ativo em pacientes com tumores infiltrados será testada. A inscrição em cada um desses braços pode ser interrompida antes da conclusão da inscrição com base na análise de dados da coorte de segurança inicial ou da análise de dados em andamento dos coortes de expansão.
3.4 Períodos de Estudo
[1287] Período de Triagem - Os indivíduos serão avaliados em relação aos critérios de inclusão e exclusão de estudo discutidos abaixo no presente documento nas Seções 3.14 e 3.15. Para indivíduos com NSCLC que participam de partes do estudo que exigem PD-L1 ≥ 1%, a situação de PD-L1 será determinada pela instituição local. Exige-se que uma amostra de biópsia tumoral de arquivo ou recentemente obtida seja enviada para um laboratório central designado pela Novartis ou avaliação de biomarcador na triagem/linha de base para todos os indivíduos inscritos no escalonamento de dose e expansão de dose.
3.5 Período de tratamento
[1288] O período de tratamento começará no Ciclo 1 Dia 1. Com o propósito de programação e avaliações, um ciclo de tratamento irá consistir em 28 dias.
[1289] Período de acompanhamento (FU) - Para indivíduos no Braço A: Os indivíduos serão acompanhados para avaliações de segurança 30 dias após a última dose do fármaco de estudo. Para indivíduos no Braço B: Os indivíduos serão acompanhados para avaliações de segurança 150 dias após a última administração de PDR001 ou 30 dias após a última administração de I-57, o que ocorrer posteriormente.
[1290] FU de Progressão da doença - Os indivíduos que desconti- nuam o estudo por quaisquer razões diferentes da progressão da doença de acordo com RECIST v1.1 ou iRECIST serão acompanhados quanto à progressão da doença ou até o início de uma nova terapia anticâncer.
3.6 Definição de término de estudo
[1291] O término do estudo será quando 80% dos indivíduos planejados na parte de expansão tiverem concluído acompanhamento para progressão da doença ou descontinuado o estudo por qualquer razão, ou se o estudo tiver terminado precocemente. Além disso, no Braço A, todos os indivíduos terão concluído o tratamento após o acompanhamento de segurança de 30 dias. No Braço B, todos os indivíduos terão concluído o tratamento após o acompanhamento de segurança de 30 dias para I-57 ou após o acompanhamento de segurança de 150 dias após a última administração de PDR001, o que ocorrer em dia posterior.
3.7 Término de estudo precoce
[1292] O estudo pode ser terminado a qualquer momento por qualquer razão pela Novartis. Caso isso seja necessário, o indivíduo deve ser visto assim que possível e as mesmas avaliações devem ser realizadas para um indivíduo descontinuado ou removido. O investi- gador pode ser informado sobre procedimentos adicionais a serem seguidos a fim de assegurar que a consideração adequada seja fornecida para a proteção dos interesses do indivíduo. O investigador será responsável por informar IRB/IEC/REB do término precoce do estudo.
3.8 Fundamentação para projeto de estudo
[1293] O projeto desse estudo aberto fase I/Ib foi escolhido para caracterizar a segurança e tolerabilidade de I-57 e I-57 em combinação com PDR001 em indivíduos com NSCLC ou melanoma que receberam terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior ou indivíduos com NPC, e determinar uma dose e regime recomendados para estudos futuros. O escalona- mento de dose permite que a MTD/RD de I-57 e I-57 em combinação com PDR001 seja estabelecida e seja orientada por um Modelo de Regressão Logística Hierárquica Bayesiana (BHLRM).
[1294] O BHLRM é um método bem estabelecido para estimar a MTD/RD em indivíduos com câncer. O BHLRM adaptável será orientado pelo princípio de escalonamento com controle de superdosagem (EWOC) para controlar o risco de DLT em futuros indivíduos no estudo. O uso de modelos adaptáveis de resposta bayesiana para pequenos conjuntos de dados foi aceito pela EMEA ("Guideline on clinical trials in small populations", 1 de fevereiro de 2007) e endossado por inúmeras publicações (Babb et al., "Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control", Stat Med. 17(10):1103-20, 1998); (Neuenschwander et al. 2008); (Neuenschwander et al. 2010); (Neuenschwander et al. 2014), e seu desenvolvimento e uso apropriado são um aspecto da Iniciativa do Caminho Crítico da FDA. As decisões sobre novos níveis de dose são tomadas pelos Investigadores e equipe de estudos da Novartis em uma reunião de escalonamento de dose com base na análise das informações de tolerabilidade e segurança do indivíduo (incluindo o BHLRM/resumos de risco de DLT) juntamente com informações PK, PD e de atividades preliminares disponíveis no momento da decisão (Seção 3.27).
3.9 Fundamentação para dose/regime e duração de tratamento
[1295] Esse é o primeiro ensaio que irá avaliar I-57 em seres humanos. A dose inicial para I-57, para indivíduos inscritos nesse ensaio,
é 20 mg administrados p.o. uma vez por dia. A seleção da dose inicial segue as diretrizes de ICH S9. Dados de farmacologia e PK/PD pré- clínicos também informaram a seleção da dose inicial (mostrado na Tabela 18 e Tabela 19).
[1296] Dados de segurança pré-clínicos em estudos toxicológicos GLP de 4 semanas em ratos (30, 100 e 300 mg/kg/dia) e macacos cinomolgos (3, 10 e 30 mg/kg/dia) fornecem a dose inicial recomendada máxima (MRSD) de 100 mg em seres humanos. Com base em modelos animais não clínicos incluindo estudos de AdT, estudos de vacinação de cinomolgo e estudos PK/PD de cinomolgos (Consultar o Exemplo 1), espera-se que I-57 a 20 mg resulte na degradação de IKZF2 submáxima em PBMCs e tumor. Isso é considerado seguro e irá permitir a carac- terização e determinação de PK/PD da dose mais baixa de I-57 na qual a degradação de IKZF2 detectável máxima é obtida. Além disso, dados não clínicos demonstram que consequências biológicas a jusante (alterações Ki67 nas células T CD3+ no estudo de vacinação) da degradação de IKZF2 provavelmente são observados apenas com degradação quase máxima em exposições fármaco acima daquelas previstas para serem alcançadas na dose inicial de 20 mg, porém que são previstas para serem alcançadas em 2-3 etapas de escalonamento de dose.
[1297] Em resumo, a dose inicial de 20 mg p.o. diariamente: a) Está abaixo de 100 mg p.o. diariamente, a dose inicial segura recomendada mais alta determinada por estudos de GLP em macacos cinomolgos b) Espera-se que resulte na degradação submáxima de IKZF2 em PBMCs e tumor c) Provavelmente não irá resultar na atividade biológica significativa a jusante da degradação de IKZF2.
[1298] O escalonamento de dose intrapaciente pode ser permitido
(consultar a Seção 3.29).
3.10 Fundamentação para escolha de fármacos de combinação
[1299] A eficácia da teraía alvejada a PD-1 é limitada tanto pela atividade de Treg FoxP3+ como pela disfunção de Teff (Sharma et al. 2017). Devido ao fato de que I-57 pode inibir a atividade de Treg e/ou aumentar a atividade de células Teff disfuncionais, combinar I-57 com terapia alvejada a PD-1 pode resultar na eficácia aumentada, incluindo em indivíduos principalmente resistentes à terapia anti-PD-1/PD-L1 de agente único. Dados clínicos sugerem que a atividade e segurança de PDR001 são similares aos agentes aprovados ([PDR001 brochura do investigador]). Nenhuma interação PK é prevista. PDR001 será usado na RD anteriormente determinada de 400 mg iv a cada quatro semanas.
3.11 Propósito e temporização de adaptações de projeto
[1300] O projeto de escalonamento de dose prevê que as decisões sobre os níveis de dose futuros com base nos dados disponíveis sejam tomadas no final de cada coorte. Esses são descritos na Seção 3.27.
[1301] A MTD/RD para cada braço de tratamento de combinação será selecionada com base na análise pela equipe de estudos da Novartis Investigadores de informações de segurança e tolerabilidade disponíveis (incluindo a avaliação de risco de DLT a partir do BHLRM com o uso de EWOC) juntamente com dados PK, PD e de eficácia. A parte de expansão pode, então, começar conforme especificado na Seção 3.3.
3.12 Riscos e benefícios
[1302] Os indivíduos inscritos nesse estudo precisam já ter recebido e falhado o padrão de terapia de tratamento para sua indicação. Esses indivíduos, portanto, têm opções de tratamento limitadas. A terapia testada nesse estudo pode resultar na resposta imune antitumoral. Embora possa não haver benefício clínico para os indivíduos participantes, o ensaio oferece a oportunidade para indivíduos receberem terapia investigativa inovadora potencialmente benéfica para doenças incuráveis.
[1303] Os critérios de eligibilidade adequados e definições de toxicidade limitante de dose específica, assim como regras de modificação e interrupção de dose específicas, são incluídos nesse protocolo. Diretrizes recomendadas para gerenciamento profilático ou de suporte de eventos adversos induzidos pelo fármaco de estudo são fornecidas na Seção 3.18a, Seção 3.19, Seção 3.20 e Seção 3.21. O risco para os indivíduos nesse ensaio pode ser mitigado pela adesão aos critérios de eligibilidade e procedimentos de estudo, assim como monitoramento clínico próximo. Como em qualquer estudo clínico, pode haver riscos não previstos com qualquer uma das estudadas que podem ser graves.
[1304] Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos precisam ser informados que tomar o tratamento de estudo pode envolver riscos desconhecidos para o feto se ocorrer gravidez durante o estudo e precisa concordar que a fim de participar do estudo eles precisam aderir aos requisitos de contracepção estritos descritos nos critérios de exclusão. Se houver qualquer dúvida de que o indivíduo não cumprirá de forma confiável, ele não deve entrar ou continuar no estudo.
3.13 População
[1305] Esse estudo não será conduzido em pacientes adultos com câncer metastático avançado. O investigador ou representante precisa assegurar que seja oferecido tratamento no estudo apenas para pacientes que atendem a todos os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.
3.14 Critérios de inclusão
[1306] Todos os indivíduos elegíveis para inclusão neste estudo devem atender aos seguintes critérios:
1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. Os pacientes precisam ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (ICF). Apenas para o Japão: consentimento escrito é necessário tanto do paciente como de seu representante legal se o mesmo tiver menos de 20 anos de idade.
3. Pacientes com câncer avançado/metastático que progredi- ram apesar de terem recebido terapia padrão no contexto metastático ou são intolerantes à terapia padrão, e para os quais nenhuma terapia padrão eficaz está disponível.
4. Em expansão: o paciente com doença mensurável conforme determinado por RECIST versão 1.1.
5. Escalonamento de dose, os pacientes precisam se enquadrar em um dos seguintes grupos: a) NSCLC, anteriormente tratado com uma terapia anti-PD- 1/PD-L1; b) Melanoma, anteriormente tratado com uma terapia anti-PD- 1/PD-L1; c) NPC.
[1307] Parte de expansão de dose, os pacientes precisam se enquadrar em um dos seguintes grupos: a) NSCLC, principalmente refratário à terapia anti-PD-1/PD-L1 com PD-L1 documentado ≥ 1%; b) Melanoma, principalmente refratário à terapia anti-PD-1/PD- L1; c) NPC, virgem à terapia anti-PD-1/PD-L1; d) mssCRC, virgem à terapia anti-PD-1/PD-L1; e) TNBC, virgem à terapia anti-PD-1/PD-L1.
[1308] Principalmente refratário é definido como a duração da terapia com um regime que inclui um agente anti-PD-1/PD-L1 ≤ 6 meses antes da progressão da doença e nenhuma evidência objetiva de resposta radiológica significativa durante o tratamento.
6. Situação de Desempenho de ECOG ≤ 2
7. Os pacientes precisam ter um sítio de doença passível de biópsia por agulha grossa, e ser um candidato para biópsia tumoral de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento. Os pacientes precisam estar dispostos a se submeter a uma nova biópsia tumoral na linha de base, e durante a terapia no estudo. Exceções podem ser consi- deradas após discussão documentada com a Novartis. Pacientes com tecido tumoral de arquivo disponível obtido ≤6 meses antes do início do tratamento de estudo não precisam ser submetidos a uma nova biópsia tumoral na triagem, se o paciente não recebeu nenhuma terapia anticâncer desde que a biópsia foi obtida e se tecido adequado estiver disponível.
3.15 Critérios de exclusão
[1309] Indivíduos que atendem qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inclusão nesse estudo.
1. Tratamento anterior com um agente direcionado a IKZF2.
2. Presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que necessitam de terapia local alvejada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses aumen- tadas de corticosteroides 2 semanas antes da entrada do estudo. Pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologi- camente estáveis por pelo menos 4 semanas antes do início do estudo e sem esteroides por pelo menos 2 semanas antes da administração de qualquer tratamento de estudo.
3. Histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo ou outros mAbs e/ou seus excipientes.
4. Paciente com valores laboratoriais fora da faixa definidos como: a) Depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) < 40 ml/min; b) Bilirrubina total > 1,5 x ULN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total > 3,0 x ULN ou bilirrubina direta > 1,5 x ULN; c) Alanina aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, exceto para pacientes que têm envolvimento tumoral do fígado, que são excluídos se ALT > 5 x ULN; d) Aspartato aminotransferase (AST) > 3 x ULN, exceto para pacientes que têm envolvimento tumoral do fígado, que são excluídos se AST > 5 x ULN; e) Contagem de neutrófilos absoluta (ANC) < 1,0 x 109/l; f) Contagem de plaquetas < 75 x 109/l (fator de crescimento ou suporte de transfusão não pode ser usado para atender ao critério de entrada); g) Hemoglobina (Hgb) < 8 g/dl (fator de crescimento ou suporte de transfusão não pode ser usado para atender ao critério de entrada); h) Anormalidade de potássio, magnésio, cálcio ou fosfato CTCAE > grau 1.
5. Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dentre o seguinte: a) Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que necessita de tratamento (NYHA grau ≥ 2), hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; b) Na triagem: QTcF > 450 mseg (machos) ou > 460 mseg (fêmea); c) QTc não avaliável;
d) Síndrome congênita do QT longo; e) Histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; f) Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável < 3 meses antes do início do estudo.
6. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma afecção autoimune que necessita apenas de reposição hormonal, psoríase que não necessita de tratamento sistêmico, ou outras afecções que não se espera que se repitam, são permitidos a se inscrever. Pacientes anteriormente expostos ao tratamento com anti-PD-1/PD-L1 que são adequadamente tratados para erupção cutânea ou terapia de reposição para endocrinopatias não devem ser excluídos.
7. Histórico de ou doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite grau ≥ 2.
8. Infeção ativa que necessita de terapia antibiótica sistêmica. Pacientes que necessitam de antibióticos sistêmicos para infecção precisam ter concluído a terapia antes de a triagem ser iniciada.
9. Infecção por HIV.
10. Infecção por vírus da hepatite B (HBV) ou por vírus da hepatite C (HCV).
11. Doença maligna, além daquela que é tratada nesse estudo. Exceções para essa exclusão incluem o seguinte: malignidades que foram tratadas de modo curativo pelo menos dois anos antes de iniciar o tratamento de estudo que não se repetiram; carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas da pele que foram submetidos à terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou outros tumores que não afetarão a expectativa de vida.
12. Qualquer afecção médica que, no julgamento do investiga- dor, possa impedir a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo.
13. Tratamento com antineoplásicos citotóxicos ou direcionados dentro de 3 semanas do início do tratamento de estudo. Para agentes citotóxicos que têm toxicidades retardadas principais um período de eliminação de um ciclo é indicado (exemplos são nitrosoureias e mitomi- cina C que exigem tipicamente uma eliminação de 6 semanas). Anticorpos ou imunoterapias anteriores exigem uma eliminação de 4 semanas.
14. Terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento de estudo. Esteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos.
15. Pacientes que recebem tratamento sistêmico com qualquer medicação imunossupressora que possa interferir na ação dos fármacos de estudo, além dos corticosteroides de reposição de dose no contexto de insuficiência adrenal.
16. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas do início do tratamento de estudo.
17. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas da primeira dose de tratamento de estudo (mediastinoscopia, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimen- tação não são consideradas cirurgia de grande porte).
18. Radioterapia dentro de 2 semanas da primeira dose de fármaco de estudo, exceto para radioterapia paliativa a um campo limitado, tal como para o tratamento de dor óssea ou uma massa tumoral focalmente dolorosa. Durante a parte de expansão, para permitir a avaliação de resposta to tratamento, os pacientes precisam ter doença mensurável remanescente que não foi irradiada.
19. Participação em um estudo experimental com intervenção dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento de estudo.
20. Presença de toxicidade de CTCAE ≥ grau 2 (exceto alopécia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se CTCAE ≥ grau 3) devido a terapia contra câncer anterior.
21. Uso de fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoieticas (por exemplo G-CSF, GM-CSF, M-CSF), miméticos de trombopoietina ou agentes estimulantes eritroides ≤ 2 semanas antes do início do tratamento de estudo. Se miméticos de trombopoietina ou agentes estimulantes eritroides foram iniciados mais de 2 antes da primeira dose de tratamento de estudo e o paciente estiver em uma dose estável, eles podem ser mantidos.
22. Mulheres grávidas ou lactantes, em que gravidez é definida como o estado de uma mulher após concepção e até ao fim da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
23. Homens sexualmente ativos, a menos que eles usem um preservativo durante a relação sexual enquanto tomam I-57 e por 30 dias após a última dose de I-57 e não devem ter filhos durante esse período. Exige-se que preservativo seja usado também por homens vasectomizados a fim de impedir a liberação do fármaco através do fluido seminal. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de tempo especificado acima.
24. Mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a não ser que estejam usando métodos de contracepção altamente eficazes enquanto tomam o tratamento de estudo e por: a) 30 dias após a última dose de I-57; ou b) 150 dias após a última dose de PDR001, o que for mais longo.
[1310] Métodos de contracepção altamente eficazes incluem: c) Abstinência total (quando estiver em conformidade com o estilo de vida preferencial e usual do indivíduo). A abstinência periódica
(por exemplo, métodos de tabelinha, ovulação, sintotérmicos e pós- ovulação) e coito interrompido não são métodos de contracepção aceitáveis. d) Esterilização feminina (teve ooforectomia cirúrgica bilateral com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubária, pelo menos, seis semanas antes de tomar o tratamento de estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação do nível hormonal de acompanhamento. e) Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro do sexo masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo. f) Uso de métodos de contracepção hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. g) Método de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuzes cervicais/vaginais) com espuma espermicida/gel/filme/creme/supositório vaginal.
[1311] No caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem permanecer estáveis na mesma pílula durante um mínimo de 3 meses antes de tomar o tratamento de estudo.
[1312] As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em idade fértil se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (por exemplo, idade adequada [geralmente idade de 40 a 59 anos], histórico de sintomas vasomotores [por exemplo, fogachos]) na ausência de outras na ausência de outra justificativa médica ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação do nível hormonal de acompanhamento é que ela não será considerada como em idade fértil. Se os regulamentos locais se desviarem dos métodos anticoncepcionais listados acima para prevenir a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos no ICF.
[1313] Além disso, os pacientes elegíveis para o I-57 combinado com o braço de tratamento PDR001 não devem atender nenhum dos seguintes critérios:
25. Pacientes que necessitaram de descontinuação do tratamento devido a toxicidades relacionadas ao tratamento com terapia anti-PD-1 anterior.
3.16 Tratamento - Fármacos experimentais e de controle
[1314] Para esse estudo, o termo "fármaco experimental" e "tratamento de estudo" se refere a I-57 e/ou PDR001. Ambos os fármacos de estudo serão fornecidos pela Novartis. PDR001 será fornecida em líquido em formulação em frasco. I-57 será fornecido como uma cápsula. Todas as dosagens prescritas e dispensadas ao indivíduo e todas as alterações de dose durante o estudo precisam ser registradas no eCRF de Registro de Administração de Dosagem. Tabela 16: Cronograma de dose e tratamento Fármaco Experimental/de Forma de Dosagem Controle Via de Administração Dose Frequência e/ou regime Tipo de Suprimento Farmacêutica (Nome e Resistência) Spartalizumabe (PDR001) Concentrado para Solução para A cada 4 semanas Suprimento específico de 100 mg/4,0 ml LIVI (Líquido em Uso intravenoso 400 mg (dose fixa) infusão (Q4W) indivíduo aberto; frascos frasco) I-57 20 mg (dose Suprimento específico de Cápsula Uso oral Diariamente (QD) * 2 mg, 10 mg, 40 mg inicial) paciente aberto; garrafas *Regimes de dosagem alternativos podem ser implementados
[1315] Exploração de doses alternativas e/ou regimes dosagem de I-57 pode ser examinada em escalonamento, mesmo após o início da parte de expansão na RD. Se se inscreverem simultaneamente, os indivíduos podem ser atribuídos de uma forma alternativa aos coortes do mesmo grupo de doenças ao longo de todos os locais nesse estudo global.
