CN105267224B - 一种醋酸阿比特龙的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明通过研磨法制备了一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物，这种无定形混合物易于粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度，从而会提高人体生物利用度。

Description

一种醋酸阿比特龙的药物组合物

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种含有乳糖醋酸阿比特龙的无定形混合物的药物组合物及其该无定形混合物的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙(abiraterone acetate，1)，化学名为3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯，是由美国Centocor Ortho公司开发的一种口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月经美国FDA批准上市，临床与泼尼松(prednisone)联用治疗去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer，CRPC)。本品为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-C17,20-裂解酶(人细胞色素P45017酶)的选择性口服抑制剂，能够降低肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)的水平，可用于那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤继续增长的前列腺癌患者。

醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，辛醇-水分配系数5.12(Log P)，特别不溶于水。由于醋酸阿比特龙的水溶性极差，因此提高活性成分在制剂中的溶出度是困扰本技术领域人员的难题。

为了解决药物的难溶、晶型等问题，研究人员可以通过固体分散体等制剂等去尝试解决，但是由于固体分散体是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，类似于结晶，其内部结构、理化性质会存在较大的不确定性，同种药物与不同辅料、同种药物和辅料但比例不同、制备方法种类不同(熔融法、溶剂法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、溶剂-抗溶剂法)比例相同的同种药物和辅料，均可能对固体分散体的结构产生较大的影响，从而得出理化性质完全不同的产品。

中国专利CN103070828报道了一种醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，并将制得的固体分散体微粉化从而大大提高了醋酸阿比特龙的水溶性。经试验发现利用此方法制备的醋酸阿比特龙的固体分散体，弹性较大，不易粉碎，在制备过程中，由于聚维酮粘性大，在减压干燥的过程中，溶剂不易挥发，且吸湿性大，稳定性较差，制备和制剂过程难度大。

发明内容

本发明提供一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物，这种无定形混合物易于粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度，从而会提高人体生物利用度。

本发明还提供了通过共研磨法制备含有醋酸阿比特龙、乳糖的无定形混合物的方法，操作简单。

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于含有醋酸阿比特龙和无水乳糖形成无定形混合物，所述无定形混合物中醋酸阿比特龙与无水乳糖的重量比为1:0.7～1：0.8。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于还含有可药用崩解剂、可药用粘合剂、可药用増溶剂、可药用湿润剂、可药用润滑剂、可药用填充剂、可药用助流剂中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用粘合剂选自聚维酮或聚乙二醇中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用増溶剂选自十二烷基硫酸钠或吐温80中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用润滑剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于可药用助流剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于还含有

(b)总量为组合物的0.2-6wt％的一种或多种可药用崩解剂；

(c)总量为组合物的0.75-15wt％的一种或多种可药用粘合剂；

(d)总量为组合物的0-5wt％的一种或多种可药用湿润剂；

(e)总量为组合物的0.1-5wt％的一种或多种可药用润滑剂；

(f)总量为组合物的5-40wt％的一种或多种可药用填充剂；

(g)总量为组合物的0-5wt％的一种或多种可药用助流剂；

(h)总量为组合物的8-12wt％的一种或多种可药用增溶剂；

中的一种或几种。

所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于含有所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于含有0.5-6wt％交联羧甲基纤维素钠、0.75-5wt％聚维酮K30、5-12wt％十二烷基硫酸钠、0.1-3wt％硬脂酸镁、5-27wt％的微晶纤维素、0.1-2wt％微粉硅胶。

一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物,所述无定形混合物中醋酸阿比特龙与无水乳糖的重量比为1:0.7～1：0.8。

所述的醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物的制备方法，其特征在于将固体醋酸阿比特龙和无水乳糖在4～6℃，干燥的氮气条件下，研磨得到。

我们利用粉末衍射仪测定了醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物的粉末衍射图，发现其无晶体衍射峰，为无定形态。经试验发现，当醋酸阿比特龙与无水乳糖的重量比超出1:0.7～1：0.8范围时很难得到二者无定形的混合物，PXRD图谱中会出现明显的衍射峰。

我们利用差示扫描量热法(DSC)测定了醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物的玻璃化转变温度(Tg)。

本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪，日本理学公司产品，Cu-Ka辐射。

本发明所用差示扫描量热仪为METTLER TOLEDODSC差示扫描量热仪。

附图说明

图1发明实施例1-1制备的无水乳糖、醋酸阿比特龙无定形混合物的粉末衍射图

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

对照实施例1

按照发明CN103070828A的中固体分散体实施例配方1.1、4.1、5.1制备相应对 照实施例1-1至1-3。减压干燥过程聚维酮黏性过强，给溶剂挥发造成困难，干燥过程通常需要7～10天。最终产品吸湿性强。在4℃，相对湿度0％的条件下放置20天，与0天相比PXRD谱图发生变化。

对照实施例2

按照中国专利申请CN201110338041.8报道的方法制备醋酸阿比特龙原料药，含量99％,经检测与文献报道的晶型一致。

发明实施例1醋酸阿比特龙和无水乳糖无定形混合物的制备

按比例称取醋酸阿比特龙和无水乳糖在4～6℃，干燥的氮气条件下，利用纳米球磨机，转速400(r/min)，研磨24小时得醋酸阿比特龙乳糖无定形混合物。无水乳糖、醋酸阿比特龙的比例以及制备的无定形混合物的玻璃化转变温度(Tg)见下表。

发明实施例号	醋酸阿比特龙(g)	无水乳糖(g)	玻璃化转变温度(Tg)
				1-1	100	70	97～99
1-2	100	80	97～99

发明实施例2室温留样长期稳定性试验

取发明实施例1制备的无定形混合物，按市售包装在温度25℃±2℃相对湿度5％±5％的条件下放置24个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表2-1。