3.17 Duração de Tratamento
[1316] Um indivíduo pode continuar o tratamento com I-57 ou I-57 + PDR001 até que o indivíduo experimente toxicidade inaceitável, a progressão da doença seja confirmada por iRECIST e/ou tratamento seja descontinuado a critério do investigador ou do indivíduo. Se mais de 28 doses consecutivas de I-57 ou 2 doses de PDR001 tiverem que ser omitidas devido a toxicidades relacionadas ao fármaco, então os fármacos devem ser permanentemente descontinuados. Se um indivíduo que perde mais de 28 doses consecutivas de I-57 ou 2 doses consecutivas de PDR001 devido à toxicidade relacionada ao fármaco estiver experimentando benefício clínico, e na opinião do investigador for do melhor interesse do indivíduo permanecer no estudo, então o indivíduo pode continuar o tratamento (ou tratamentos) após discussão documentada com a Novartis.
[1317] Após a interrupção de dose relacionada à toxicidade e qualquer ajuste específico de protocolo subsequente na dose ou cronograma durante o tratamento, indivíduos que ainda não toleram o tratamento de estudo de combinação podem ser considerados para tratamento de agente único. O tratamento de agente único pode ser iniciado com qualquer um dos fármacos, após resolução do evento adverso a ≤ Grau 1, se na opinião do investigador, for do melhor interesse do indivíduo permanecer no estudo com base na avaliação clínica de benefício/risco, e com aprovação documentada da Novartis.
3.18 Tratamento após a progressão da doença
[1318] Indivíduos tratados com I-57 sozinho ou I-57 em combinação com PDR001 serão permitidos a continuar o tratamento de estudo após a progressão da doença inicial de acordo com os critérios RECIST v1.1 ou iRECIST desde que eles atendam cada um dos seguintes critérios:
(a) Benefício avaliado pelo investigador; (b) Sem progressão da doença rápida; e (c) Tolerância de tratamento de estudo. Os indivíduos inscritos no Braço A também podem cruzar para o Braço B após a progressão.
[1319] Além disso, o tratamento após a progressão da doença não deve prejudicar as intervenções críticas para tratar/prevenir complica- ções graves ou impedir que os indivíduos recebam cuidados adequados. Os indivíduos que atendem os critérios acima e continuam o tratamento após a progressão da doença inicial irão continuar todos os procedi- mentos de estudo conforme descrito nas avaliações programadas de visita. No caso de deterioração clínica ou suspeita de progressão da doença, uma avaliação por imaginologia de acompanhamento deve ser realizada prontamente em vez de aguardar a próxima avaliação programada. Os indivíduos com evidência de progressão da doença adicional em uma avaliação por imaginologia ou que não estejam mais obtendo benefício clínico serão descontinuados.
3.18a Terapia Concomitante
[1320] Em geral, medicamentos e terapias concomitantes conside- rados necessários para o tratamento de suporte (por exemplo, tais como antieméticos, antidiarreicos) e a segurança do indivíduo são permitidas. Os indivíduos devem ser informados para notificar o sítio de investigação sobre quaisquer medicamentos novos, fitoterápicos e suplementos dietéticos que ele tome após o início do tratamento de estudo. Todos os medicamentos (diferentes do tratamento de estudo) e terapias não medicamentosas significativas (incluindo fisioterapia, medicamentos à base de ervas/naturais e transfusões sanguíneas) administrada durante o estudo precisam ser listados no CRF de Medicamentos Anteriores e Concomitantes ou de Procedimentos Médicos e Cirúrgicos. Terapias antineoplásicas anteriores incluindo medicamentos, radioterapia e cirurgia devem ser registradas no eCRF de Terapia Antineoplásica Anterior separado durante a triagem.
[1321] Medicamentos concomitantes permitidos - O tratamento com fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoieticas (por exemplo G-CSF, GM-CSF, M-CSF) não pode ser iniciado durante a janela de observação de DLT (consultar a Seção 3.30) na parte de escalonamento de dose do estudo, a menos que o indivíduo já tenha experimentado uma DLT. O tratamento com agentes estimulantes eritroides (ESAs) pode não ser iniciado durante a janela de observação de DLT na parte de escalonamento de dose do estudo, a menos que o indivíduo já tenha experimentado uma DLT. Se um indivíduo estiver usando ESA antes da inscrição (pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento de estudo), eles podem continuar na mesma dose.
[1322] A terapia anticoagulação é permitida se os indivíduos já estiverem em doses estáveis por > 2 semanas no momento da primeira dose e testes laboratoriais adequados são realizados conforme clinicamente indicado a critério do investigador e de acordo com as práticas locais. Os indivíduos que desenvolvem um novo requisito para terapia anticoagulante durante a condução do estudo podem permane- cer no estudo após discussão documentada com o monitor médico da Novartis. Entretanto, a terapia anticoagulante contínua deve ser temporariamente descontinuada para permitir a amostra tumoral de acordo com as diretrizes institucionais. Se anticoagulantes não puderem ser temporariamente descontinuados de maneira segura, então o indivíduo ficará isento da biópsia de tumor em tratamento, após discussão documentada com o monitor médico da Novartis.
[1323] Anti-hipertensivos são permitidos como medicamentos concomitantes; entretanto, devido ao fato de que ocorreu hipotensão transitória durante infusões de anticorpos monoclonais, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes do tratamento com o fármaco de estudo PDR001.
[1324] Os medicamentos permitidos a serem usados com cautela e/ou ação durante o tratamento com I-57 são listados na Tabela 17. Esses medicamentos devem ser excluídos do uso do paciente, se possível. Se eles precisarem ser fornecidos com base no julgamento do investigador, então usar com cautela e considerar a interrupção do tratamento se o medicamento concomitante for apenas necessário por um curto período. Tabela 17. A lista de medicamentos a ser usada com cautela durante o tratamento de fármaco de estudo com I-57 Mecanismo de Interação Nome do Fármaco Inibidores fortes de CYP3A boceprevir, claritromicina, conivaptana, suco de toronja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, sequinavir/ritonavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, indinavir/ritonavir, tipranoavir/ritonavir, cobicistate, troleandomicina, danoprevir/ritonavir, eltegravir/ritonavir, Indutores fortes de CYP3A Avasimibe, carbamazepina, mitotano, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina (rifampicina), erva de São João (hypericum perforatum), rifabutina, enzalutamida
[1325] A contribuição total do metabolismo oxidativo mediado por CYP para a depuração de I-57 não está clara, entretanto CYP3A4 foi considerado o principal responsável. Portanto, os fármacos que inibem fortemente CYP3A4 devem ser usados com cautela.
3.19 Reações de Infusão
[1326] Os indivíduos não devem receber nenhum pré-medicamento antes da primeira infusão do fármaco experimental PDR001. Se um indivíduo experimentou uma reação à infusão, ele pode receber pré- medicamentos em dias de dosagem subsequentes após a consulta com o monitor médico da Novartis. Pré-medicamentos devem ser escolhidos por prática institucional a critério do médico assistente. Se ≥ 2 indivíduos experimentaram reações à infusão Grau 2 em uma coorte de escalona- mento da dose de tratamento de combinação em C1D1 ou se >25% de indivíduos experimentarem reações à infusão moderadas durante o escalonamento de dose, então regimes de profilaxia primária obrigatória (isto é, antes de dosagem em C1D1) serão instituídos após a discussão e acordo entre os investigadores principais e a Novartis. Os regimes de profilaxia irão inclui tanto paracetamol/acetaminofeno como uma anti- histamina.
[1327] Reações alérgicas agudas devem ser tratadas conforme necessário por prática institucional ou diretriz de modificação de dose (Seções 3.35-3.38). No caso de reações anafiláticas/anafilactoides, isso inclui qualquer terapia necessária para restabelecer a situação cardiopulmonar normal. Se um indivíduo experimenta uma reação anafilática/anafilactoide Grau ≥3, o indivíduo irá descontinuar o tratamento de estudo. Tais reações alérgicas agudas serão relatadas para o patrocinador de uma maneira rápida. Essas devem ser designadas como SAEs relatáveis independentemente de hospitali- zação, como eventos medicamente importantes. Os indivíduos devem ser tratados em uma instalação equipada para ressuscitação cardiopulmonar. O equipamento de ressuscitação adequado deve estar disponível ao lado do leito e um médico prontamente disponível. A categoria CTCAE de "reação relacionada à infusão" deve ser usada para descrever reações à infusão de PDR001, a menos que o investigador considere outra categoria, tal como "reação alérgica” ou “Anafilaxia” mais adequada em uma situação específica.
3.20 Uso de bisfosfonatos
[1328] Bisfosfonatos são geralmente permitidos para o geren- ciamento de metástase óssea e osteoporose. Entretanto, a terapia crônica com bisfosfonato concomitante para a prevenção de metástase óssea não é permitida. Se a terapia com bisfosfonato for iniciada após a primeira dose de fármaco de estudo, consulta anterior e aprovação pela Novartis são exigidas e a razão para seu uso precisa ser claramente documentada.
[1329] Bisfosfonatos e denosumabe são geralmente permitidos com os seguintes comentários: O uso de bisfosfonatos é permitido independentemente da indicação, desde que os indivíduos estejam em doses estáveis idealmente por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento. Os indivíduos que necessitam do início do tratamento com bisfosfonatos durante o curso do estudo devem ser avaliados por modalidades de imagem adequadas para excluir a progressão da doença; se a progressão da doença for documentada, o indivíduo deve descontinuar o tratamento de estudo.
[1330] A terapia crônica com bisfosfonato/denosumabe concomi- tante para a prevenção de metástase óssea não é permitida. A terapia com bisfosfonato/denosumabe para o tratamento de osteoporose é permitida. A terapia com bisfosfonato/denosumabe para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto para indivíduos com metástases ósseas é permitida. Se um indivíduo precisa começar a receber a terapia com bisfosfonato/denosumabe após a primeira dose do fármaco de estudo, a progressão da doença deve ser formalmente excluída por imaginologia adequada antes do início de bisfosfonatos.
3.21 Medicamento Proibido
[1331] Durante o curso do estudo, indivíduos não podem receber outros fármacos experimentais, agentes, dispositivos, quimioterapia, ou quaisquer outras terapias que possam ser ativas contra câncer. Entretanto, a radioterapia paliativa de campo limitado para lesão (ou lesões) não alvo pode ser permitida como terapia concomitante após discussão documentada com a Novartis. Tais terapias locais adminis- tradas durante o tratamento de estudo precisam ser listadas no CRF correspondente. O tratamento de estudo precisa ser interrompido durante radioterapia. Os medicamentos com um risco conhecido para prolongamento de QT são proibidos (reference QTdrugs.org). Fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoieticas (por exemplo G-CSF, GM-CSF, M-CSF) são proibidos durante o período de DLT e podem ser usados durante o estudo apenas após discussão documentada com o monitor médico da Novartis.
[1332] O uso de terapia esteroide sistêmica (em doses maiores que 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) e outros fármacos imunossupressores não é permitido, com a exceção de: (a) Uso profilático para indivíduos com alergia ao corante de contraste de imagem; (b) Esteroides de dose de reposição (definido como 10 mg/dia (ou dose inferior) de prednisona ou dose de corticosteroides equiva- lente) no contexto de insuficiência adrenal; (c) Exacerbações transitórias de afecções inflamatórias crônicas, tal como COPD. Os esteroides precisam ser reduzidos para 10 mg/dia (ou dose inferior) de prednisona ou dose de corticosteroides equivalente antes da próxima administração de tratamento de estudo; e (d) Após o tratamento de reações à infusão relacionadas ao tratamento de estudo ou irAEs relacionados ao tratamento de estudo, esteroides precisam ser reduzidos para 10 mg/dia (ou dose inferior) de prednisona ou dose de corticoesteroides equivalente antes da próxima administração de tratamento de estudo.
[1333] Esteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos. O uso de vacinas vivas não é permitido ao longo de toda a duração do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.
3.22 Numeração de indivíduos
[1334] Cada indivíduo é identificado no estudo por um Número de Indivíduo (nº de Indivíduo), que é atribuído quando o indivíduo é primeiro inscrito para triagem e é mantido como o identificador primário para o indivíduo ao longo de toda sua participação no ensaio. O nº de indivíduo consiste no Número de Centro (nº de Centro) (conforme atribuído pela Novartis ao sítio de investigação) com um número de indivíduo sequencial sufixado ao mesmo, de modo que cada indivíduo seja numerado exclusivamente em todo o banco de dados. Após assinar o formulário de consentimento informado, o indivíduo é atribuído ao próximo nº de indivíduo sequencial disponível.
3.23 Atribuição de Tratamento, Randomização, Cegamento
[1335] Nenhuma randomização será realizada nesse estudo. A atribuição de um indivíduo a uma coorte particular será coordenada pelo patrocinador. O tratamento será aberto a indivíduos, equipe do investi- gador, pessoas que realizam as avaliações e a equipe do ensaio clínico. Diretrizes de Escalonamento de Dose
3.24 Dose Inicial de I-57 como um agente único (Braço A)
[1336] A dose inicial de I-57 selecionado nesse estudo é apoiada por estudos toxicológicos de GLP de 4 semanas realizados em macacos cinomolgos. Em contraste com o rato, esse é um modelo relevante para testar a toxicidade no alvo do I-57 porque o I-57 pode degradar IKZF2 de macaco, mas não de rato. Estudos de toxicidade de GLP identifi- caram 30 mg/kg como a HNSTD em macacos e suportaram uma dose inicial até QD de 100 mg em seres humanos (HED escalonada BSA e usando um fator de segurança de 6). A dose selecionada de 20 mg é antecipada para resultar em uma degradação de IKZF2 submáxima, porém significativa em PBMCs e TILs humanos (50-90%), com base no modelo PK/PD de exposição de I-57 e degradação de IKZF2 em PBMCs de cinomolgo. Mais degradação de IKZF2 pode ser necessária para alterar a biologia a jusante. Portanto, 20 mg é considerado seguro. O escalonamento dessa dose inicial irá facilitar a determinação da dose mínima necessária que fornece degradação de IKZF2 ideal para causar impacto na atividade biológica a jusante.
3.25 Dose Inicial de combinação de I-57 e PDR001 (Braço B)
[1337] No braço de combinação (Braço B), a dose inicial de I-57 será determinada com base nos dados doo braço de agente único do estudo (Braço A) e será pelo menos um nível de dose abaixo da dose mais alta do agente único I-57 determinado como seguro e tolerável. A dose inicial de PDR001, quando administrada com I-57, será a RD para PDR001 conforme determinado em PDR001X2101, 400 mg i.v. administrado a cada 4 semanas (Q4W). Essa dose foi determinada como ativa e segura e não será aumentada.
3.26 Níveis de Dose Provisórios
[1338] Quatro escalonamentos de dose são planejados nesse estudo; a Tabela 18 e a Tabela 19 descrevem as doses iniciais e os níveis de dose provisórios do agente único I-57 e as combinações de I- 57 e PDR001 respectivamente, que podem ser avaliadas durante esse ensaio.
Com a exceção do nível de dose inicial 1 do Braço A, os níveis de dose reais serão determinados com base nos dados de toxicidade, farmacocinéticos e farmacodinâmicos disponíveis orientados pelo BHLRM (Seções 3.57-3.61). O escalonamento de dose irá continuar até uma ou mais MTDs ou RDs serem determinadas.
A Tabela 18 e a Tabela 19 descrevem a dose inicial e os níveis de dose que podem ser avaliados durante esse ensaio.
Tabela 18. Níveis de dose provisórios (Braço A: agente único I-57) Nível de dose Dose diária proposta* Aumento a partir da dose prévia -2** 4 mg -60% -1** 10 mg -50% 1 20mg (dose inicial) 2 40 mg 100% 3 80 mg 100% 4 160 mg 100% 5 320 mg 100%
*É possível que níveis de dose adicionais e/ou intermediários sejam adicionados durante o decurso do estudo.
Coortes podem ser adicionadas a qualquer nível de dose abaixo da MTD para entender melhor a segurança, PK ou PD. **Nível de dose -1 e -2 representam doses de tratamento para indiví- duos que precisam de uma redução de dose do nível de dose inicial.
Tabela 20. níveis de dose provisórios (Braço B: combinações de I-57 e PDR001) Nível de dose Dose diária proposta de I-57* Dose proposta de PDR001 -2** 4 mg 400 mg Q4W -1** 10 mg 400 mg Q4W 1 20mg 400 mg Q4W 2 40 mg 400 mg Q4W 3 80 mg 400 mg Q4W 4 160 mg 400 mg Q4W 5 320 mg 400 mg Q4W
*É possível que níveis de dose adicionais e/ou intermediários sejam adicionados durante o decurso do estudo.
Coortes podem ser adicionadas a qualquer nível de dose abaixo da MTD para entender melhor a segurança, PK ou PD.
Os múltiplos níveis de dose abaixo da
Nível de dose Dose diária proposta de I-57* Dose proposta de PDR001 MTD podem ser avaliados simultaneamente a fim de obter dados PK e PD ao longo de uma faixa de doses. **Nível de dose -1 e -2 representam doses de tratamento para indivíduos que necessitam de uma redução de dose do nível de dose inicial.
3.27 Diretrizes para escalonamento de dose e seleção de dose para a parte de expansão
[1339] O escalonamento de dose é conduzido a fim de estabelecer a dose (ou doses) de agente único I-57 ou a combinação de I-57 + PDR001 a ser usada na parte de expansão. Especificamente, é a uma ou mais doses que, na opinião dos investigadores e da equipe do estudo da Novartis, têm o benefício-risco mais adequado, conforme avaliado pela análise de segurança, tolerabilidade, PK, qualquer eficácia disponível e PD, levando em consideração a dose tolerada máxima (MTD). A MTD é a dose mais alta estimada para ter menos de 25% de risco de causar uma toxicidade limitante de dose (DLT) durante o período de avaliação de DLT em mais de 33% dos indivíduos tratados. A dose (ou doses) selecionadas para a parte de expansão pode ser qualquer dose igual ou menor que a MTD, e pode ser declarada sem identificar a MTD.
[1340] Cada coorte de escalonamento de dose começará com 3 a 6 indivíduos recentemente tratados. Eles precisam ter exposição adequada e acompanhamento para serem considerados avaliáveis para decisões de escalonamento de dose (O Conjunto de Determinação de Dose (DDS) inclui todos os indivíduos do FAS (parte de escalonamento) que atenderam ao critério mínimo de exposição e tiveram avaliações de segurança suficientes ou experimentaram uma toxicidade limitante de dose (DLT) durante o ciclo 1). O início da dosagem entre os primeiros indivíduos (até os 3 primeiros) em uma coorte a um nível de dose ou combinação de doses mais alto que qualquer dose anteriormente testada e mostrada como segura será escalonado por pelo menos 48 horas. As decisões de escalonamento de dose serão feitas quando todos os indivíduos em uma coorte tiverem concluído o período de avaliação de DLT ou descontinuado. As decisões serão baseadas em uma síntese de todos os dados relevantes disponíveis a partir de todos os níveis de dose avaliados no estudo em andamento, incluindo informações de segurança, PK, PD disponível e eficácia preliminar.
[1341] Quaisquer decisões de escalonamento de dose feitas pelos investigadores e equipe da Novartis não irá exceder o nível de dose que satisfaz o princípio EWOC pelo modelo de regressão logística hierárquica bayesiana (BHLRM). Em todos os casos, a dose para a próxima coorte de escalonamento não irá exceder um aumento de 100% da dose segura anteriormente testada. Aumentos menores na dose podem ser recomendados pelos Investigadores e pelo Patrocinador após a consideração de todos os dados clínicos disponíveis.
[1342] Para entender melhor a segurança, tolerabilidade, PK, PD ou atividade anticâncer do agente único I-57 e da combinação de I-57 + PDR001 antes ou enquanto prossegue com o escalonamento adicional, coortes de enriquecimento de 1 a 6 indivíduos podem ser inscritas em qualquer nível de dose na ou abaixo da dose mais alta anteriormente testada e mostrada como sendo segura. Para reduzir o risco de expor os indivíduos em uma dose demasiadamente tóxica, se 2 indivíduos experimentarem uma DLT em uma nova coorte, o BHLRM será atualizado com as novas informações mais atualizadas de todas as coortes, sem esperar que todos os indivíduos da coorte atual concluam o período de avaliação. Se as 2 DLTs ocorrerem em uma coorte de escalonamento, a inscrição nessa coorte será interrompida e a próxima coorte será aberta com um nível de dose inferior que satisfaça os critérios EWOC. Se as 2 DLTs ocorrerem em uma coorte de enriquecimento, então após a reavaliação de todos os dados relevantes,
indivíduos adicionais podem ser inscritos nas coortes abertas apenas se a dose ainda atenda aos critérios EWOC. Alternativamente, se o recrutamento para a mesma dose não puder continuar, uma nova coorte de indivíduos pode ser recrutada em uma dose inferior que satisfaça os critérios EWOC.
[1343] Mesmo no caso em que uma dose não é considerada aceitável para o indivíduo recentemente inscrito, indivíduos em andamento podem continuar o tratamento naquele nível de dose a critério do investigador e da Novartis se for do melhor interesse do indivíduo. Além do cenário de 2 DLTs, a dose atual que é testada pode ser desescalonada com base em novas constatações de segurança, incluindo, porém sem limitação observar uma DLT, antes que uma coorte seja concluída. Subsequente a uma decisão para desescalonamento, o re-escalonamento pode ocorrer se os dados nas coortes subsequentes suportarem isso (critérios EWOC são satisfeitos). Todas as decisões de dose precisam ser aprovadas pelos Investigadores e a equipe de estudo da Novartis.
3.28 Implementação de decisões de escalonamento de dose
[1344] Para implementar decisões de escalonamento de dose, as informações de toxicidade disponíveis (incluindo eventos adversos e anormalidades laboratoriais que não DLTs), a avaliação de risco para futuros pacientes do BHLRM juntamente com o princípio EWOC, as informações PK e PD disponíveis serão todas avaliadas. A administração de fármaco no próximo nível de dose mais alto pode não prosseguir até os resultados do nível de dose anterior serem avaliados e mostrarem que é permitido prosseguir para um nível de dose mais alto.
3.29 Escalonamento de dose intraindivíduo
[1345] O escalonamento de dose intraindivíduo não é permitido em nenhum momento no prazo dos 4 primeiros ciclos de tratamento ou em expansão. Após o 4º ciclo ser concluído, indivíduos individuais podem ser considerados para tratamento em uma dose de I-57 mais alta que a dose à qual eles foram inicialmente atribuídos. As mesmas diretrizes se aplicam aos indivíduos que recebem agente único I-57 ou I-57 em combinação com PDR001. Para que um indivíduo seja tratado em uma dose mais alta de I-57, ele precisa ter tolerado a dose inferior por pelo menos 4 ciclos de terapia (isto é, ele precisa não ter experimentado nenhuma toxicidade relacionada ao fármaco de estudo CTCAE grau ≥ 2 na dose originalmente atribuída). Além disso, a nova dose mais alta com a qual o indivíduo deve ser tratado precisa ser uma dose que tenha concluído a avaliação e não tenha excedido a dose tolerada máxima (MTD). Não há limite para o número de vezes que um indivíduo pode ter sua dose de I-57 aumentada. Para qualquer aumento adicional após o escalonamento de dose intraindivíduo adicional, a seguinte regra se aplica: o indivíduo precisa não ter experimentado nenhum CTCAE grau ≥ 2, a toxicidade relacionada a I-57 ao longo de pelo menos dois ciclos de terapia na dose inferior, e a dose mais alta sendo considerada, precisa ter sido avaliada e mostrado não exceder a MTD. A consulta e acordo com a Novartis precisa ocorrer antes que qualquer escalonamento de dose intraindivíduo ocorra. Os dados do primeiro ciclo de tratamento no novo nível de dose não serão formalmente incluídos no modelo estatístico que descreve a relação entre dose e ocorrência de DLT.
3.30 Definições de toxicidades limitantes de dose (DLTs)
[1346] A toxicidade limitante de dose (DLT) é definida como um evento adverso ou valor laboratorial anormal em que a relação com o I- 57 não pode ser excluída, e não é principalmente relacionada à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes que ocorrem dentro o período de avaliação DLT com o agente único I-57 ou I-57 combinado com PDR001 e atende a qualquer um dos critérios incluídos na Tabela 20.
[1347] O investigador precisa notificar a Novartis imediatamente sobre quaisquer AEs ou anormalidades laboratoriais de CTCAE Grau ≥
3. Antes da inscrição de indivíduos em um nível de dose mais alto, AEs de CTCAE Grau ≥ 2 serão analisados para todos os indivíduos no nível de dose atual. O investigador precisa notificar o patrocinador imediatamente sobre quaisquer eventos adversos ou anormalidades laboratoriais de CTCAE grau ≥ 3. Tabela 20. Critérios para definir toxicidades limitantes de dose Durante o escalonamento de dose, quaisquer AEs v5.0 Grau 3 ou Grau 4 relacionados ao tratamento de estudo que ocorrem durante o Ciclo 1 são DLTs, EXCETO: Fadiga Fadiga Grau 3 que se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias. Febre, Infecção Infecção ou febre Grau 3, na ausência de neutropenia que se resolve dentro de 7 dias. Hipertensão Hipertensão Grau 3 que se resolve dentro de 7 dias, com ou sem a adição de terapia anti-hipertensiva. Gastrointestinal Náusea e/ou vômito Grau 3 que se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 48 horas após o início da terapia antiemética ideal ou sem intervenção. Diarreia Grau 3 que se resolve dentro de 7 dias após o início do tratamento antidiarreico ideal, ou sem intervenção, quando não houver suspeita de colite. Hepático ALT ou AST Grau 3 na ausência de bilirrubina significativamente aumentada que se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias Amilase e lipase Amilase ou lipase Grau ≥ 3. Dermatológico Erupção cutânea não bolhosa Grau 3 sem descolamento epidérmico que se resolve em para ≤ Grau 1 dentro de 7 dias após o início do tratamento. Hematologia Neutropenia Grau 3 sem febre ou outros sintomas clínicos que se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias. Trombocitopenia Grau 3 sem sangramento clinicamente significativo. Anemia Grau 3 que se resolve dentro de 7 dias na ausência de transfusão. Linfopenia de qualquer grau não é uma DLT. Eletrólitos Anormalidades de eletrólitos Grau 3 que se resolvem em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias após o início da suplementação. Músculo-esquelético Aumento assintomático Grau 3 na creatina quinase que se resolve dentro de 14 dias na ausência de evidência de envolvimento cardíaco. Toxicidades relacionadas ao sistema imune* Em geral, um AE relacionado ao sistema imune Grau 3 que se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias após o início do tratamento adequado não é uma DLT. Os seguintes AEs Grau 2 relacionados ao tratamento de estudo são considerados DLTs: Distúrbios oculares Dor ocular ou redução de acuidade visual Grau 2 é uma DLT se a mesma não responde à terapia tópica e não melhora a gravidade Grau 1 dentro de 2 semanas após o início de terapia tópica ou exige tratamento sistêmico. Pneumonite Pneumonite Grau 2 é uma DLT se a mesma não se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias após o início de corticosteroides. Miocardite Miocardite Grau 2 é uma DLT. Colite Colite Grau 2 é uma DLT se a mesma persiste > 7 dias apesar do tratamento com corticosteroides. Hepático ALT ou AST Grau 2 acompanhada por bilirrubina >1,5 x ULN é uma DLT. Dermatológico Doença bolhosa Grau 2 que não se resolve em ≤ Grau 1 dentro de 7 dias após o início de corticosteroides é uma DLT. Outros eventos adversos Outras toxicidades clinicamente significativas, incluindo um único evento ou múltiplas ocorrências do mesmo evento que leva a um atraso de dosagem de > 7 dias no ciclo 1, podem ser consideradas como DLTs pelos Investigadores e pela Novartis, mesmo se não for CTCAE Grau 3 ou superior. * Dependendo da natureza do AE, pode haver casos em que AEs relacionados ao sistema imune Grau 2-3 de qualquer duração justifiquem a declaração de uma DLT e a descontinuação de estudo permanente. A determinação da DLT ainda não descrita nesta tabela será feita caso a caso, após discussão do Investigador com o monitor médico da Novartis.
3.31 Modificações de Dose
[1348] Para indivíduos que não toleram o cronograma de dosagem específico do protocolo, ajustes de dose ou cronograma de I-57 são permitidos a fim de permitir que o indivíduo continue o tratamento de estudo.
As seguintes diretrizes precisam ser aplicadas:  Se um indivíduo experimenta um AE que atende os critérios para DLT conforme descrito na Seção 3.30 (incluindo eventos que ocorrer após C1), o tratamento precisa ser suspenso.
Uma decisão para retomar o tratamento após a ocorrência de tal evento pode ser tomada após discussão documentada com o monitor médico da Novartis, ponderando o risco/benefício relativo caso a caso.
Se o AE ocorrer novamente no mesmo grau ou superior, a descontinuação permanente do tratamento do estudo é necessária.  Para gerenciamento clínico de eventos suspeitos relacionados ao sistema imune, a referência às diretrizes de gerenciamento de consenso é recomendada, tal como aquelas fornecidas nas Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para o Gerenciamento de Toxicidades Relacionadas à Imunoterapia (disponível em: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#immuno therapy), a diretriz da prática clínica da Sociedade Americana de Oncologia Clínica para Gerenciamento de Eventos Adversos Imunorrelacionados em Indivíduos Tratados com Terapia de Inibidor de Ponto de Verificação Imune (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Brahmer, J 2018) ou as Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) para Gerenciamento de Toxicidades da Imunoterapia (European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy, Haanen, et al. 2017). Observe que, em geral, o tratamento de estudo deve ser interrompido para toxicidades grau 3 e 4 e para um subconjunto de toxicidades de grau inferior.  Considere o encaminhamento precoce a especialistas com experiência no diagnóstico e gerenciamento de AEs relacionados ao sistema imune para investigar completamente eventos de etiologia incerta.  Eventos não incluídos no protocolo de estudo ou nos documentos de orientação de referência devem ser gerenciados por preferência institucional.
[1349] Reduções de dose não são permitidas para PDR001. Tabela 21 para diretrizes de modificação de dose. O tratamento de estudo pode ser atrasado devido a toxicidades. O tratamento de estudo pode ser retomado uma vez que o evento adverso for resolvido, conforme descrito na Tabela 21, e o início do ciclo será consequentemente deslocado.
3.32 Modificação de dose durante escalonamento de dose
[1350] Se um indivíduo experimenta uma DLT (Ciclo 1), então o tratamento com todos os fármacos de estudo para esse indivíduo precisa ser interrompido. Se a toxicidade se resolver em grau 1 ou linha de base dentro de 1 semana após o início, o tratamento pode ser retomado no mesmo nível de dose ou inferior a critério do Investigador e após discussão com a Novartis. Se um indivíduo experimenta um AE grau 2 ou ≥ grau 3 intolerável relacionado ao tratamento de estudo durante período de introdução (run-in) de efeito alimentar, então o tratamento precisa ser interrompido. Se a toxicidade se resolver em grau 1 ou linha de base dentro de 1 semana após o início, então o Investigador pode administrar a próxima dose de introdução de I-57, ou iniciar a fase de tratamento do estudo, a critério do Investigador e após discussão com a Novartis.
3.33 Modificação de dose após Ciclo 1 de escalonamento de dose ou durante expansão de dose
[1351] Se um indivíduo experimenta um AE relacionado ao estudo grau 3 ou 4 após o ciclo 1 no escalonamento de dose ou em qualquer ponto durante a expansão de dose, então o tratamento com todos os fármacos experimentais para esse indivíduo deve ser interrompido, com exceções (conforme observado na Tabela 21). Para todos os graus de toxicidade, se a toxicidade se resolver na extensão exigida na Tabela 21, o tratamento pode ser retomado no mesmo nível de dose ou inferior, a menos que especificado de outro modo, a critério do Investigador e após discussão com o Patrocinador.
[1352] Para toxicidades relacionadas aos medicamentos de estudo que resultam em atrasos de tratamento de mais de 7, porém não mais que 28 dias, o tratamento para o fármaco (ou fármacos) de estudo pode ser retomado a um nível de dose inferior. Até três reduções de dose são permitidas por paciente para I-57. Se um indivíduo necessita de mais de três reduções de dose, então esse fármaco de estudo precisa ser descontinuado. Se um paciente necessita de uma interrupção de dose de > 28 dias a partir do dia pretendido da próxima dose programada, então o paciente precisa ser descontinuado do estudo, a menos que o paciente esteja recebendo benefício clínico (tais pacientes precisam ser discutidos com a Novartis antes da continuação além da janela de 28 dias) (referindo-se à Seção 3.18). Nesse evento, o acompanhamento mais frequente conforme descrito no Ciclo 1 para monitorar essa toxicidade pode ser adequado. Para cada indivíduo, uma vez que uma redução de nível de dose ocorreu, o nível de dose não pode ser reescalonado durante os ciclos de tratamento subsequentes. Todas as reduções de dose precisam ser discutidas e aprovadas pelo patrocinador.
[1353] Fora do período de DLT, para eventos adversos de etiologia relacionada ao sistema imune potencial (irAE) que não se recuperam na extensão exigida na Tabela 21 uma dose de imunossupressão de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente e/ou que exigem continuação de outros fármacos imunossupressores dentro de 12 semanas após o início da terapia imunossupressora, PDR001 precisa ser permanentemente descontinuado.
Para pacientes que descontinuam permanentemente um dos fármacos de estudo de uma combinação de tratamento, o outro fármaco de estudo pode continuar a ser administrado.
O outro fármaco pode continuar a ser dosado na mesma dose.
Tabela 21. Critérios para redução/interrupção de dose e reinício do agente único I-57 ou I-57 mais PDR001 tratamento para reações a fármaco adversas Grau CTCAEa de pior toxicidade Modificação de Dose Recomendada Síndrome de Liberação de Citocina (CRS) Grau 2 Consultar instruções para Reação à Infusão Grau 2 abaixo.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Acompanhamento de CRS de acordo com as diretrizes institucionais.
Coletar sangue para medições de citocinas conforme especificado na Seção 3.40 – Avaliações laboratoriais.
Ocular (uveíte, dor ocular, visão embaçada) Grau 1 Continuar tratamento de estudo sem modificação de dose.
Consulta oftalmológica.
Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Consulta oftalmológica urgente.
Após resolução em ≤ Grau 1 pode-se considerar retomar o tratamento de estudo sem redução de dose após discussão com o monitor médico da Novartis e consulta com oftalmologista.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Consulta oftalmológica urgente.
Pulmonar (pneumonite) Grau 1 Considerar manter tratamento de estudo.
Gerenciar por prática institucional.
Considerar retomar tratamento de estudo após evidência radiográfica de melhora.
Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Exame pulmonar e de infecção.
Após resolução em ≤ Grau 1, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Cardiovascular ECG QTc de intervalo prolongado Grau 2 Verificar eletrólitos, excluir outras causas para alteração de QT, aumentar monitoramento.
Grau 3 Manter I-57. Após resolução em Grau ≤ 1 ou linha de base dentro de ≤ 7 dias, pode-se retomar I-57 sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
ECG de linha de base se refere ao ECG (ECGs) coletado em C1D1. Redução de dose é necessária após segunda ocorrência.
Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Hipertensão Grau 3 Manter I-57. Após resolução em Grau ≤ 1 ou linha de base dentro de ≤ 7 dias, pode-se retomar I-57 sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
Redução de dose é necessária após segunda ocorrência.
Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Outros distúrbios cardiovasculares Grau 2 (exceto miocardite) Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em Grau ≤ 1 ou linha de base, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 2 miocardite, ou Descontinuar tratamento de estudo.
Grau ≥ 3 outros distúrbios cardíacos relacionados ao tratamento de estudo Distúrbios de ouvido e labirinto Audição prejudicada Grau 2 Manter I-57.
Grau CTCAEa de pior toxicidade Modificação de Dose Recomendada Após resolução em Grau ≤ 1 ou linha de base, pode-se retomar I-57 com modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Gastrointestinal Diarreia/Colite* Grau 1 Pode continuar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Gerenciar por diretrizes padrão institucionais que devem incluir tratamento antidiarreico, consideração de terapia com corticosteroide e hidratação.
Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Consulta com GI.
Após resolução em ≤ Grau 1 e redução gradual de requisito de esteroides para ≤ 10 mg de prednisona por dia, retomar tratamento de estudo sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Consulta com GI.
Após resolução em ≤ Grau 1 e redução gradual de requisito de esteroides para ≤ 10 mg de prednisona por dia, considerar retomar o tratamento de estudo após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Elevação de AST e/ou ALT AST e/ou ALT Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Gerenciar por prática institucional.
Após resolução em ≤ Grau 1 ou linha de base, considerar retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Transaminite Grau 2 com bilirrubina >1,5 x ULN Descontinuar tratamento de estudo. (exceto síndrome de Gilbert) AST e/ou ALT Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Gerenciar por práticas institucionais.
Após resolução em ≤ Grau 1 ou linha de base dentro de 7 dias, considerar retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
De outro modo, descontinuar o tratamento de estudo.
AST e/ou ALT Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Elevação de bilirrubina total isolada** Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em ≤ Grau 1 ou linha de base, pode continuar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em ≤ Grau 1 ou linha de base, pode-se considerar retomar o tratamento de estudo após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 4 Consultar nota de rodapé**. De outro modo, descontinuar o tratamento de estudo.
Elevação de amilase e/ou lipase assintomática *** Grau 3 ou Grau 4 Continuar tratamento de estudo.
Se os níveis não se resolverem em ≤ Grau 2 dentro de ≤ 14 dias após o relatório inicial, manter o tratamento de estudo.
Após resolução em ≤ Grau 2, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose, após discussão com o monitor médico da Novartis.
Pancreatite Grau 2/evidência radiológica Manter o tratamento de estudo.
Gerenciar por prática institucional.
Após resolução em ≤ Grau 1, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose, se não houver evidência clínica de pancreatite e após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Renal Creatinina sérica Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Gerenciar por prática institucional.
Após resolução em ≤ Grau 1, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose após discussão com o monitor médico da Novartis.
Grau 3 ou 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Músculo-esquelético Grau 2 ou Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Considera retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose após resolução em ≤ Grau 1 com gerenciamento adequado.
Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Grau CTCAEa de pior toxicidade Modificação de Dose Recomendada Em alguns casos, retomar o tratamento de estudo pode ser considerado após discussão com o monitor médico da Novartis e consulta com um reumatologista.
Endócrino Hipotireoidismo e hipertireoidismo Grau 2 Pode continuar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Gerenciamento de acordo com a prática institucional.
Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em Grau ≤ 1 com gerenciamento adequado, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Grau 4 Pode retomar a terapia após resolução ou controle com reposição hormonal fisiológica.
Outros distúrbios endócrinos Grau 2 e Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução para Grau ≤ 1 com gerenciamento adequado, pode-se retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Grau 4 Manter o tratamento de estudo.
Endocrinopatias relacionadas ao tratamento Grau 4, tais como insuficiência adrenal, deficiência de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hiper ou hipotireoidismo, ou intolerância à glicose, que se resolvem ou são adequadamente controlados com reposição hormonal fisiológica (corticosteroides, hormônios da tireoide) ou agentes de controle de glicose, respectivamente, pode não exigir descontinuação após discussão e aprovação do Monitor Médico da Novartis.
Neurologia Grau 1 Considerar manter o tratamento de estudo, particularmente por suspeita clínica de síndrome de Guillain-Barre, encefalite, meningite asséptica, mielite transversa ou neuropatia periférica.
Grau 2 Manter o tratamento de estudo.
Em alguns casos, retomar o tratamento de estudo pode ser considerado após discussão com o Monitor Médico da Novartis.
Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo.
Dermatologia (erupção cutânea) Grau 1 Continuar tratamento de estudo sem modificação de dose.
Esteroides tópicos, anti-histamínicos, emolientes tópicos Grau 2 Considerar manter tratamento de estudo.
Esteroides tópicos ou orais, anti-histamínicos.