表2-1室温留样长期稳定性试验

试验考察结果表明，发明实施例1制备的无定形混合物各检测项目没有出现显著变化，具有良好的稳定性。

发明实施例3粉碎性实验

实验设备：气流粉碎机南京理工大学GQF-100

粒径测量仪器：马尔文激光粒度仪2000

样品分组：将发明实施例1制备的无定形混合物、对照实施例1制备的固体分散体、对照实施例2制备的醋酸阿比特龙晶体经简单粉碎后过二号筛，用激光粒度仪测定D90粒径，再通过气流粉碎机进行2次粉碎，粉碎时间为10分钟/次，之后再用激光粒度仪测定粉末的D90粒径，两者相减得出D90粒径差。D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。

粉碎条件：进气压力0.9～1.0MPa

粉碎压力0.8～0.9MPa

粉碎气流1.0Mpa

进料速度0.5kg/h

实施例号		D90粒径差(μm)
			发明实施例1-1	醋酸阿比特龙：无水乳糖(1:0.7)	661
发明实施例1-2	醋酸阿比特龙：无水乳糖(1:0.8)	706
			对照实施例1-1	醋酸阿比特龙：聚维酮K30(1：1.5)	398

对照实施例1-2	醋酸阿比特龙：聚维酮K30(1：1)	401
			对照实施例1-3	醋酸阿比特龙：聚维酮K30(1：2)	428
对照实施例2	醋酸阿比特龙晶体	506

从发明实施例1和对照实施例1和2的数据表明，本发明制备的醋酸阿比特龙与无水乳糖的无定形混合物，相对于CN103070828制备的醋酸阿比特龙聚维酮K30的固体分散体以及醋酸阿比特龙晶体原料药，更容易粉碎。

发明实施例4

制剂实施例处方(单位均为克)：

制剂对照实施例处方(单位均为克)：

以下制剂对照实施例主药投料量如下(以醋酸阿比特龙计为250克)，其他辅料投料量和制剂实施例1-1的处方相同。

制剂实施例和制剂对照实施例的制备方法：

所有原料过80目筛。将处方量主药(醋酸阿比特龙与无水乳糖的无定形混合物或者醋酸阿比特龙聚维酮K30的固体分散体或者醋酸阿比特龙晶体)与处方量的聚维酮k30在三维混合机中以49rpm/10min混合均匀，然后投入干法制粒机,20目筛整粒，加入剩余辅料混匀，压片。

发明实施例5药理实施例——溶出度实验

取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用4mol/L NaOH溶液调节pH至4.5，含0.10％的十二烷基硫酸钠)900ml为溶出介质，转速为每分种50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品约27.8mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80％，应符合规定。

表5-1各实施例制备的片剂的溶出度测定结果

实施例	10min	20min	30min	45min	60min
						制剂实施例号1-1	31.83	60.78	81.16	96.58	99.45
制剂实施例号1-2	34.12	65.19	84.76	97.7	99.74
						制剂实施例号1-3	32.6	63.91	81.2	95.3	99.24
制剂实施例号1-4	30.74	59.59	82.48	96.7	98.35
						制剂实施例号1-5	33.12	61.59	80.26	97.78	99.54

制剂实施例号1-6	29.96	58.38	78.24	93.83	96.48
						制剂对照实施例号1-1	24.06	47.89	67.06	86.72	90.93
制剂对照实施例号1-2	22.96	46.89	66.48	84.54	89.64
						制剂对照实施例号1-3	20.59	44.52	64.27	84.23	91.75
制剂对照实施例号1-4	4.17	16.74	36.13	61.84	86

Claims (12)

1.一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于含有醋酸阿比特龙和无水乳糖形成无定形混合物，所述无定形混合物中醋酸阿比特龙与无水乳糖的重量比为1:0.7 ～ 1：0.8。

2.如权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于还含有可药用崩解剂、可药用粘合剂、可药用増溶剂、可药用湿润剂、可药用润滑剂、可药用填充剂、可药用助流剂中的一种或几种。

3.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

4.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用粘合剂选自聚维酮或聚乙二醇中的一种或几种。

5.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用増溶剂选自十二烷基硫酸钠或吐温80 中的一种或几种。

6.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用润滑剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种。

7.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。

8.如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于可药用助流剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种。

9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的一种醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于还含有

(b) 总量为组合物的0.2-6wt％的一种或多种可药用崩解剂；

(c) 总量为组合物的0.75-15wt％的一种或多种可药用粘合剂；

(d) 总量为组合物的0-5wt％的一种或多种可药用湿润剂；

(e) 总量为组合物的0.1-5wt％的一种或多种可药用润滑剂；

(f) 总量为组合物的5-40wt％的一种或多种可药用填充剂；

(g) 总量为组合物的0-5wt％的一种或多种可药用助流剂；

(h) 总量为组合物的8-12wt％的一种或多种可药用增溶剂；

中的一种或几种。

10.如权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于含有0.5-6wt％交联羧甲基纤维素钠、0.75-5wt％聚维酮K30、5-12wt％十二烷基硫酸钠、0.1-3wt％硬脂酸镁、5-27wt％的微晶纤维素、0.1-2wt％微粉硅胶。

11.一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物, 所述无定形混合物中醋酸阿比特龙与无水乳糖的重量比为1:0.7~1：0.8。

12.一种如权利要求11所述的醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物的制备方法，其特征在于将固体醋酸阿比特龙和无水乳糖在4~6℃，干燥的氮气条件下，研磨得到。