Se o tratamento de estudo for mantido e a resolução em ≤ Grau 1, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Grau 3 ou Grau 4 Manter o tratamento de estudo.
Gerenciar por prática institucional.
Após a resolução em ≤ Grau 1, considerar retomar o tratamento de estudo após discussão com o monitor médico da Novartis.
Dermatite bolhosa Manter o tratamento de estudo.
Dermatite bolhosa Grau 1-2: discussão com o monitor médico da Novartis é necessária antes de considerar retomar o tratamento de estudo.
Dermatite bolhosa Grau 3: considerar retomar a terapia após consulta com especialista e discussão documentada com o monitor médico da Novartis.
Dermatite bolhosa Grau 4: descontinuar o tratamento de estudo Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou Descontinuar permanentemente o tratamento de estudo síndrome de Lyell/necrólise epidérmica tóxica (TEN) Hematologia Neutropenia (ANC) Grau 3 ou Grau 4 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em ≤ Grau 2 ou linha de base dentro de ≤ 7 dias, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose, após discussão com o monitor médico da Novartis.
Neutropenia febril Grau 3 ou Grau 4 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução da febre e melhora de neutropenia em ≤ Grau 2 ou linha de base, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose, após discussão com o monitor médico da Novartis.
Trombocitopenia Grau 3 Manter o tratamento de estudo.
Após resolução em ≤ Grau 2 ou linha de base, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose.
Para Grau 3 associado a sangramento importante, descontinuar o tratamento de estudo.
Grau CTCAEa de pior toxicidade Modificação de Dose Recomendada Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo. Anemia Grau 3 ou Grau 4 Manter o tratamento de estudo. Após resolução em ≤ Grau 2 ou linha de base dentro de ≤ 7 dias, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose. Linfopenia Qualquer grau Linfopenia relacionada ao tratamento não exige manutenção ou descontinuação de tratamento de estudo. Reação à infusão ou reação de hipersensibilidade (Se aplica a PDR001 apenas) Grau 1 Diminuir a taxa de infusão até a recuperação dos sintomas. Interromper infusão imediatamente, e manter linha aberta. Fornecer tratamento de suporte e medicamentos para alívio sintomático, de acordo com a prática institucional. Corticosteroides podem ser administrados, conforme necessário. Retomar a infusão uma vez que a reação à infusão se resolver (dentro de 8 horas após o início da infusão), administrar pré-medicamento profilático de acordo com a prática institucional. Assegurar que Grau 2 haja um período de observação mínimo de 1 hora antes de reiniciar a infusão. Pode reiniciar a infusão no mesmo nível de dose, porém a 50% da taxa anterior sob observação contínua. Se o AE se repetir na taxa de infusão lenta reiniciada, e apesar do pré-medicamento, então descontinuar o indivíduo do estudo. Descontinuar a infusão imediatamente, e descontinuar o tratamento de estudo. Grau 3 e Grau 4 Fornecer tratamento de suporte e gerenciar de acordo com as diretrizes institucionais. Outros eventos adversos laboratoriais, não especificados em outro local na tabela e não incluídos nas diretrizes de consenso Grau 3 Manter o tratamento de estudo. Após resolução em ≤ Grau 1, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose. Grau 4 Anormalidades de eletrólitos isoladas Grau 4 não associadas a sequelas clínicas e corrigidas após gerenciamento adequado dentro de 72 horas de seu início não exigem descontinuação. No caso de desequilíbrios de eletrólitos Grau 4 associados a sequelas clínicas, ou não resolvidos em ≤ Grau 1 dentro de 72 horas apesar de gerenciamento adequado, descontinuar o tratamento de estudo. Outros eventos adversos não laboratoriais, não especificados em outro local na tabela e não incluídos nas diretrizes de consenso Grau 2 Considerar manter o tratamento de estudo, a critério do Investigador. Após resolução em ≤ Grau 1, retomar o tratamento de estudo sem modificação de dose. Grau 3 Manter o tratamento de estudo. Após resolução em ≤ Grau 1, retomar o tratamento de estudo precisa ser discutido com o monitor médico da Novartis. Grau 4 Descontinuar tratamento de estudo. Todas as modificações de dose devem se basear na pior toxicidade anterior. a Critérios de Toxicidade Comuns para Eventos Adversos (CTCAE) *Nota: medicamento antidiarreico é recomendado no primeiro sinal de cólicas abdominais, fezes moles ou diarreia evidente. **Nota: Se hiperbilirrubinemia Grau 3 ou 4 se deve ao componente indireto (não conjugado) apenas, e a hemólise como a etiologia tiver sido excluída de acordo com as diretrizes institucionais (por exemplo, análise de esfregaço de sangue periférico e determinação de haptoglobina), então atrasar o tratamento de estudo até resolvido ≤ Grau 1, e retomar o tratamento de estudo a critério do investigador. ***Nota: Uma varredura por tomografia computadorizada (CT) ou outro estudo de imaginologia para avaliar o pâncreas, fígado e vesícula biliar precisa ser realizada dentro de uma semana após a primeira ocorrência de qualquer ≥ Grau 3 de amilase e/ou lipase.
3.34 Acompanhamento de toxicidades
[1354] O surgimento de AE relacionado ao sistema imune (irAE) pode ser antecipado com base no mecanismo de ação de terapias imunomoduladoras. Um irAE é qualquer evento adverso clinicamente significativo que afeta qualquer órgão que é associado à exposição ao fármaco de estudo, é consistente com um mecanismo mediado pelo sistema imune e em que explicações alternativas foram investigadas e excluídas ou são consideradas como improváveis. Avaliações sorológicas, histológicas (amostra tumoral) e imunológicas devem ser realizadas quando considerado adequado pelo Investigador ou consultor especialista para verificar a natureza relacionada ao sistema imune do AE. Um ensaio empírico de corticosteroides também pode contribuir para o entendimento da etiologia de um irAE potencial.
[1355] Os indivíduos cujo tratamento é interrompido ou permanen- temente descontinuado devido a um irAE, AE ou valor de laboratório clinicamente significativo, precisam ser acompanhados pelo menos uma vez por semana (ou mais frequentemente se exigido por práticas institucionais, ou se clinicamente indicado) por 4 semanas e, subsequentemente em intervalos de aproximadamente 4 semanas, até a resolução ou estabilização do evento, o que ocorrer primeiro. Todos os indivíduos precisam ser acompanhados para irAEs, AEs e SAEs por 30 dias após a última dose de I-57 e 150 dias após a última dose de PDR001.
3.35 Adesão ao tratamento
[1356] Quando I-57 é tomado por via oral em casa, o investigador precisa promover a adesão do paciente ao tratamento ao instruir o indivíduo a tomar o tratamento de estudo exatamente conforme prescrito e ao declarar que a adesão é necessária para a segurança do indivíduo e a validade do estudo. O indivíduo também precisa ser instruído a entrar em contato com o investigador se ele for incapaz, por qualquer razão, de tomar o tratamento de estudo conforme prescrito. A adesão do paciente ao tratamento será avaliada pelo investigador e/ou equipe de estudo em cada visita usando contagens de pílulas (se aplicável) e informações fornecidas pelo indivíduo. Essas informações devem ser capturadas no documento de origem em cada visita. Todo tratamento de estudo infundido, injetado, dispensado e retornado precisa ser registrado no Registro de Responsabilidade de Fármaco (Drug Accountability Log). Parâmetros farmacocinéticos (medidas de exposição ao tratamento) serão determinados em todos os indivíduos tratados com agente único I-57 e a combinação de I-57 + PDR001 conforme detalhado na seção farmacocinética.
3.36 Preparação e dispensação
[1357] Cada local de estudo será dotado do fármaco de estudo em embalagem, conforme descrito na seção de fármacos experimentais (Seção 3.16). Um número de medicamento exclusivo é impresso sobre o rótulo de medicamento de estudo. De acordo com o tratamento atribuído ao indivíduo, a equipe do investigador selecionará o tratamento de estudo a ser dispensado e/ou infundido ao indivíduo. O medicamento de estudo a ser dispensado ao paciente tem um rótulo em 2 partes (base mais rótulo destacável), imediatamente antes de dispensar a embalagem ao indivíduo, a equipe local irá destacar a parte externa do rótulo da embalagem e afixar o mesmo ao documento de origem do indivíduo. PDR001 (100 mg de concentrado para solução para infusão) será administrado por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos (até 2 horas, se clinicamente indicado). Instruções adicionais para a preparação e dispensação de PDR001 são descritas no Manual de Farmácia.
3.37 Manipulação de tratamento de estudo
[1358] O tratamento de estudo precisa ser recebido por uma pessoa designada no local de estudo, manuseado e armazenado segura e adequadamente em uma localização segura à qual apenas o investi- gador e a equipe local designada têm acesso. Após o recebimento, todo tratamento de estudo precisa ser armazenado de acordo com as instruções especificadas nos rótulos e na Brochura do Investigador. Os suprimentos clínicos devem ser dispensados apenas de acordo com o protocolo. As reclamações técnicas devem ser relatadas à respectiva Garantia de Qualidade Novartis CO. Os rótulos de medicamento estarão no idioma local e cumprirão os requisitos legais de cada país. Eles incluirão condições de armazenamento para o tratamento de estudo,
mas não informações sobre o indivíduo, exceto o número de medicamento.
[1359] O investigador precisa manter um registro preciso do transporte e dispensação do tratamento de estudo em um registro de responsabilidade de fármaco. O monitoramento da responsabilidade de fármaco será realizado por monitores durante visitas locais ou remotas e na conclusão do ensaio. Os indivíduos serão solicitados a devolver todo tratamento de estudo não usado e embalagem no final do estudo ou no momento de descontinuação do tratamento de estudo. Na conclusão do estudo e, conforme for adequado durante o curso do estudo, o investigador irá devolver todo o tratamento de estudo não usado, embalagem, rótulos de fármaco, e uma cópia do registro de responsabilidade fármaco concluído para o monitor da Novartis ou para o endereço da Novartis fornecido na pasta do investigador em cada local.
3.38 Instrução para prescrever e tomar o tratamento de estudo
[1360] As considerações de dosagem para I-57- I-57 serão dispensadas pelos locais aos pacientes nas visitas de estudo programadas no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes devem tomar I-57 conforme instruído (isto é: uma vez por dia (QD)) aproximadamente no mesmo horário todos os dias. Nos dias em que as amostras PK são obtidas, o paciente deve tomar I-57 durante a visita clínica após a amostras PK pré-dose e antes das amostras PK pós-dose, quando instruído pela equipe de estudo.
[1361] Os regimes de dosagem são fornecidos para cada fármaco de estudo na Tabela 16. Se novas evidências deste estudo ou outros estudos indicarem que regimes de dosagem alternativos podem ser preferenciais, então esses regimes podem ser explorados. Os pacientes devem ser instruídos a engolir as cápsulas inteiras e não mastigar ou abrir as mesmas. Se ocorrer vômito após a dosagem de tratamento de estudo, a redosagem não é permitida e a dosagem deve ser retomada na próxima dose programada. Se o vômito ocorrer nos dias de amostragem PK total dentro das primeiras 6 h após a dosagem, esse evento deve ser registrado na página de Formulário de Relatório de Caso eletrônico (eCRF) PK de administração de dose, assim como na página de AE, conforme for adequado. Os pacientes devem ser instruídos a não compensar doses perdidas. Uma dose perdida é definida como um caso em que a dose total não é tomada dentro de 4 horas após o horário aproximado da dosagem diária usual. A dose daquele dia deve ser omitida e o paciente deve continuar o tratamento com a próxima dose programada.
[1362] Se ocorrer vômito durante o curso do tratamento, nenhuma redosagem do paciente é permitida antes da próxima dose programada. A ocorrência e frequência de qualquer vômito e/ou diarreia (ou aumento na frequência de defecação) durante um ciclo de tratamento precisa ser anotada na seção de eventos adversos do eCRF. Quaisquer doses que sejam perdidas (não tomadas dentro de 6 horas do tempo pretendido para o regime QD) devem ser ignoradas e não devem ser substituídas ou compensadas em um dia subsequente. Após o ciclo 2, o fármaco (ou fármacos) de estudo pode ser gradualmente movido para a dosagem noturna, se o investigador determinar que isso seja preferencial. Os pacientes precisam evitar quaisquer preparações de medicamento/medicamentos à base de ervas, suplementos dietéticos começando a partir de 7 dias antes da primeira dose. Suplementos vitamínicos são permitidos.
[1363] Agente único I-57 sob condições em jejum - Pacientes devem ser instruídos a tomar as cápsulas de I-57 com um copo de água grande (~250 ml ou 8 oz) aproximadamente no mesmo horário pela manhã, exceto nos dias em que a coleta de sangue é programada na clínica, momento no qual os pacientes devem tomar suas doses na clínica. I-57 deve ser tomado por via oral com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição.
[1364] Dosagem de I-57 + PDR001 - Para o braço de combinação do estudo, PDR001 será administrado via infusão i.v. durante 30 minutos uma vez a cada 4 semanas. A infusão de PDR001 deve ser administrada 30 minutos antes da administração de I-57. Infusões de PDR001 podem ser estendidas até 2 horas se clinicamente indicado e a pausa entre a administração de I-57 e a infusão de PDR001 pode ser de até 8 horas se clinicamente indicado. Os indivíduos devem ser observados de perto e os sinais vitais devem ser mais frequentemente monitorados se clinicamente indicado, durante e por pelo menos 2 horas após as duas primeiras infusões de PDR001. O mesmo pode ser aplicado para as infusões de PDR001 subsequentes se medicamente indicado.
[1365] Uma dose programada (de agente único I-57 ou da combinação de I-57 e PDR001) pode ser atrasada parar recuperação de um AE não resolvido. Se um indivíduo necessita de uma interrupção de dose de > 28 dias a partir do dia pretendido da dose programada devido a um AE não resolvido relacionado ao fármaco (ou fármacos) de estudo, então o indivíduo precisa descontinuar o tratamento de estudo, a menos que o indivíduo esteja recebendo benefício clínico e na opinião do investigador seja do melhor interesse do indivíduo permanecer no tratamento de estudo. O indivíduo pode reiniciar o tratamento após discussão com a Novartis. Modificações de dose devem ser seguidas conforme descrito na Seção 3.30-Seção 3.33. As avaliações de segurança devem ser realizadas conforme descrito nas Seções 3.40-
3.48 e Tabelas 24-30 de acordo com o dia real de infusão.
3.39 Avaliação de eficácia
[1366] A resposta tumoral será determinada localmente de acordo com dois conjuntos de critérios: 1) RECIST v1.1; e 2) iRECIST A avaliação do investigador local será usada para a análise de resposta tanto de acordo com RECIST v1.1 como iRECIST, e para tomada de decisão de tratamento.
[1367] Na triagem, todos os indivíduos serão submetidos à CT com contraste i.v. do tórax, abdome e pelve. Se houver evidência clínica de doença no pescoço, uma CT com contraste i.v. do pescoço também pode ser realizada. A imaginologia de cérebro, osso e pescoço devem ser concluídas se houver suspeita de doença metastática relevante. MRI deve ser usada apenas para avaliar sítios de doença que não são adequadamente imageados por CT. Se um indivíduo for intolerante a agente de contraste à base de iodo, as CTs podem ser realizadas sem contraste. MRI pode ser usada para avaliar sítios de doença em que uma CT sem contraste i.v. não é adequada. Lesões cutâneas visíveis e tumores subcutâneos facilmente palpáveis podem ser medidos por exame físico usando uma régua ou paquímetros. Ultrassom não deve ser usado para medir sítios de doença. Qualquer lesão potencialmente mensurável que tenha sido tratada anteriormente com radioterapia deve ser considerada como uma lesão não mensurável. Entretanto, se uma lesão anteriormente tratada com radioterapia tiver claramente progredido desde a radioterapia, a mesma pode ser considerada como uma lesão mensurável.
[1368] As avaliações por imaginologia durante o período de tratamento conforme descrito na Tabela 22 devem ser realizadas com o uso da mesma modalidade de imaginologia usada na linha de base, independentemente da interrupção do tratamento de estudo ou dosagem real (Tabela 22). As avaliações por imaginologia para avaliação de resposta serão realizadas a cada 8 semanas (+/- 7 dias) até C9D1 (Dia 225), e a cada 12 semanas (+/- 7 dias) posteriormente até a progressão da doença, morte, perda de acompanhamento ou retirada de consentimento. As avaliações por imaginologia devem ser programadas com o uso da data C1D1 como a data de referência (não a data da avaliação tumoral anterior), e devem ser respeitadas independentemente se o tratamento com tratamento de estudo está temporariamente suspenso ou avaliações não programadas realizadas. As avaliações por imaginologia adicionais podem ser realizadas a qualquer momento durante o estudo, a critério do investigador para sustentar as avaliações de eficácia para um indivíduo, conforme necessário. A suspeita clínica de progressão da doença a qualquer momento exige que um exame físico e avaliações por imaginologia sejam realizados prontamente em vez de aguardar a próxima avaliação por imaginologia programada.
[1369] Cada lesão que é medida na linha de base precisa ser medida pelo mesmo método (mesmo método de imaginologia ou por fotografia, incluindo uma régua métrica) e quando possível, o mesmo radiologista/médico local durante todo o estudo, de modo que a comparação seja consistente. Se uma avaliação por imaginologia fora do cronograma for realizada devido à suspeita de progressão, avaliações por imaginologia subsequentes devem ser realizadas de acordo com o cronograma de imaginologia original. PET/CT combinadas podem ser usadas apenas se a CT for de qualidade diagnóstica similar a uma CT realizada sem PET, incluindo a utilização de meio de contraste IV. A critério dos Investigadores, varreduras FDG- PET podem ser realizadas para documentar a doença progressiva por RECIST 1.1.
[1370] A resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR), tanto por RECIST v1.1 como iRECIST, será confirmada por uma nova avaliação após pelo menos 4 semanas. Além disso, a progressão da doença, de acordo com iRECIST, será confirmada após pelo menos 4 semanas. Os indivíduos que continuam o tratamento de estudo além da progressão da doença inicial de acordo com critérios RECIST continuarão as avaliações de eficácia regularas. No caso de deterioração clínica ou suspeita de progressão da doença, uma avaliação por imaginologia de acompanhamento deve ser realizada prontamente em vez de aguardar a próxima avaliação programada. Para indivíduos que descontinuam o tratamento por razões diferentes da progressão da doença documen- tada, morte, perda de acompanhamento ou retirada de consentimento, as avaliações tumorais precisam continuar a serem realizadas a cada 12 semanas até a progressão da doença documentada, morte, perda de acompanhamento ou retirada de consentimento. Tabela 22. Plano de coleta de avaliação tumoral Procedimento Triagem/Linha de base Durante Tratamento/Acompanhamento Período de tratamento: A cada 8 semanas (± 7 dias) a partir de C3D1(Dia 57) até CT ou MRI com realce de C9D1 (Dia 225), então a cada 12 semanas (± 7 dias) contraste (Tórax, Abdome, Obrigatório Após EOT, durante a progressão da doença f/u, a cada 12 semanas até a progressão Pelve) da doença clínica ou radiológica documentada. Período de tratamento: A cada 8 semanas (± 7 dias) a partir de C3D1(Dia 57) até CT ou MRI com realce de C9D1 (Dia 225), então a cada 12 semanas (± 7 dias) se clinicamente indicado contraste (Pescoço) Após EOT, durante a progressão da doença f/u, a cada 12 semanas até a progressão da doença clínica ou radiológica documentada ou até nova terapia antineoplásica. Período de tratamento: A cada 8 semanas (± 7 dias) a partir de C3D1(Dia 57) até Para indivíduos com metástases do CT ou MRI do cérebro com C9D1 (Dia 225), então a cada 12 semanas (± 7 dias) SNC conhecidas, ou se contraste Após EOT, durante a progressão da doença f/u, a cada 12 semanas até a progressão clinicamente indicado da doença clínica ou radiológica documentada ou até nova terapia antineoplásica. Varredura óssea e/ou raios Quando clinicamente indicado Se clinicamente indicado X ósseo
[1371] As avaliações de eficácia são abordagens padrão para medição de tumor sólido. As avaliações de segurança são especificadas abaixo com o cronograma de avaliação que detalha quando cada avaliação deve ser realizada. Tabela 23. Avaliações Físicas Avaliação Especificação O exame físico será realizado de acordo com o cronograma de avaliação de visita. Na triagem e Ciclo 1 Dia 1 antes do tratamento, um exame físico completo será realizado e irá incluir o exame de aparência ge ral, pele, pescoço (incluindo tireoide), olhos, orelhas, nariz, garganta, pulmões, coração, abdome, costas, nódulos linfáticos, extremidades e neurológico Após o Ciclo 1 Dia 1 em diante, um exame físico curto será realizado (incluirá o exame da aparência geral, sinais vitais). Exame Achados clinicamente relevantes que estavam presentes antes de assinar o consentimento informado precisam ser registrados no eCRF físico adequado que captura histórico médico. Novos achados significativos que começam ou pioram após o consentimento informado que atendem a definição de um Evento Adverso precisam ser registrados como um evento adverso. A saturação de oxigênio (SpO2) será medida por oximetria de pulso para indivíduos no Japão todas as vezes que um exame físico for realizado. Os resultados de SpO2 serão registrados apenas na documentação de origem. Sinais Sinais vitais incluem pressão sanguínea (posição supina preferencial quando ECG é coletado), medição de pulso e temperatura corporal. vitais Altura e Altura será medida na triagem peso Peso corporal (com roupa íntima, mas sem sapatos) será medido na triagem e em pontos no tempo subsequentes.
[1372] Escala de situação de desempenho de ECOG será usada conforme descrito na Tabela 24 e medida em vários pontos no tempo. Tabela 24. Situação de desempenho de ECOG
Grau Situação de ECOG 0 Totalmente ativo, capaz de realizar todo o desempenho pré-doença sem restrição Restrito em atividades fisicamente extenuantes, mas ambulatório e capaz de realizar trabalhos de natureza leve ou sedentária (por exemplo, 1 trabalhos domésticos leves, trabalhos de escritório) Ambulatório e capaz de todo autocuidado, mas incapaz de realizar quaisquer atividades de trabalho. De pé e cerca de mais de 50% das 2 horas de vigília 3 Capaz apenas de autocuidado limitado, confinado ao leito ou cadeira mais de 50% das horas de vigília 4 Completamente incapacitado. Não pode realizar nenhum autocuidado. Totalmente confinado ao leito ou cadeira Nota: Grau 5 (morte) foi removido dessa tabela. Essas informações serão coletadas no eCRF de Morte
3.40 Avaliações laboratoriais
[1373] Todos os parâmetros laboratoriais avaliados para propósitos de segurança serão avaliados localmente, com a exceção de citocinas, que são analisadas centralmente. Consulte a Tabela 25 para um resumo dos parâmetros a serem avaliados de acordo com o cronograma de avaliação. Nos dias de dosagem, amostras para esses parâmetros serão coletadas antes da administração de fármacos de estudo. Avaliações mais frequentes podem ser realizadas a critério do investi- gador se medicamente indicado; resultados devem ser registrados como avaliações laboratoriais. A Novartis será dotada de uma cópia da certificação de laboratório e tabulação das faixas normais para cada parâmetro exigido. Além disso, se a qualquer momento um indivíduo tiver parâmetros laboratoriais obtidos de um laboratório externo diferente, a Novartis precisa ser dotada de uma cópia da certificação e uma tabulação das faixas normais para esse laboratório. Urinálise será realizada localmente. Tabela 25. Avaliações Laboratoriais Categoria de Teste Nome de Teste Hemoglobina, Plaquetas, Glóbulos Brancos, Diferencial (Basófilos, Eosinófilos, Linfócitos, Monócitos, Neutrófilos, Bandas, Hematologia Outros (valor absoluto preferencial, porcentagens são aceitáveis) Albumina, Fosfatase Alcalina, ALT, AST, Bicarbonato, Cálcio, Magnésio, Fósforo, Sódio, Potássio, Creatinina, Creatina quinase, Química Bilirrubina Direta, Bilirrubina Total, Nitrogênio Ureia no Sangue (BUN) ou Ureia, Amilase, Lipase, Glicose (sem jejum) Painel macroscópico (Fita Reagente (Dipstick)) (Bilirrubina, Sangue, Glicose, Cetonas, Esterase Leucocitária, Nitrito, pH, Proteína, Gravidade Específica) Urinálise Se o painel macroscópico estiver anormal, realizar o painel microscópico (Glóbulos Vermelhos, Glóbulos Brancos, Cilindros, Cristais, Bactérias, Células Epiteliais) Painel Lipídico (jejum) Colesterol Total, LDL, HDL e triglicerídeos Tempo de protrombina (PT), tempo de protrombina (teste rápido) ou razão normalizada internacional [INR], tempo de Coagulação tromboplastina parcial ativada (APTT) Tireoide T4 e/ou T3 livre, TSH (Hormônio Estimulante da Tireoide) Virologia HIV, HBV, HCV Teste de Gravidez Teste de gravidez soro/urina
3.41 Eletrocardiograma (ECG)
[1374] ECGs em triplicata de 12 derivações padrão ou ECG Holter de 12 derivações serão realizados em cada ponto de tempo de coleta de ECG indicado na Seção 3.42 e na Seção 3.43. Para o ECG em triplicata de 12 derivações, o ECG será realizado após o indivíduo ter repousado (supino) por aproximadamente 10 minutos antes de cada ponto de tempo de coleta de ECG. Amostras sanguíneas programadas no mesmo ponto de tempo devem ser tomadas após os ECGs serem concluídos ou os dados serem coletados por Holter. Os ECGs individuais devem ser registrados com aproximadamente 2 minutos de intervalo. O valor de QTcF médio para cada ponto de tempo será calculado a partir do ECG em triplicata para cada indivíduo. Para quaisquer ECGs com preocupações de segurança de indivíduo, dois ECGs adicionais precisam ser realizados para confirmar o achado de segurança e cópias encaminhadas para laboratório de ECG central para avaliação. Um processo de monitoramento ou análise deve ser implementado para achados de ECG clinicamente significativos ao longo do estudo e especialmente na linha de base antes da adminis- tração do tratamento de estudo.
[1375] A elegibilidade do indivíduo para o estudo deve ser avaliada pelo investigador com base na interpretação local dos resultados dos registros de ECG em triplicata realizados na máquina fornecida. Anormalidades clinicamente significativas presentes na triagem devem ser relatadas como histórico médico no eCRF. Achados clinicamente significativos precisam ser discutidos com a Novartis antes de atribuir o indivíduo ao estudo. Todas as avaliações de ECG serão indepen- dentemente analisadas em laboratórios centrais. Instruções para coleta e transmissão de ECGs para o laboratório de ECG central serão fornecidas no manual de ECG. A interpretação do traçado precisa ser feita por um médico qualificado e documentada no CRF adequado. Cada traçado de ECG deve ser identificado com o número de estudo, iniciais do indivíduo (quando os regulamentos permitirem), número de indivíduo, data e mantido nos documentos de origem no local de estudo. Achados clinicamente significativos novos ou agravados que ocorrem após consentimento informado precisam ser registrados como eventos adversos. No caso em que um valor QTcF > 500 ms é observado ou se um ECG não programado for realizado por questões de segurança, é recomendado coletar a amostra PK correlacionada com o tempo e registrar a data e a hora da última ingestão de fármaco de estudo para determinar a exposição ao fármaco.
[1376] Ajustes de dose no caso de prolongamento de QT devem ser realizados de acordo com as Seções 3.31-3.33. ECGs de segurança não programados adicionais podem ser repetidos a critério do investigador a qualquer momento durante o estudo conforme clinica- mente indicado. A avaliação de ECG pelo cardiologista local também pode ser realizada a qualquer momento durante o estudo, a critério do investigador.
3.42 ECG Holter de 12 derivações de parte escalonamento de agente único I-57
[1377] Para a parte de escalonamento de dose de agente único I- 57, os ECGs Holter com dispositivos de 12 derivações serão registrados conforme especificado na Tabela 26. O laboratório de ECG central irá fornecer registros de ECG Holter e irá avaliar o registro. Durante as janelas de tempo de coleta de ECG, os ECGs serão registrados enquanto condições estritamente controladas são mantidas por 15 minutos. As réplicas de ECG serão extraídas durante a porção terminal da janela de tempo de coleta predefinida. A extração ocorrerá três vezes em cada ponto de tempo. Os extratos de Holter para determinação de QTc e outros parâmetros de ECG serão tomados nos pontos de tempo descritos na Tabela 26. Pontos de tempo adicionais podem ser analisados com base nos dados de segurança preliminares. ECGs em triplicata de 12 derivações padrão serão realizados nos pontos de tempo restantes descritos na Tabela 27. Tabela 26. Pontos de tempo de extração de ECG Holter Central para escalonamento de dose de agente único I-57 Ciclo Dia Tempo Tipo de ECG Triagem -21 a -1 dias Qualquer momento durante o período de triagem ECG Holter de 12 Derivações 1 1 Pré-dose (linha de base ECG) ECG Holter de 12 Derivações 1 1 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) ECG Holter de 12 Derivações 1 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) ECG Holter de 12 Derivações 1 1 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) ECG Holter de 12 Derivações 1 2 24 h após a dose de I-57 (± 1 h) ECG Holter de 12 Derivações 1 15 Pré-dose (linha de base ECG) ECG Holter de 12 Derivações 1 15 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) ECG Holter de 12 Derivações 1 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) ECG Holter de 12 Derivações 1 15 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) ECG Holter de 12 Derivações Todos os tempos de medição são relativos à dose de I-57 a menos que especificado de outro modo. Se tanto a amostra de ECG como PK forem programadas ao mesmo tempo, a amostra PK deve ser tomada imediatamente (dentro de 1 h) após a avaliação de ECG.
Tabela 27. ECG de 12 Derivações Central para escalonamento de dose de agente único I-57 Ciclo Dia Tempo Tipo de ECG Triagem -21 a -1 dias Qualquer momento durante o período de triagem ECG Holter de 12 Derivações 1 8 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 2 1 Pré-dose (linha de base ECG) ECG Holter de 12 Derivações 2 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) ECG Holter de 12 Derivações 3 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, triplicado 4-6 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata EOT Dentro de 14 dias da última dose 12 Derivações, em triplicata Não programado Conforme clinicamente indicado 12 Derivações Todos os tempos de medição são relativos à dose de I-57 a menos que especificado de outro modo. Se tanto a amostra de ECG como de PK forem programadas ao mesmo tempo, a amostra de PK deve ser tomada imediatamente (dentro de 1 h) após a avaliação de ECG.
3.43 ECGs para escalonamento de I-57 + PDR001 e todas as partes de expansão
[1378] As tabelas a seguir descrevem o cronograma de ECG para indivíduos que recebem o agente único I-57 em expansão, e a combinação de I-57 + PDR001 tanto na parte de escalonamento como de expansão. Tabela 28. Plano de coleta de ECG central para a expansão de dose de agente único de I-57 Ciclo Dia Tempo Tipo de ECG Triagem -21 a -1 dia Qualquer momento durante o período de triagem 12 Derivações, em triplicata 1 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 1 1 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) 12 Derivações, em triplicata 1 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata 1 1 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata 1 2 24 h após a dose de I-57 (± 1 h, pré-dose para o próximo dia) 12 Derivações, em triplicata 1 8 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 1 15 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 1 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata
Ciclo Dia Tempo Tipo de ECG 2 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 2 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata 3 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 4-6 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata EOT No prazo de 14 dias após a última dose 12 Derivações, em triplicata Não programado Conforme clinicamente indicado 12 Derivações Todos os tempos de medição são relativos à dose de I-57 a menos que especificado de outro modo. Se tanto a amostra de ECG como de PK forem programadas ao mesmo tempo, a amostra de PK deve ser tomada imediatamente (dentro de 1 h) após a avaliação de ECG.
Tabela 29. Plano de coleta de ECG central para expansão de dose de I-57 + PDR001 Ciclo Dia Tempo Tipo de ECG Triagem -21 a -1 dias Qualquer momento durante o período de triagem 12 Derivações, em triplicata 1 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 1 1 Término da Infusão (EOI) 12 Derivações, em triplicata 1 1 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) 12 Derivações, em triplicata 1 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata 1 1 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) 12 Derivações, em triplicata 1 2 24 h após a dose de I-57 (± 1 h, pré-dose para o próximo dia) 12 Derivações, em triplicata 1 8 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 1 15 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 2 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 2 1 4 h após a dose de I-57, ± 15 min 12 Derivações, em triplicata 2 15 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 3 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata 4-6 1 Pré-dose (linha de base ECG) 12 Derivações, em triplicata EOT No prazo de 14 dias após a última dose 12 Derivações, em triplicata Não programado Conforme clinicamente indicado 12 Derivações Todos os tempos de medição são relativos à dose de I-57 a menos que especificado de outro modo. Se tanto a amostra de ECG como PK forem programadas ao mesmo tempo, a amostra PK deve ser tomada imediatamente (dentro de 1 h) após a avaliação de ECG.
3.44 Gravidez e avaliações de fertilidade
[1379] Todas as mulheres pré-menopáusicas que não sejam cirurgicamente estéreis farão teste de gravidez. Teste de gravidez adicional pode ser realizado se solicitado por requisitos locais. Na triagem, para todas as mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico precisa ser realizado 72 horas antes da primeira dose. Durante o estudo (Dia 1 de cada ciclo começando com o Ciclo 1) e no final do tratamento, um teste de gravidez sérico precisa ser realizado. Até a conclusão do acompanhamento de segurança, teste de gravidez de urina ou soro devem ser realizados todos os meses durante e no final do período de acompanhamento de segurança. Se o indivíduo não for à clínica durante o acompanhamento de segurança, o mesmo pode ser realizado em caso ou no consultório do médico local, e os resultados serão comunicados para a equipe local. Esses testes de gravidez de acompanhamento serão registrados apenas na documen- tação de origem, não no CRF.
[1380] No caso de um teste de gravidez de urina positivo, testes adicionais precisam ser realizados para confirmar a gravidez e se confirmada, os requisitos de relatório conforme descrito na Seção 3.60, precisam ser seguidos. Se um indivíduo engravidar, o tratamento de estudo precisa ser interrompido imediatamente. Se um teste de gravidez (urina ou soro) for positivo, mas acredita-se que a paciente não esteja grávida, o fármaco de estudo deve ser interrompido até se determinar que o teste foi falso-positivo, e a gravidez ser excluída.
3.45 Avaliações de Fertilidade
[1381] A documentação médica de ooforectomia, histerectomia ou ligadura precisa ser mantida como documentos de origem. A avaliação de nível hormonal subsequente para confirmar que a mulher não tem potencial para engravidar também precisa estar disponível como documentação de origem nos seguintes casos: (1) ooforectomia cirúrgica bilateral sem histerectomia; (2) 12 meses de amenorreia natural (espontânea) relatada com um perfil clínico adequado. Na ausência da acima documentação médica acima, teste de FSH é exigido de qualquer indivíduo do sexo feminino, independentemente da situação reprodutiva/menopáusica relatada na triagem/linha de base.
3.46 Raios X do Tórax (Japão apenas)
[1382] Para indivíduos japoneses, um raio X do tórax de 2 vistas será realizado na triagem e no Dia 15 do ciclo 1.
3.47 Avaliação auditiva
[1383] Na triagem, uma avaliação audiométrica, incluindo emissões otoacústicas por produto de distorção (DPOAE) se disponível e viável, será realizada. Após o Ciclo 1 Dia 1, uma avaliação audiométrica será realizada conforme clinicamente indicado para sinais e sintomas de ototoxicidade. Se um indivíduo já tiver perda auditiva significativa ou tiver implantes cocleares, nenhuma avaliação auditiva de linha de base deve ser realizada.
3.48 Adequação de medidas de segurança
[1384] Os critérios de inclusão/exclusão, diretrizes de modificação de dose e avaliações de segurança nesse ensaio de FIH levam em consideração as indicações da doença e o perfil de segurança pré- clínico de I-57 e PDR001. De importância, são as provisões estabele- cidas para o risco de eventos autoimunes tanto para PDR001 como potencialmente I-57. Adicionalmente, devido á observação pré-clínica de prolongamento de QTc, medidas de segurança particulares foram implementadas, tais como critérios de exclusão estringentes, diretrizes de modificação de dose, cronograma de ECG robusto e medicamentos proibidos. De modo similar, urinálises regulares são exigidas devido à observação pré-clínica de hematúria e proteinúria.
3.49 Avaliações farmacocinéticas e de imunogenicidade
[1385] Amostras sanguíneas em série serão coletadas em todos os indivíduos nas visitas definidas no registro farmacocinético (Tabela 30 e Tabela 31). Seguir instruções descritas no manual de laboratório em relação à coleta, numeração, processamento e transporte de amostra. As amostras de urina também serão coletadas no nível de dose 1 e um nível de dose subsequente próximo à RD nas visitas definidas no registro de urina farmacocinético (Tabela 32). O número de amostras de urina/coleta de sangue e o volume total de sangue coletado não irão exceder aqueles estabelecidos no protocolo.
[1386] A concentração de plasma e urina de I-57 será determinada por um método LC-MS/MS validado, e as concentrações de soro de PDR001 serão medidas por um método ELISA validado. As concen- trações serão expressas em unidades de massa por volume e irão se referir à base livre; concentrações abaixo do LLOQ serão relatadas como "zero" e dados ausentes serão marcados desse modo no
Relatório de Dados Bioanalíticos. Os parâmetros farmacocinéticos serão determinados para I-57 e para PDR001. Os perfis PK para avaliar propriedades PK do agente único I-57 e I-57 em combinação com PDR001 serão coletados a partir de todos os indivíduos inscritos. Favor consultar a Tabela 30 e a Tabela 31 para detalhes sobre coletas da amostra PK e de anticorpos antifármaco (ADA).
[1387] As amostras PK e ADA serão coletadas também no Final da Visita de Tratamento e no caso de um AE clinicamente significativo (tal como reação à infusão/anafilaxia) ou se houver suspeita de ADA, momento em que essas amostras podem ser usadas para medir quaisquer biomarcadores relevantes, para entender a melhor a reação à infusão/evento adverso. Após a data limite de dados de CSR primária for atingida, nenhuma amostra adicional de PK e ADA será coletada para os indivíduos ainda em andamento no estudo. As amostras de soro PK e ADA residuais para análise PK e ADA também podem ser usadas para análises PK e/ou PD exploratórias relacionadas ao tratamento com I-57 sozinho, assim como terapia de combinação com PDR001. Isso pode incluir, porém sem limitação, o uso de plasma remanescente para análise de ligação de proteína, perfil de metabólito exploratório, análise de biomarcador exploratório ou desenvolvimento e análise PK alternativo. Tabela 30. Registro de coleta de sangue farmacocinético para I-57 sozinho (Braço A) Ciclo Dia Ponto de tempo programado (h) Analitos a 1 1 Pré-tratamento do Ciclo 1 I-57 1 1 0,5 h após a dose de I-57 (± 5 min) I-57 1 1 1 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 1 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 1 6 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 1 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57, 1 2 Pré-tratamento I-57 (24 após I-57, ± 2 h) I-57 1 8 Pré-tratamento I-57 I-57 1 8 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 15 Pré-tratamento I-57 I-57 1 15 0,5 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 15 1 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 15 2 h após a dose I-57 (± 15 min) I-57
Ciclo Dia Ponto de tempo programado (h) Analitos a 1 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 15 6 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 15 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 2 1 Pré-tratamento I-57 I-57 2 8 Pré-tratamento I-57 I-57 2 8 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 2 15 Pré-tratamento I-57 I-57 2 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 3 1 Pré-tratamento do Ciclo 3 I-57 4 1 Pré-tratamento do Ciclo 4 I-57 5 1 Pré-tratamento do Ciclo 5 I-57 6 1 Pré-tratamento do Ciclo 6 I-57 EOT I-57 Não programado I-57 a.
As amostras de soro PK e IG residuais usadas para análise PK e IG também podem ser usadas para análises exploratórias PK e/ou PD relacionadas ao tratamento com I-57 sozinho A coleta dessas amostras pode ser interrompida se dados suficientes tiverem sido coletados
Tabela 31. Registro de coleta de sangue farmacocinético para I-57 em combinação com PDR001 (Braço B) Ciclo Dia Ponto de tempo programado (h)a b Analitosc d 1 1 Pré-tratamento do Ciclo 1 I-57, PDR001, ADA 1 1 0,5 h após a dose de I-57 (± 5 min) I-57 1 h após a dose de I-57 (± 15 min) 1 1 I-57, PDR001 Após a infusão de PDR001 (± 15 min) 1 1 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 1 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 1 6 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 1 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 Pré-tratamento I-57 (24 após I-57, ± 2 h) 1 2 I-57, PDR001 24 h após a infusão de PDR001 (± 2 h) 1 3 48 h após a infusão de PDR001 (± 8 h) PDR001 Pré-tratamento I-57 I-57 1 8 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 168 h após a infusão de PDR001 (± 12 h) PDR001 Pré-tratamento I-57 1 15 I-57, PDR001, ADA 336 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) 1 15 0,5 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 15 1 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 15 2 h após a dose de I-57 (± 15 min) I-57 1 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 15 6 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 1 15 8 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 Pré-tratamento do Ciclo 2 2 1 I-57, PDR001, ADA 672 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) 2 8 Pré-tratamento I-57 I-57 2 8 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 Pré-tratamento I-57 2 15 I-57, PDR001 336 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) 2 15 4 h após a dose de I-57 (± 30 min) I-57 Pré-tratamento do Ciclo 3 3 1 I-57, PDR001, ADA 672 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) 3 1 Após a infusão de PDR001 (± 15 min) PDR001 3 2 24 h após a infusão de PDR001 (± 2 h) PDR001 3 15 336 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) PDR001, ADA Pré-tratamento do Ciclo 4 4 1 I-57, PDR001, ADA 672 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) Pré-tratamento do Ciclo 5 5 1 I-57, PDR001, ADA 672 h após a infusão de PDR001 (± 24 h) 6 1 Pré-tratamento do Ciclo 6 I-57, PDR001, ADA EOT I-57, PDR001, ADA
Ciclo Dia Ponto de tempo programado (h)a b Analitosc d Não programado I-57, PDR001, ADA a. As amostras de soro PK e IG residuais usadas para análise de PK e IG também podem ser usadas para análises exploratórias de PK e/ou PD relacionadas ao tratamento com I-57 sozinho b. Pontos de tempo tomados a partir do tempo de conclusão de infusão. c. Amostras PK devem ser coletadas a partir do braço oposto ao sítio de infusão ou, alternativamente, o sítio de infusão precisa rá ser purgado com 10 ml de solução salina. d. As amostras de soro PK e IG residuais usadas para análise de PK e IG também podem ser usadas para análises exploratórias PK e/ou PD relacionadas ao tratamento com I-57 sozinho, assim como terapia de combinação com PDR001. A coleta dessas amostras pode ser interrompida se dados suficientes tiverem sido coletados Tabela 32. Registro de coleta de urina farmacocinético Ciclo Dia Ponto de tempo programado (h) 1 1 0-4 h após a dose de I-57 1 1 4-8 h após a dose de I-57 1 1-2 8-24 h após a dose de I-57 (24 h após dose dia 1) 1 15 0-8 h após a dose de I-57 A coleta dessas amostras pode ser interrompida se dados suficientes tiverem sido coletados
3.50 Coleta e manipulação de sangue farmacocinética
[1388] Amostras de urina serão coletadas na clínica ou em casa. Favor consultar o [Manual de Laboratório CI-57A12101C] para instruções detalhadas sobre a coleta, manipulação e transporte de amostras. A data e o horário de coleta reais de cada amostra será inserido nas páginas de eCRF de Coleta de Urina Farmacocinética.
3.51 Métodos Analíticos
[1389] A bioanálise para amostras farmacocinéticas irá empregar os seguintes ensaios validados:
1. O ensaio para quantificar I-57 e PDR001 será uma LCMS validada ou outro método validado.
2. O ensaio para quantificar e avaliar a IG contra PDR001 irá usar um ELISA homogêneo validado.
3.52 Biomarcadores
[1390] Nesse estudo, a análise de biomarcador será usada para investigar o efeito de I-57 como um agente único e em combinação com PDR001 no nível molecular e celular, assim como para determinar como alterações nos marcadores podem se relacionar aos resultados de exposição e clínicos. Além disso, marcadores de eficácia preditivos potenciais, assim como mecanismos de resistência ao I-57 como um agente único e em combinação com PDR001, podem ser explorados.
[1391] Embora o objetivo das avaliações de biomarcador seja fornecer dados de suporte para o estudo clínico, pode haver circunstâncias em que a decisão é tomada para interromper uma coleta, ou não realizar ou descontinuar uma análise devido a razões práticas ou estratégicas (por exemplo, número da amostra inadequado, problemas relacionados à qualidade da amostra ou problemas relacionados ao ensaio que impedem a análise, impossibilidade de realizar análises correlativas, etc.). Portanto, dependendo dos resultados obtidos durante o estudo, a coleta e/ou análise da amostra pode ser omitida a critério da Novartis. De modo similar, se um ensaio particular não estiver disponível para amostras coletadas em uma região/país particular, a coleta e/ou análise da amostra pode ser omitida a critério da Novartis. Em tal caso, as coletas de amostra não são exigidas.
[1392] As informações de coleta de amostra precisam ser inseridas na página (ou páginas) e formulário (ou formulários) de requisição eCRF de coleta de amostra adequada. Instruções detalhadas para a coleta, processamento e transporte de todas as amostras de biomarcador são descritas no manual de laboratório para o estudo. A amostra deve ser coletada na visita/ponto (ou pontos) de tempo definido na tabela de biomarcador; Tabela 33. Tabela 33. Plano de coleta de amostra de biomarcador Tipo de Amostra Visita/Ponto de tempo Volume aprox. Marcador Propósito Amostras Tumorais Amostra tumoral recentemente obtida Triagem1 Tumor recentemente obtido: Expressão IHC de marcadores tais Avaliar situação de expressão de (obrigatório)1 (3-6 passagens de biópsia por como: marcadores farmacodinâmicos e C2D152 agulha grossa) IKZF2 imunes 2-8 horas após a dose PD-L1 Tumor de arquivo: Bloco CD8 (preferencial) ou um mínimo de FOXP3 Avaliar expressão de preditores 20 seções recentemente Sequenciamento de ácido nucleico potenciais de marcadores de eficácia e cortadas (RNA/DNA) de genes relacionados farmacodinâmicos (4 um de espessura) ao sistema imune e câncer 1 Tumor de arquivo [+relatório de patologia] pode ser permitido se o mesmo atender aos critérios de inclusão descritos na Seção 3.14 2 ± 3 dias Amostras sanguíneas Sangue para farmacodinâmica Pré-dose de C1D1 10 ml por visita Expressão de proteína IKZF2 Avaliar efeito farmacodinâmico Pós-dose de C1D1 Pré-dose de C1D2 Pré-dose de C1D15 Pós-dose de C1D15 Pré-dose de C2D153 Pós-dose de C2D153 Não programada (por exemplo no caso de interrupção ou modificações de dose)
Tipo de Amostra Visita/Ponto de tempo Volume aprox. Marcador Propósito Sangue para imunomonitoramento Pré-dose de C1D1 10 ml por visita Caracterização fenotípica de células Avaliar efeito farmacodinâmico Pré-dose de C1D2 imunes (por exemplo FOXP3, CD3, Pré-dose de C1D15 CD8) Pré-dose de C2D15 Sangue para citocinas Pré-dose de C1D1 3 ml por visita Painel de citocina Avaliar efeito farmacodinâmico C1D2 (por exemplo CCL22, IFN-γ, IL-2, IL- C1D15 4, IL-6, IL-8) C2D15 Sangue para cfDNA Pré-dose de C1D1 10 ml por visita cfDNA como um marcador Avaliar carga mutacional tumoral substituto de carga de mutação tumoral Sangue para fatores imunes solúveis Pré-dose de C1D1 C1D15 7 ml por visita Marcadores de IgG de resposta Avaliar resposta imunológica C3D1 imune ao antígeno (por exemplo CMV, EBV) Nota: Nos dias e pontos de tempo em que as amostras de sangue de biomarcador e farmacocinéticas estão sendo coletadas, a amostra PK precisa ser coletada primeiro. 3 ±3 dias, porém precisa ocorrer no mesmo dia que a biópsia tumoral
3.53 Coleta de Tumor
[1393] Amostras tumorais emparelhadas pré- e em tratamento recentemente obtidas são exigidas e são coletadas na triagem e em tratamento conforme indicado na Tabela 33. Um tumor de arquivo e uma cópia do relatório patológico correspondente podem ser enviados na visita de triagem no lugar de uma nova biópsia desde que a biópsia de arquivo atenda aos critérios descritos na Seção 3.14. De outro modo, uma nova biópsia na triagem é exigida. A temporização para a biópsia em tratamento pode ser ajustada com base em dados emergentes.
[1394] Na medida do possível, a coleta de amostra tumoral para análise de biomarcador deve ocorrer no mesmo dia que a avaliação tumoral quando programada coincidentemente. A Tabela 33 resume o plano de coleta de biomarcador para esse estudo. A coleta de amostras tumorais emparelhadas recentemente obtidas é crítica para avaliar o efeito PD de I-57 diretamente no tumor. Se uma biópsia por agulha grossa for realizada, 3-6 passagens de biópsia tumoral são solicitadas tanto nas visitas de triagem como de pós-tratamento. Espécimes tumorais de indivíduos tratados com I-57 serão examinados para avaliar vários marcadores, incluindo níveis de proteína IKZF2.
[1395] A situação de alvos de ponto de verificação imune, modulação alvo e populações de células pode ser analisada no tecido tumoral. A expressão e localização de biomarcadores incluindo, porém sem limitação CD8 e PD-L1 podem ser medidas por IHC ou com o uso de técnicas adicionais consideradas adequadas. A modulação alvo e o efeito farmacodinâmico do tratamento serão avaliados por análise de expressão de RNA/DNA de genes imunomoduladores e relacionados ao câncer. Outros biomarcadores relacionados também podem ser analisados a partir dessa amostra, dependendo da disponibilidade de amostra, recursos e resultados do indivíduo e à medida que novas evidências científicas se tornam disponíveis.
3.54 Coleta de sangue
[1396] Sangue periférico será coletado pré- e durante o tratamento conforme indicado na Tabela 33. Uma amostra sanguínea não programada para medição de proteína IKZF2 pode ser coletada no caso em que há uma interrupção de dose ou modificação de dose, a ser coletada imediatamente antes do reinício do tratamento. A coleta de sangue periférico para avaliações PD irá permitir a avaliação de IKZF2 e modulação de via a jusante medindo-se níveis de proteína IKZF2, biomarcadores de ativação nas células imunes circulantes e citocinas solúveis (por exemplo IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8) no sangue. Adicionalmente, a amostra de sangue periférico irá permitir a avaliação de resposta imunológica humoral através da medição de IgG em relação a adicionalmente virais latentes comuns (por exemplo CMV, EBV, HSV1). A coleta de amostras sanguíneas para efeitos PD é obrigatória para todos os indivíduos.
[1397] O sangue será coletado na linha de base para permitir a análise de sequências de cfDNA. Essa análise irá explorar a presença de mutações no tumor e cfDNA, e investigar sua relação com a resposta clínica.
3.55 Análise exploratória adicional
[1398] Durante o estudo, além dos biomarcadores especificados acima, a pesquisa de biomarcador exploratório pode ser conduzida em qualquer biomarcador restante e/ou amostras PK. Esses estudos podem estender a pesquisa a outros biomarcadores relevantes potenciais para tratamento de estudo e/ou efeito e/ou segurança de tratamento de estudo. Isso também pode incluir o desenvolvimento de meios para detectar, monitorar ou tratar câncer. Essas investigações adicionais podem depender do resultado clínico, reagente e disponibilidade de amostra.
3.56 Estudos de biomarcador adicional opcionais
[1399] Se o indivíduo concordar, as amostras de biomarcadores que permanecem após a análise ser concluída (tumor e sangue) podem ser mantidas por até 15 anos para serem usadas em estudos adicionais relacionados ao tratamento do estudo ou câncer, incluindo pesquisas para ajudar a desenvolver meios para detectar, monitorar ou tratar o câncer. Uma decisão para realizar tais estudos de pesquisa de biomarcadores exploratórios pode se basear em dados de resultados deste estudo ou de novas descobertas científicas relacionadas à classe de fármaco ou doença, assim como à disponibilidade de ensaio.
3.57 Eventos adversos
[1400] Um evento adverso (AE) é qualquer ocorrência médica imprópria (ou seja, qualquer sinal desfavorável e não intencional [incluindo achados laboratoriais anormais], sintoma ou doença) em um indivíduo ou indivíduo de investigação clínica após o fornecimento de consentimento informado escrito para participação no estudo. Portanto, um EA pode ou não estar temporal ou causalmente associado ao uso de um produto medicinal (experimental). O investigador tem a responsabilidade de gerenciar a segurança do indivíduo individualmente e identificar eventos adversos. A equipe médica qualificada da Novartis estará prontamente disponível para informar sobre questões ou problemas médicos relacionados ao ensaio. A ocorrência de eventos adversos precisa ser buscada por meio de questionamentos não diretivos do indivíduo a cada visita durante o estudo. Os eventos adversos também podem ser detectados quando são disponibilizados pelo indivíduo durante ou entre as visitas ou através de achados de exame físico, achados de teste de laboratório ou outras avaliações. Os eventos adversos precisam ser registrados sob os sinais, sintomas ou diagnóstico associado aos mesmos, acompanhados pelas seguintes informações (na medida do possível) (se o evento for grave, consultar a Seção 3.58):
1. O grau de gravidade (CTCAE Grau 1-5); Eventos adversos serão avaliados e classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.
2. Sua relação com o tratamento de estudo. Se o evento ocorre devido à falta de eficácia ou progressão de doença subjacente (isto é, progressão a indicação de estudo) a avaliação da causalidade será geralmente ‘Não suspeita'. A razão para esta orientação se deve ao fato de que os sintomas de falta de eficácia ou progressão da doença subjacente não são causados pelo fármaco de ensaio, eles acontecem apesar de sua administração e/ou tanto a falta de eficácia como a progressão da doença subjacente só podem ser avaliadas de forma significativa através de uma análise de coortes, e não de um único indivíduo.
3. Sua duração (datas de início e término) ou se o evento está em andamento, um resultado não recuperado/não resolvido precisa ser relatado.
4. Se o mesmo constitui um SAE (consultar a Seção 3.58 para definição de SAE) e quais critérios de gravidade foram atendidos.
5. Ação tomada em relação ao tratamento de estudo Todos os eventos adversos precisam ser tratados adequadamente. O tratamento pode incluir um ou mais dentre os seguintes: (a) Dose não alterada; (b) Dose Reduzida/aumentada; e/ou (3) Fármaco interrompido/retirado.
6. seu resultado.
[1401] Se o evento piorar, o evento deve ser relatado uma segunda vez no CRF anotando-se a data de início em que o evento piora em toxicidade. Para eventos adversos grau 3 e 4 apenas, se a melhora para um grau inferior for determinada, uma nova entrada para esse evento deve ser relatada no CRF anotando-se a data de início em que o evento teve uma melhora de Grau 3 ou Grau 4. Afecções que já estavam presentes no momento do consentimento informado devem ser registradas no histórico médico do indivíduo. Eventos adversos (incluindo anormalidades laboratoriais que constituem AEs) devem ser descritos com o uso de um diagnóstico sempre que possível, em vez de sinais e sintomas subjacentes individuais.
[1402] O monitoramento de eventos adversos deve ser continuado por pelo menos 30 dias para o agente único I-57 ou 150 dias após a última dose de PDR001 ou 30 dias após a última dose de I-57, o que for mais recente, para a combinação de I-57 e PDR001. Após o início de nova terapia antineoplásica pós-tratamento, apenas AEs suspeitos de estarem relacionados ao tratamento de estudo serão coletados no CRF de Evento Adverso. Uma vez que um evento adverso é detectado, ele precisa ser acompanhado até sua resolução ou até que seja julgado como permanente (por exemplo, que continua no final do estudo), e a avaliação precisa ser feita em cada visita (ou mais frequentemente, se necessário) de quaisquer alterações na gravidade, a relação suspeita com as intervenções necessárias para tratar o mesmo e o resultado.
[1403] A progressão de malignidade (incluindo resultados fatais), se documentada com o uso de método adequado (por exemplo, de acordo com critérios RECIST para tumores sólidos ou de acordo com as diretrizes de Cheson para malignidades hematológicas), não deve ser relatada como um evento adverso grave. Eventos adversos separados da progressão de malignidade (isto é, trombose venosa profunda no momento da progressão ou hemoptise concomitante com a constatação de progressão da doença) serão relatados de acordo com as diretrizes gerais usadas para tais eventos com atribuição adequada relacionada ao fármaco.
[1404] Valores laboratoriais ou resultados de teste anormais consti- tuem eventos adversos apenas se eles cumprirem pelo menos um dos seguintes critérios: (a) eles induzem sinais ou sintomas clínicos; (b) eles são considerados clinicamente significativos; e/ou (c) eles exigem terapia. Valores laboratoriais ou resultados de teste anormais clinica- mente significativos precisam ser identificados através de uma análise de valores fora das faixas normais/faixas clinicamente notáveis, alterações significativas da linha de base ou da visita anterior, ou valores, que são considerados atípicos em indivíduos com a doença subjacente.
3.58 Eventos adversos graves
[1405] Um SAE é definido como qualquer evento adverso [surgimento de (ou piora de qualquer pré-existente)] sinal (ou sinais), sintoma (ou sintomas) ou afecção (ou afecções) médica indesejável) que cumpra qualquer um dos seguintes critérios: (a) fatal; e/ou (b) com risco de vida. Risco de vida no contexto de um SAE se refere a uma reação na qual o indivíduo estava em risco de morte no momento da reação; não se refere a uma reação que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave (Consultar as Diretrizes ICH-E2D).  resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa;  constitui uma anomalia congênita/defeito de nascença;  exige internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, a menos que a hospitalização seja para:  tratamento de rotina ou monitoramento da indicação estudada, não associado a qualquer deterioração da afecção;  tratamento eletivo ou pré-planejado para uma afecção pré-existente que não está relacionada à indicação em estudo e não piorou desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;  razões sociais e cuidados temporários na ausência de qualquer deterioração na condição geral do indivíduo;  tratamento ambulatorial de emergência para um evento que não preencha nenhuma das definições de um SAE fornecidas acima e não resulte em internação hospitalar;  é clinicamente significativo, por exemplo, definido como um evento que coloca o indivíduo em risco ou pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos desfechos listados acima.
[1406] O julgamento médico e científico deve ser exercido para decidir se outras situações devem ser consideradas reações graves, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem prejudicar o indivíduo ou podem exigir intervenção para impedir um dos outros resultados listados acima. Tais eventos devem ser considerados como "medicamente significativos". Exemplos de tais eventos são tratamento intensivo em um pronto-socorro ou em casa para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização ou desenvolvimento de dependência ou abuso (Consultar as Diretrizes ICH-E2D). Todas as neoplasias malignas serão avaliadas como graves sob "clinicamente significativo" se outros critérios de gravidade não forem atendidos e a neoplasia maligna não for uma progressão da doença da indicação de estudo. Qualquer transmissão suspeita através de um produto medicinal de um agente infeccioso também é considerada um a reação adversa grave. Todos os relatórios de uso indevido e abuso intencional do produto também são considerados eventos adversos graves, independentemente de um evento clínico ter ocorrido.
3.59 Relatório de SAE
[1407] Para assegurar a segurança do indivíduo, todo SAE, independentemente da causalidade suspeita, que ocorre após o indivíduo ter fornecido o consentimento informado e até pelo menos 30 dias para o agente único I-57 e para a combinação de I-57 + PDR001, 150 dias após a última dose de PDR001 e 30 dias após a última dose de I-57, precisa ser relatado à Novartis dentro de 24 horas após o conhecimento de sua ocorrência. Se um indivíduo iniciar uma terapia antineoplásica pós-tratamento, então apenas SAEs suspeitos de estarem relacionados ao tratamento de estudo serão relatados. Quaisquer informações adicionais para o SAE incluindo complicações, progressão do SAE inicial e episódios recorrentes precisam ser relatados como acompanhamento para o episódio original dentro de 24 horas após o investigador receber as informações de acompanhamento. Um SAE que ocorre em um intervalo de tempo diferente ou, de outro modo, considerado completamente não relacionado a um anteriormente relatado, deve ser relatado separadamente como um novo evento.
[1408] Quaisquer SAEs experimentados após a conclusão do período de acompanhamento de avaliação de segurança (conforme descrito acima) devem ser relatados à Novartis apenas se o investigador suspeitar de uma relação causal para o tratamento do estudo. As informações sobre todos os SAEs são coletadas e registradas no Formulário de Relatório de Evento Adverso Grave; todas as seções aplicáveis do formulário precisam ser concluídas a fim de fornecer um relatório clinicamente completo. O investigador precisa avaliar e registrar a relação de cada SAE com cada tratamento de estudo específico (se houver mais de um tratamento de estudo), completar o Formulário de Relatório de SAE em inglês, e enviar o formulário concluído dentro de 24 horas para a Novartis. Instruções detalhadas relacionadas ao processo de envio de SAE e requisitos para assinaturas devem ser encontrados na pasta do investigador fornecida para cada local.
[1409] As informações de acompanhamento são enviadas da mesma forma que o Relatório de SAE original. Cada recorrência,
complicação ou progressão do evento original deve ser relatada como um acompanhamento desse evento, independentemente de quando ele ocorre. As informações de acompanhamento devem descrever se o evento foi resolvido ou continua, se e como ele foi tratado, se o cegamento foi quebrado ou não, e se o paciente continuou ou foi retirado da participação do estudo. SAEs que ocorrem após o indivíduo ter fornecido consentimento informado até o momento que o indivíduo é considerado uma Falha de Triagem precisam ser relatados à Novartis.
[1410] Se o SAE não foi previamente documentado na Brochura do Investigador ou Bula (nova ocorrência) e acredita-se que esteja relacionado ao tratamento de estudo, uma associação do Departamento de CMO & PS pode exigir urgentemente informações adicionais do investigador para relatório de autoridade de saúde. A Novartis pode precisar emitir uma Notificação de Investigador (IN) para informar a todos os investigadores envolvidos em qualquer estudo com o mesmo tratamento de estudo que esse SAE foi relatado. Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas (SUSARs) serão coletadas e relatadas para as autoridades competentes e comitês de ética relevantes, de acordo com a Orientação da UE 2011/C 172/01 ou de acordo com requisitos regulamentares nacionais nos países participantes.
3.60 Relatório de gravidez
[1411] Para assegurar a segurança do indivíduo, cada gravidez que ocorre após a assinatura do consentimento informado precisa ser relatada à Novartis dentro de 24 horas após o conhecimento de sua ocorrência. A gravidez deve ser acompanhada até determinar o resultado, incluindo interrupção espontânea ou voluntária, detalhes do nascimento e a presença ou ausência de quaisquer defeitos de nascença, anormalidades congênitas ou complicações maternas e/ou neonatais. Após a mãe ter fornecido consentimento, o recém-nascido será acompanhado por 12 meses. Os resultados da gravidez devem ser coletados para as parceiras de quaisquer homens que tenham tomado o tratamento de estudo nesse estudo e o recém-nascido será acompa- nhado por até 12 meses após data de nascimento. O consentimento para relatar informações relacionadas a esses resultados de gravidez deve ser obtido junto à mãe.
[1412] A gravidez deve ser registrada e relatada pelo investigador ao Consultório Médico e Segurança do Paciente (CMO&PS) da Novartis. O acompanhamento de gravidez deve ser registrado no mesmo formulário e deve incluir uma avaliação da possível relação do tratamento de estudo com qualquer resultado de gravidez. Qualquer SAE experimentado durante a gravidez precisa ser relatado. Resultados de gravidez devem ser coletados para parceiras de quaisquer homens que tenham tomado o tratamento de estudo nesse estudo. O consenti- mento para relatar informações relacionadas a esses resultados de gravidez deve ser obtido junto à mãe.
3.61 Relatório de erros de tratamento de estudo incluindo uso indevido/abuso
[1413] Erros de medicamento são erros não intencionais na prescrição, dispensação, administração ou monitoramento de um medicamento sob o controle de um profissional de saúde, indivíduo ou consumidor (definição de EMA). Uso indevido se refere a situações em que o produto medicinal é usado de modo intencional e inadequado, não de acordo com o protocolo. Abuso corresponde ao uso excessivo intencional persistente ou esporádico de um produto medicinal, que é acompanhado por efeitos físicos ou psicológicos nocivos. Erros de tratamento de estudo e usos fora do que está previsto no protocolo serão registrados no CRF adequado independentemente se associados ou não a um AE/SAE e relatados para Segurança apenas se associados a um SAE. Uso indevido ou abuso será coletado e relatado no banco de dados de segurança independentemente de estarem associados a um
AE/SAE dentro de 24 horas após conhecimento do Investigador. Tabela 34. Orientação para capturar os erros de tratamento de estudo incluindo uso indevido/abuso Documento no CRF de Dosagem Tipo de erro de tratamento Documento no eCRF de AE Formulário de SAE completo (Sim/Não) Erro de tratamento de estudo não Sim Apenas se associado a um AE Apenas se associado a um SAE intencional Sim, mesmo se não associado a um Uso indevido/Abuso Sim Sim
SAE
3.62 Análise de dados e métodos estatísticos
[1414] Os dados de centros participantes nesse protocolo serão combinados, de modo que um número de indivíduos adequado esteja disponível para análise. Os dados serão resumidos com o uso de estatística descritiva (dados contínuos) e/ou tabelas de contingência (dados categóricos) para características demográficas e de linha de base, e medições de eficácia, segurança, farmacocinéticas e farmacodi- nâmicas. Os dados do estudo serão analisados e relatados em uma CSR primária com base nos dados de todos os indivíduos no momento em que todos os indivíduos concluíram pelo menos seis ciclos de tratamento de estudo ou descontinuaram o tratamento. Quaisquer dados adicionais para indivíduos que continuam a receber tratamento de estudo além da data de corte para a CSR primária, conforme permitido pelo protocolo, serão relatados na conclusão do estudo em uma CSR final.
[1415] Dados categóricos serão apresentados como frequências e porcentagens. Para dados contínuos, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo serão apresentados. Para parâmetros selecionados, 25º e 75º percentis também serão apresentados. As decisões serão baseadas em uma síntese de todos os dados relevantes disponíveis a partir de todos os níveis de dose avaliados no estudo em andamento, incluindo informações de segurança, PK, PD disponível e dados de atividade anticâncer preliminares. Em particular, os seguintes dados de núcleo devem ser analisados para cada indivíduo em cada coorte a ser discutida na reunião de escalonamento de dose, antes de decidir as próximas etapas: (a) Segurança: AEs, SAEs, DLTs; (b) Parâmetros laboratoriais: parâmetros hematológicos (hemoglobina, plaquetas, leucócitos, neutrófilos), testes de função renal (BUN/ureia, creatinina, sódio, potássio), testes de função hepática (AST, ALT, bilirrubina total, ALP)' (c) Informações de dosagem coletadas durante o período de observação de DLT, medicamentos anteriores e concomitantes, dados demográficos e diagnóstico e extensão do câncer (que são relevantes para os critérios de inclusão/exclusão), data da visita e término da disposição de fase de tratamento (se o término do tratamento já tiver ocorrido para um indivíduo que está em uma coorte a ser discutida na reunião de escalonamento de dose).
[1416] As seguintes regras serão seguidas para relatar resultados a menos que indicado de outro modo:  Para a parte de escalonamento, os dados serão analisados pelo Braço e coorte e/ou por indicações tratadas com a mesma dose ou combinação de dose (níveis e cronogramas de dose) serão agrupados em um único grupo de tratamento por Braço. Todos os resumos, listagens, Figuras e análises serão realizados pelo grupo de tratamento e pelo Braço. Braços a serem analisados são:  Braço A: Agente único I-57  Braço B: Combinação de I-57 + PDR001  Para a parte de expansão, todos os resumos, listagens, Figuras para a análise de eficácia primária e análises de segurança serão apresentados por grupo de doenças e/ou por grupo de doses para um ou mais grupos de doenças sempre que aplicável. Os indivíduos da parte de expansão serão classificados de acordo com o grupo doenças ao qual eles foram atribuídos na linha de base com base no tipo de doença.  Para análises PK, os dados PK do período de introdução da coorte de efeito alimentar (se conduzida) serão relatados separadamente.
[1417] Os indivíduos com falha de triagem e as razões para não iniciar o tratamento do estudo serão relatados em uma listagem, porém não serão incluídos em nenhuma análise. Detalhes da análise estatística e relatório de dados serão fornecidos no Plano de Análise Estatística (SAP). Qualquer análise de dados realizada independentemente pelo investigador deve ser enviada à Novartis antes da publicação ou apresentação.
3.63 Conjuntos de análises
[1418] O Conjunto Completo de Análise (FAS) e o Conjunto de Segurança (SS) compreendem todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose de qualquer fármaco de estudo. Os indivíduos serão analisados de acordo com o tratamento de estudo recebido, em que o tratamento recebido é definido como o tratamento mais frequentemente tomado entre Dia de Estudo 1 e o fim do ciclo 1, o início de uma DLT ou descontinuação de tratamento, o que ocorrer primeiro. O Conjunto de Determinação de Dose (DDS) inclui todos os indivíduos do FAS (parte de escalonamento) que atenderam ao critério mínimo de exposição e tiveram avaliações de segurança suficientes ou experimentaram uma toxicidade limitante de dose (DLT) durante o ciclo 1. Considera-se que um indivíduo tenha um critério de exposição mínima se tiver recebido pelo menos 75% da dose planejada de I-57 durante o Ciclo 1 (isto é, pelo menos 21 doses no regime QD) tanto para o agente único como as coortes de combinação, e uma dose completa de PDR001 para as coortes de combinação. Considera-se que indivíduos que não experimentam uma DLT durante o ciclo 1 tenham avaliações de segurança suficientes se eles tiverem sido observados por mais de 1 ciclo, e são considerados tanto pelo patrocinador como pelos investigadores como tendo dados de segurança suficientes para concluir que uma DLT não ocorreu. Os indivíduos serão analisados de acordo com o tratamento de estudo recebido conforme definido para
FAS.
[1419] O conjunto de análises farmacocinéticas (PAS) para período de tratamento inclui todos os indivíduos que forneceram um perfil PK avaliável. Um perfil é considerado avaliável se todas as seguintes condições forem satisfeitas:  O indivíduo recebe um dos tratamentos planejados  O indivíduo fornece pelo menos uma concentração pós-dose avaliável  O indivíduo não vomita dentro de 4 horas após a dosagem de I-57
3.64 Dados demográficos do indivíduo e outras características de linha de base
[1420] Dados demográficos e outros dados de linha incluindo características de doença serão listados e resumidos de maneira descritiva pelo braço de tratamento para o FAS. Históricos médicos relevantes e condições médicas atuais na linha de base serão resumidos pela serão resumidas por classe de sistema de órgãos e termo preferencial, por grupos de tratamento.
3.65 Tratamentos
[1421] O conjunto de Segurança será usado para a análise abaixo. Dados categóricos serão resumidos como frequências e porcentagens. Para dados contínuos, média, desvio padrão, mediana, 25º e 75º percentis, mínimo e máximo serão apresentados. A duração de exposição a cada braço de tratamento assim como a intensidade de dose (calculada como a razão entre a dose cumulativa real recebida e a duração real de exposição) e a intensidade de dose relativa (calculada como a razão entre a intensidade de dose e a intensidade de dose planejada) serão resumidas por meio de estatísticas descritivas com o uso do conjunto de segurança.
[1422] Os medicamentos concomitantes e as terapias não medicamentosas significativas antes e após o início do tratamento de estudo serão listados por grupo de tratamento. O número de indivíduos com ajustes de dose (redução, interrupção ou descontinuação permanente) e as razões serão resumidos por grupo de tratamento e todos os dados de dosagem serão listados.
[1423] O objetivo principal é caracterizar a segurança e tolerabilidade do agente único I-57 e do I-57 em combinação com PDR001 e identificar uma dose recomendada para futuros estudos para cada braço de tratamento. Os pontos finais primários são descritos na Tabela 35. Tabela 35. Pontos finais primários Objetivo Ponto final primário Segurança Incidência e gravidade de AEs e SAEs, incluindo alterações em valores de laboratório, sinais vitais e ECGs Tolerabilidade Interrupções, reduções e intensidade da dose Identificação da dose recomendada Incidência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) no Ciclo 1
[1424] A estimativa da MTD na parte de escalonamento de dose do estudo será baseada na estimativa da probabilidade de DLT no Ciclo 1 para indivíduos no conjunto de determinação de dose. Essa probabilidade é estimada pelos modelos estatísticos na Seção 3.66. Uma toxicidade limitante de dose (DLT) é definida como um evento adverso ou valor laboratorial anormal avaliado como clinicamente relevante, que ocorre ≤ 28 dias após a primeira administração do tratamento de estudo conforme definido na Seção 3.30, Tabela 20.
3.66 Modelo estatístico, hipótese e método de análise
[1425] BHLRMs adaptáveis separados (agente único e combina- ção) orientados pelos critérios EWOC serão usados para efetuar recomendações dose e estimar a MTD adequada durante a parte de escalonamento de dose do estudo. O BHLRM será adaptado aos dados de toxicidade limitante de dose (isto é, ausência ou presença de DLT) durante a janela de DLT acumulada ao longo do escalonamento de dose para modelar a relação dose-toxicidade.
[1426] BHLRM de agente único I-57 (Braço A)- O escalonamento de dose de Braço A será orientado por um BHLRM com base nos dados de DLT do primeiro Ciclo do tratamento de estudo. Esse modelo estima a relação entre a dose e a probabilidade de um indivíduo experimentar uma DLT em condições em jejum após um regime QD (estrato 1), e em condição alimentada (estrato 2). O último estrato será introduzido se um efeito alimentar clinicamente relevante for observado na coorte de efeito alimentar durante a parte de escalonamento de dose. O BHLRM irá permitir tanto a permutabilidade total entre os parâmetros de estratos como a não permutabilidade entre parâmetros de estratos. Desse modo, o modelo tem a flexibilidade para permitir o caso em que a relação dose- toxicidade é similar (isto é, permutáveis) ou diferente (isto é, não permutável) para os dois estratos. Em outras palavras, a estrutura do modelo irá permitir o empréstimo parcial de informações entre os dois estratos que, por sua vez, leva à estimativa melhorada da relação dose- toxicidade.
[1427] Modelo BHLRM de Combinação (Braço B)- O escalonamento de dose de Braço B será orientado por um BHLRM meta-analítico combinado (MAC) com base nos dados de DLT de primeiro Ciclo do tratamento de estudo. O modelo irá integrar tanto partes de toxicidade de agente único como de combinação sob condições em jejum ou alimentadas. Tanto os dados de histórico quanto os dados simultâneos são incorporados ao modelo. Para diferentes regimes e/ou condições alimentadas, uma heterogeneidade entre coortes plausível será presumida, permitindo a não permutabilidade entre os parâmetros de ensaio. O estrato sob condição alimentada será introduzido se um efeito alimentar clinicamente relevante for observado na coorte de efeito alimentar durante a parte de escalonamento de dose.
3.67 Avaliação de risco do indivíduo
[1428] Após cada coorte de indivíduos, a distribuição posterior para o risco de DLT para novos indivíduos em doses de interesse será avaliada. As distribuições posteriores serão resumidas para fornecer a probabilidade posterior de que o risco de DLT se situa dentro dos seguintes intervalos: (a) [0%, 16%] subdosagem; (b) [16%, 33%] toxicidade alvo; e (c) [33%, 100%] toxicidade excessiva. Decisões de dosagem são orientadas pelo escalonamento com controle de superdosagem principal (Babb et al, Stat Med. 1998). Uma dose pode ser usada apenas para indivíduos recentemente inscritos se o risco de toxicidade excessiva naquela dose for menor que 25%.
[1429] As decisões sobre escalonamento de dose irão seguir o procedimento conforme descrito na Seção 3.27.
3.68 Listagem/resumo de DLTs
[1430] As DLTs serão listadas e sua incidência resumida pela classe de sistema de órgãos primários, pior grau com base no CTCAE versão 5.0, tipo de evento adverso, e por grupo de tratamento no escalonamento de dose. O conjunto de determinação de dose será usado para esses resumos.
3.69 Objetivos de segurança
[1431] Conjunto de análises e agrupamento para as análises. Para resumos de DLTs, o DDS será usado, para todas as outras análises de segurança, o conjunto de segurança será usado. Todas as listagens e tabelas serão apresentadas por grupo de tratamento. O período observação geral será dividido em três segmentos mutuamente exclusivos:
1. período pré-tratamento: a partir do consentimento informado do indivíduo até o dia antes da primeira administração do tratamento de estudo;
2. período em tratamento: a partir do dia da primeira administração do tratamento de estudo a 30 dias após a data da última administração do tratamento de estudo (incluindo data de início e de interrupção);
3. período pós-tratamento: a partir de 31 dias após a data da última administração do tratamento de estudo.
[1432] Os resumos de segurança serão baseados principalmente em todos os dados do período em tratamento. Após a última administração de PDR001 no braço de combinação, eventos adversos (incluindo eventos adversos graves) e novas terapias antineoplásicas são coletados por um período de 150 dias. Após o início da nova terapia antineoplásica apenas eventos adversos relacionados ao tratamento serão coletados. A seleção de resumos de eventos adversos relacionados será produzida para os períodos em e pós-tratamento combinados para indivíduos que recebem PDR001.
3.70 Eventos adversos
[1433] Todas as informações obtidas sobre eventos adversos serão exibidas pelo grupo de tratamento e indivíduo. O número (e porcentagem) de indivíduos com eventos adversos emergentes do tratamento (eventos iniciados após a primeira dose do medicamento de estudo ou eventos presentes antes do início do tratamento, porém com gravidade aumentada com base no termo preferencial) será resumido das seguintes maneiras: (a) por tratamento, classe de sistema de órgãos primários e termo preferencial e (b) por tratamento, classe de sistema de órgãos primários, termo preferencial e gravidade máxima. Resumos separados serão fornecidos para eventos adversos relacionados ao medicamento de estudo, morte, eventos adversos graves e outros eventos adversos significativos que levam à descontinuação.
[1434] Um indivíduo com múltiplos eventos adversos dentro de uma classe de sistema de órgãos primários é contado apenas uma vez em direção ao total da classe de sistema de órgãos primários. As tabelas de resumo para eventos adversos (AEs) irão incluir apenas AEs que começaram ou pioraram durante o período em tratamento, os AEs emergentes do tratamento. Resumos selecionados adicionais serão produzidos com o uso de todos os AEs relacionados que começaram ou pioraram durante os períodos em tratamento e pós-tratamento combinados. A incidência de eventos adversos emergentes de tratamento (novos ou que pioram a partir da linha de base) será resumida pela classe de sistema de órgãos e/ou termo preferencial, gravidade (com base nos graus de CTCAE), tipo de evento adverso, relação com o tratamento de estudo. Eventos adversos graves, eventos adversos não graves e eventos adversos de interesse especial (AESI) durante o período em tratamento serão tabulados. Todas as mortes (em tratamento e pós-tratamento) serão resumidas. Todos os AEs, mortes e eventos adversos graves (incluindo aqueles dos períodos de pré e pós- tratamento) serão listados e aqueles coletados durante o período de pré-tratamento e pós-tratamento serão sinalizados.
3.71 ECG
[1435] Todos os dados de ECG serão listados por grupo de tratamento, indivíduo e visita/tempo, anormalidades serão sinalizadas. As estatísticas resumidas serão fornecidas por tratamento e visita/tempo.
3.72 Sinais vitais
[1436] Todos os dados de sinais vitais serão listados por grupo de tratamento, indivíduo e visita/tempo, anormalidades serão sinalizadas. As estatísticas resumidas serão fornecidas por tratamento e visita/tempo.
3.73 Avaliações laboratoriais clínicas
[1437] Todos os dados laboratoriais serão listados por grupo de tratamento, indivíduo e visita/tempo e se faixas normais estiverem disponíveis anormalidades serão sinalizadas. As estatísticas resumidas serão fornecidas por tratamento e visita/tempo. Tabelas de turnos usando as classificações baixa/normal/alta/ (baixa e alta) serão usadas para comparar a linha de base com o pior valor em tratamento.
[1438] A classificação de valores laboratoriais será atribuída programaticamente de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do NCI versão 5.0. O cálculo de graus CTCAE grades irá se basear apenas nos valores laboratoriais observados, as avaliações clínicas não serão levadas em consideração.
[1439] CTCAE Grau 0 será atribuído a todos os valores não ausentes não classificados como 1 ou superior. O Grau 5 não será usado.
[1440] Para testes laboratoriais em que os graus não são definidos por CTCAE v.5.0, os resultados serão categorizados como baixos/normais/altos com base nas faixas normais de laboratório.
[1441] Os seguintes resumos serão gerados separadamente para hematologia e testes bioquímicos:  Listagem de todos os dados laboratoriais com valores sinalizados para mostrar os graus de CTCAE v.5.0 correspondentes, se aplicável, e as classificações em relação às faixas normais de laboratório
[1442] Para testes laboratoriais em que os graus são definidos por CTCAE v.5.0  Pior grau de CTCAE pós-linha de base (independentemente da situação de linha de base). Cada indivíduo será contado apenas uma vez para o pior grau observado pós-linha de base  Tabelas de turnos usando graus de CTCAE v.5.0 para comparar a linha de base ao pior valor em tratamento
[1443] Para testes laboratoriais em que os graus não são definidos por CTCAE v.5.0  Tabelas de turnos usando as classificações baixa/normal/alta/ (baixa e alta) para comparar a linha de base com o pior valor em tratamento.
3.74 Tolerabilidade
[1444] A tolerabilidade do fármaco de estudo será avaliada resumindo-se o número e razões para atrasos de dose e reduções de dose. A intensidade de dose também será tabulada por grupo de tratamento.
3.75 Manipulação de valores ausentes/censura/descontinuações
[1445] Os indivíduos que são elegíveis para o DDS serão removidos da análise de DLT e indivíduos adicionais podem ser recrutados. Seus dados serão usados para todas as análises restantes.
3.76 Ponto final (ou pontos finais) de eficácia e/ou farmacodinâmico
[1446] A resposta tumoral será determinada por avaliação do investigador local. Todos os pontos finais de eficácia serão definidos e analisados com base na avaliação tumoral por RECIST 1.1 e iRECIST. iRECIST define a progressão com base em RECIST 1.1; entretanto, a progressão exige confirmação. A data de evento a ser usada para cálculo de PFS é a primeira data na qual os critérios de progressão são atendidos, desde que a progressão seja confirmada na próxima avaliação. Se a progressão for seguida por uma melhor resposta (SD, PR ou CR) então, a barra é reinicializada e a progressão precisa ocorrer novamente e, então, ser confirmada. Se a progressão não for confirmada e não há melhor resposta subsequente, então a primeira data de progressão ainda deve ser usada nos seguintes cenários:  o indivíduo interrompe o tratamento de protocolo porque não foi considerado clinicamente estável  nenhuma avaliação de resposta adicional é efetuada (devido à recusa do indivíduo, não cumprimento de protocolo ou morte do indivíduo)  as próximas respostas de ponto de tempo são todas progressões não confirmadas e a confirmação nunca ocorre  o indivíduo morre de câncer.
[1447] Medições de lesões individuais e avaliações de resposta gerais serão listadas por indivíduo e data de avaliação. BOR e PFS serão listadas por indivíduo.
[1448] As seguintes análises serão apresentadas por grupo de tratamento para indivíduos tratados em cada parte de expansão de braço de tratamento. BOR e ORR também serão resumidas por grupo de tratamento para todos os indivíduos tratados em cada parte de escalonamento de dose de braço de tratamento.  BOR será resumida  ORR e DOR serão resumidas com um intervalo de confiança (CI) binomial exato de 90% associado.  Para PFS a função de sobrevivência será estimada com o uso do método produto-limite de Kaplan Meier (KM) e exibida graficamente. A duração mediana, com um CI de 90% bilateral, e 25º e 75º percentis (Brookmeyer e Crowley, 1982) (Klein e Moeschberger, 1997) será apresentada. Estimativas KM de proporções de sobrevivência em pontos de tempo específicos, juntamente com CIs de 90% correspondentes (Kalbfleisch e Prentice, 1980) também serão fornecidos.
3.77 Farmacocinética
[1449] Todos os indivíduos que tenham dados PK avaliáveis serão incluídos na análise de dados PK. Os parâmetros PK serão determinados com o uso de método (ou métodos) não compartimentado. Os parâmetros PK, tais como aqueles listados na Tabela 36 serão estimados e relatados, quando aplicável. A análise PK e PK/PD exploratória pode ser conduzida com base nos dados preliminares antes do bloqueio do banco de dados, e o tempo nominal em vez do tempo decorrido real pode ser usado. Os dados de concentração de cada componente dos tratamentos de combinação serão listados por tratamento, indivíduo e visita/ponto de tempo de amostragem. As estatísticas resumidas descritivas serão fornecidas por tratamento e visita/ponto de tempo de amostragem, incluindo a frequência (n, %) de concentrações abaixo do LLOQ e relatadas como zero.
[1450] As estatísticas resumidas irão incluir média (aritmética e geométrica), SD, CV (aritmético e geométrico), mediana, mínima e máxima. As concentrações abaixo de LLOQ serão tratadas como zero nas estatísticas resumidas e para cálculos de parâmetro PK. Plotagens gráficas descritivas de perfis de concentração individual versus tempo e perfis de concentração média versus tempo serão geradas. Os parâmetros farmacocinéticos serão listados por tratamento e indivíduo. As estatísticas resumidas descritivas irão incluir média (aritmética e geométrica), SD, CV (aritmético e geométrico), mediana, mínima e máxima. Uma exceção disso é Tmax em que mediano, mínimo e máximo serão apresentados. O efeito do alimento em perfis PK do agente único I-57 sob condições em jejum e alimentadas será avaliado com base no plano de análise definido no Plano de Análise Estatística. Tabela 36. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentados AUClast A AUC a partir do tempo zero até o último tempo de amostragem de concentração mensurável (tlast) (massa x tempo x volume-1) AUCinf A AUC a partir do tempo zero até o infinito (massa x tempo x volume-1) AUCtau A AUC calculada no final de um intervalo de dosagem (tau) em estado de equilíbrio (quantidade x tempo x volume-1) AUC0-48 Área sob a curva de concentração-tempo durante um intervalo de dosagem [massa x tempo x volume-1] (para coortes com período de introdução de efeito alimentar e perfis PK de 48 horas) A concentração de fármaco máxima (pico) observada no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após administração de dose única (massa Cmax x volume-1) A concentração de fármaco observada no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal antes de a próxima dose ser administrada (concentração Ctrough pré-dose) (massa x volume-1) O tempo para atingir a concentração de fármaco máxima (pico) no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após administra ção de dose Tmax única (tempo) A meia-vida de eliminação associada à inclinação terminal (λz) de uma curva de concentração-tempo semilogarítmica (tempo). Usar qualificador T1/2 para outras meias-vidas CL/F A depuração corporal total de fármaco do plasma (volume x tempo-1) Vz/F O volume de distribuição aparente durante a fase terminal (associada a λz) (volume) Racc Cmax (múltiplas doses)/Cmax (dose única) ou AUC (múltiplas doses)/AUC (dose única)
3.78 Análise de dados avançada e análise exploratória
[1451] Se viável, a análise PK exploratória pode ser realizada com o uso modelagem de efeitos mistos não lineares para caracterizar a população PK e para estimar a variabilidade interindividual na população de estudo. Além disso, os dados PK emergentes podem ser comparados aos dados de histórico a partir de estudos relevantes ou relatórios clínicos para avaliar o potencial de DDI.
[1452] Quaisquer análises realizadas serão especificadas no Plano de Análise Estatística (SAP) antes bloqueio do banco de dados clínico em uma alteração do SAP ou em um documento de plano de análise independente. Todas as análises serão relatadas na CSR ou em um relatório independe.
3.79 Relações PK/PD
[1453] A relação concentração-PD será avaliada por um modelo de efeitos mistos linear, a fim de caracterizar a relação entre as alterações de PD da linha de base e a concentração plasmática de I-57. Se viável, os efeitos das covariáveis (como idade, sexo, raça, presença de medicamentos concomitantes) também serão avaliados. Além disso, a correlação potencial entre exposição de I-57 e outros pontos finais (parâmetros de segurança, eficácia e biomarcador principais) será avaliada. Isso será realizado em duas etapas. Primeiro, uma análise descritiva será realizada graficamente entre valores de exposição PK e parâmetros de segurança, eficácia e biomarcador principais (como categorias ou variáveis contínuas). Se qualquer correlação potencial for identificada, investigações adicionais serão realizadas com o uso de uma abordagem de modelagem baseada em mecanismo, conforme for adequado.
3.80 Biomarcadores
[1454] Os objetivos incluem a avaliação do efeito farmacodinâmico (PD) de cada braço de tratamento no tecido tumoral e PBMCs. Para avaliação de efeitos PD de cada braço de tratamento no tumor, biópsias tumorais pré- e pós- tratamento serão examinadas para expressão de marcadores imunológicos, tais como, porém não restritos a IKZF2, TILs (por exemplo CD8), PD-L1 (consultar a Seção 3.1). Todos os resumos e análises de dados de biomarcador serão baseados no Conjunto Completo de Análise (FAS). Todos os dados de biomarcador coletados serão no mínimo listados para cada indivíduo por grupo de tratamento. Se dados suficientes forem coletados para qualquer parâmetro, então estatísticas resumidas serão fornecidas.
3.81 Parte de escalonamento de dose
[1455] Coortes de 3 a 6 indivíduos avaliáveis com NSCLC e melanoma e NPC serão inscritas na parte de escalonamento de dose incluindo pelo menos seis indivíduos no nível MTD/RD, conforme descrito na seção de escalonamento de dose (Seção 3.2). Múltiplas coortes podem ser sequencialmente inscritas no mesmo nível de dose. Coortes adicionais de 1 a 6 indivíduos podem ser inscritas em qualquer nível de dose no ou abaixo do nível de dose anteriormente testado, e satisfazer EWOC, para elaboração adicional de parâmetros de segurança e farmacocinéticos conforme necessário. Pelo menos 21 indivíduos devem ser tratados na parte de escalonamento de dose para o braço de agente único I-57 e 12 indivíduos para a combinação de I-57 e braço de PDR001, para que o modelo tenha características de operação razoáveis relacionadas à sua recomendação MTD.
[1456] A declaração MTD irá ocorrer quando as seguintes condições forem atendidas: 1) pelo menos 6 indivíduos tratados na dose a ser determinada como a MTD 2) essa dose satisfaz uma das seguintes condições: a) a probabilidade posterior de toxicidade alvejada nessa excede 50% e é a mais alta entre as doses potenciais, ou b) mínimo de 21 indivíduos tratados para o braço de agente único I-57 e 12 indivíduos para a combinação do braço de I-57 e PDR001 no ensaio.
3.82 Parte de expansão de dose
[1457] Para a parte de expansão de dose, o agente único I-57 e a combinação de I-57 com a parte PDR001 irá inscrever inicialmente 20 indivíduos para indicações de NSCLC, melanoma e NPC para cada parte. Indivíduos adicionais podem ser inscritos nos braços de expansão de NSCLC e melanoma para capturar um número de indivíduos adequado com infiltração tumoral (definida como indivíduo com CD8 ≥ 2%), em que alta degradação é esperada. Para as coortes de NSCLC e melanoma, até 40 indivíduos podem ser inscritos a fim de inscrever indivíduos com tumores infiltrados. A análise será efetuada nos subgrupos agrupados e de CD8 ≥ 2%. Coortes de TNBC e/ou mssCRC com 15 indivíduos, cada um, podem ser inscritas. A probabilidade para detectar um interesse especial de evento adverso (AE) com uma taxa de incidência real de 10% é 79,4% com 15 indivíduos, 87,8% com 20 indivíduos e 98,5% com 40 indivíduos (Tabela 37). Tabela 37. Probabilidade para detectar pelo menos um evento adverso de interesse especial Taxa AE Número de indivíduos 15 20 30 40 2,5% 0,316 0,397 0,532 0,637 5% 0,537 0,642 0,785 0,871 10% 0,794 0,878 0,958 0,985 15% 0,913 0,961 0,992 0,998
3.83 Avaliação de eficácia para grupos de expansão de dose de agente único I-57 e em combinação com PDR001
[1458] A Tabela 38 mostra os intervalos de 95% de credibilidade para um tamanho de amostra N = 15, 20 e 40 para diferentes números de respostas usando uma distribuição beta minimamente informativa como distribuição anterior com parâmetros b=1 e a=0,34 e média anterior 0,253. Observe que o intervalo final dependerá do tamanho da amostra final e do número de respostas observadas em cada grupo. Tabela 38. 95% de intervalo plausível para I-57 em combinação com PDR001 (N = 15, 20 e 40) Respostas observadas Taxa de resposta observada Média posterior 95% de intervalo de credibilidade N=15 0 0,00 0,021 (0, 0,122) 1 0,07 0,082 (0,005, 0,25) 2 0,13 0,143 (0,024, 0,343) 3 0,20 0,204 (0,053, 0,424) 4 0,27 0,266 (0,089, 0,496) 5 0,33 0,327 (0,13, 0,564) 6 0,40 0,388 (0,175, 0,627) 7 0,47 0,449 (0,224, 0,686) 8 0,53 0,51 (0,277, 0,741) N=20 0 0 0,016 (0, 0,094) 1 0,05 0,063 (0,004, 0,195) 2 0,10 0,11 (0,018, 0,269) 3 0,15 0,157 (0,039, 0,334) 4 0,20 0,203 (0,066, 0,393) 5 0,25 0,25 (0,096, 0,449)
Respostas observadas Taxa de resposta observada Média posterior 95% de intervalo de credibilidade 6 0,30 0,297 (0,128, 0,502) 7 0,35 0,344 (0,163, 0,552) 8 0,40 0,391 (0,201, 0,600) N=40 0 0 0,008 (0,0,049) 1 0,025 0,032 (0,002,0,103) 2 0,05 0,057 (0,009,0,144) 3 0,075 0,081 (0,019,0,18) 4 0,1 0,105 (0,032,0,214) 5 0,125 0,129 (0,047,0,246) 6 0,15 0,153 (0,062,0,276) 7 0,175 0,178 (0,078,0,306) 8 0,2 0,202 (0,096,0,335) 9 0,225 0,226 (0,114,0,363) 10 0,25 0,25 (0,132,0,391)
[1459] Se presumir uma ORR de 20%, a chance de nenhum indivíduo responder é 1,2%, 3,5% e 6,8% com 20 indivíduos, 15 indiví- duos e 12 indivíduos, respectivamente. Presumindo uma ORR de 35%, a chance de nenhum indivíduo responder é < 0,1%, 0,16% com 20 indivíduos e 15 indivíduos, respectivamente. Equivalentes
[1460] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (94)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento ou prevenção de câncer, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma combinação que compreende, (a) um composto da Fórmula (Ic): (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -
C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi,
(C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade do composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente que necessite do mesmo é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, administrado ao paciente que necessita do mesmo são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre (I-156), (I-57), (I-87), (I-88), (I-265) e (I-112), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um inibidor de ponto de verificação imune.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um inibidor de PD-1.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia ou cerca de 320 mg por dia.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado por via oral.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia; e o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
25. Método de tratamento ou prevenção de câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto da Fórmula (Ic): (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila;
cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que o composto da Fórmula (Ic) é administrado por via oral em uma dose de cerca de 2 mg por dia, ou cerca de 4 mg por dia, ou cerca de 10 mg por dia, ou cerca de 20 mg por dia, ou cerca de 40 mg por dia, ou cerca de 80 mg por dia, ou cerca de 160 mg por dia, ou cerca de 320 mg por dia.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade do composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, é eficaz para tratar ou prevenir o câncer.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 35, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto e o segundo agente são administrados simultânea, separadamente ou ao longo de um período de tempo.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF- 06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-224.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 42, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 100 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 200 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 300 mg uma vez a cada quatro semanas, ou cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas ou cerca de 500 mg uma vez a cada quatro semanas.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 43, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado em uma dose de cerca de 400 mg uma vez a cada quatro semanas.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
36 a 44, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é administrado por via intravenosa.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 45, caracterizado pelo fato de que as quantidades de: (a) o composto da Fórmula (Ic), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 46, caracterizado pelo fato de que as quantidades de: (a) Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 ou Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) o segundo agente terapêutico, são eficazes para tratar ou prevenir o câncer.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que o método compreende adicional- mente medir o nível de pelo menos um biomarcador selecionado dentre IKZF2, PD-L1, CD8 e FOXP3.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o nível de IKZF2 é reduzido.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o paciente foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1/PD-L1.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o paciente sendo tratado para NSCLC ou melanoma, ou uma combinação dos mesmos, era principalmente refratário ao agente de terapia anti-PD-1/PD-L1, mostrando nenhuma resposta radiológica significativa durante o tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 < 6 meses antes da progressão da doença.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o paciente sendo tratado para NPC, mssCRC ou TNBC, ou uma combinação dos mesmos, era virgem ao tratamento com terapia anti-PD-1/PD-L1.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi tratado com um agente de alvejamento de IKZF2.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que o paciente não mostra a presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que exigem terapia local direcionada ao SNC (tal como radioterapia ou cirurgia), ou doses crescentes de corticosteroides dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem um histórico de reações de hipersensibilidade graves a qualquer ingrediente do fármaco (ou fármacos) de estudo e outros mAbs e/ou seus excipientes.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem nenhuma dentre a seguinte doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada: (i) doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, tal como insuficiência cardíaca congestiva que exige tratamento com NYHA grau ≥ 2;
(ii) hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa; (iii) intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg em pacientes do sexo masculino, ou > 460 mseg em pacientes do sexo feminino; (iv) QTc que não é avaliável; (v) síndrome congênita do QT longo; (vi) histórico de síndrome do QT longo familiar ou histórico familiar conhecido de Torsades de Pointes; e (vii) infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem infecção por HIV.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite B (HBV).
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem infecção por vírus da hepatite C (HCV).
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que o paciente não tem a presença ou histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite induzida por radiação ou fármaco clinicamente significativa.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi tratado com:
(i) um antineoplásico citotóxico ou direcionado dentro de 3 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (ii) terapia esteroide crônica sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; (iii) radioterapia dentro de 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou (iv) qualquer medicação imunossupressora que interfira na ação do composto ou na combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou uma combinação dos mesmos.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que o paciente não estava usando nenhuma vacina viva contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente; ou usando fatores de crescimento estimulantes de colônias hematopoiéticas, miméticos de trombopoietina ou agentes estimulantes eritroides dentro de ≤ 2 semanas antes do momento da primeira administração do composto ou da combinação que compreende o composto e um segundo agente.
65. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto da Fórmula (Ic): (Ic),
ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e (b) um segundo agente terapêutico.
66. Combinação, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é selecionado dentre o Composto I-156, Composto I-57, Composto I-87, Composto I-88, Composto I-265 e Composto I-112, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
67. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-156.
68. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-57.
69. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-87.
70. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-88.
71. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-265.
72. Combinação, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula (Ic) é o Composto I-112.
73. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 65 a 72, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um imunomodulador.
74. Combinação, de acordo com a reivindicação 73,
caracterizada pelo fato de que o imunomodulador é um inibidor de ponto de verificação imune.
75. Combinação, de acordo com a reivindicação 74, caracte- rizada pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1.
76. Combinação, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 ou AMP-
224.
77. Combinação, de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PD-1 é PDR001.
78. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 77, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg ou cerca de 320 mg do composto.
79. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 65 a 78, s caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
80. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 65 a 79, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 20 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 160 mg, ou cerca de 320 mg do composto; e cerca de 100 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg do segundo agente terapêutico.
81. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 80, caracterizada pelo fato de que é destinada ao uso no tratamento ou prevenção de câncer.
82. Uso da combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 65 a 80, caracterizado pelo fato de que é destinado à fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer.
83. Uso da combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 65 a 80, caracterizado pelo fato de que é destinado ao tratamento ou prevenção de câncer.
84. Combinação, de acordo com a reivindicação 81, ou uso, de acordo com a reivindicação 82 ou 83, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
85. Método de tratamento ou prevenção de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo um composto que tem atividade degradadora para IKZF2 em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado dentre um inibidor de uma molécula inibidora, um ativador de uma molécula coestimuladora, um agente quimioterápico, uma terapia anticâncer alvejada, um fármaco oncolítico, um agente citotóxico ou uma combinação dos mesmos.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7.
87. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de PD-1.
88. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de LAG-3.
89. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são uma citocina.
90. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um antagonista de A2A.
91. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de GITR.
92. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um inibidor de TIM-3.
93. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de STING.
94. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são um agonista de TLR7.
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