CN104490835A - 一种阿齐沙坦酯片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿齐沙坦酯片剂，包含阿齐沙坦酯10-35份，填充剂20-70份，有机酸载体材料10-40份，崩解剂1-15份，润滑剂5-15份。其中所述的有机酸载体材料是枸橼酸或富马酸。本发明制备的阿齐沙坦酯片剂，高度分散于载体材料中的活性成分有助于药物的快速溶出和提高难溶性药物的溶解度，有机酸载体材料产生的酸性微环境有助于保持药物稳定；采用粉末直接压片能有效避免制备过程中的中性水环境。该制剂药物的生物利用度高，质量稳定，且制备简单。

Description

一种阿齐沙坦酯片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿齐沙坦酯片剂及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil)，在药物制剂中以钾盐形式存在，结构如式(Ⅰ)。阿齐沙坦酯在pH中性环境不稳定，几乎不溶于水，且渗透性较差，在BCS分类中属于第Ⅳ类。

阿齐沙坦酯是阿齐沙坦的前体药物，是日本武田医药公司开发的一类降血压药，阿齐沙坦酯属血管紧张素II受体抑制剂，通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果，不仅能很好得控制血压，同时能降低并发心血管疾病及糖尿病的风险。该产品2011年获FDA批准上市，商品名EDARBI。目前上市的剂型主要是片剂。

由于阿齐沙坦酯溶解度低，溶出速率慢，且在中性pH环境不稳定，使其在应用中受生物利用度低的限制，目前主要通过制剂工艺改善药物本身的弱点。中国专利CN200880017792报道了一种阿齐沙坦酯钾盐的固体制剂，通过加入一定的pH控制剂富马酸和氢氧化钠的组合调节制备及释放过程中的pH环境，从而提高药物的稳定性，但对于阿齐沙坦酯，除提高稳定性，还需要加快药物的溶出性能和增加溶解性；CN201110065253介绍了一种阿齐沙坦酯的脂质体固体制剂，通过脂质体的保护作用，提高药物的稳定性。脂质体的封闭结构能在一定程度上保护药物活性成分，但脂质体在制备过程中容易碎裂，导致药物泄露，药物包封率较低，导致生物利用度不高。因此制备一种溶出快、溶解性优良和药物活性保持稳定的阿齐沙坦酯制剂非常重要。

发明概述

本发明一方面提供了一种阿齐沙坦酯的片剂，能有效改善药物的溶出和提高药物溶解度，维持药物活性，从而提高生物利用度。

本发明另一方面提供了一种制备工艺简单的阿齐沙坦酯片剂的制备方法。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

发明详述

本发明提供了一种阿齐沙坦酯片剂，包含阿齐沙坦酯10-35份，填充剂20-70份，有机酸载体材料10-40份。

在一些实施例中，所述的片剂包含阿齐沙坦酯15-25份、填充剂30-50份、有机酸载体材料15-25份。

所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、聚乙二醇类或其组合。在一些实施例中，填充剂是预胶化淀粉。在另一些实施例中，填充剂是聚维酮。

所述有机酸载体材料选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、胆酸或其组合。在一些实施例中，有机酸载体材料是枸橼酸。在另一些实施例中，有机酸载体材料是富马酸。

所述的片剂，还包括崩解剂1-15份和润滑剂5-15份。在一些实施例中，还包括崩解剂5-10份或润滑剂5-10份。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其组合。在一些实施例中，崩解剂是羧甲基淀粉钠。

所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂酸硫酸镁或其组合。在一些实施例中，润滑剂是滑石粉。

本发明还提供了一种阿齐沙坦酯片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将药物活性成分、填充剂和有机酸载体材料采用砂磨机研磨2-3小时，使药物均匀分散在载体材料中；

2)在上述混合的粉末中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀；

3)采用高速旋转压片机调整参数进行粉末直接压片；

4)整片，检测片重，包装。

本发明制备的阿齐沙坦酯片剂，高度分散的活性成分有助于药物的快速溶出和提高难溶性药物的溶解度，有机酸载体材料产生的酸性微环境有助于维持药物稳定；采用粉末直接压片能有效避免制备过程中的中性水环境。该制剂药物的生物利用度高，质量稳定，制备简单。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1

处方：

组成	含量
		阿齐沙坦酯钾盐	20份
预胶化淀粉	40份
		枸橼酸	30份
羧甲基淀粉钠	5份
		滑石粉	5份

制备过程：

将阿齐沙坦酯钾盐、预胶化淀粉和枸橼酸按照处方量加入到砂磨机中，调节研磨时间3小时，得到混合均匀药物粉末；将羧甲基淀粉钠和滑石粉进行粉碎过30目筛，加入到前述药物粉末中，充分混合均匀，最终混合物料加入到高速旋转压片机中进行粉末直接压片。整片，检查外观，测定片重，包装。

实施例2

处方：

组成	含量
		阿齐沙坦酯钾盐	20份
聚维酮	40份
		枸橼酸	30份
羧甲基淀粉钠	5份
		滑石粉	5份

制备过程：

将阿齐沙坦酯钾盐、聚维酮和枸橼酸按照处方量加入到砂磨机中，调节研磨时间3小时，得到混合均匀药物粉末；将羧甲基淀粉钠和滑石粉进行粉碎过30目筛，加入到前述药物粉末中，充分混合均匀，最终混合物料加入到高速旋转压片机中进行粉末直接压片。整片，测定片重，包装。

实施例3

处方：

组成	含量
		阿齐沙坦酯钾盐	20份
微晶纤维素	35份
		枸橼酸	30份

羧甲基淀粉钠	10份
		滑石粉	5份

制备过程：

将阿齐沙坦酯钾盐、微晶纤维素和枸橼酸按照处方量加入到砂磨机中，调节研磨时间3小时，得到混合均匀药物粉末；将羧甲基淀粉钠和滑石粉进行粉碎过30目筛，加入到前述药物粉末中，充分混合均匀，最终混合物料加入到高速旋转压片机中进行粉末直接压片。整片，测定片重，包装。

实施例4

处方：

组成	含量
		阿齐沙坦酯钾盐	20份
预胶化淀粉	40份
		富马酸钠	30份
羧甲基淀粉钠	5份
		滑石粉	5份

制备过程：

将阿齐沙坦酯钾盐、预胶化淀粉和富马酸钠按照处方量加入到砂磨机中，调节研磨时间3小时，得到混合均匀药物粉末；将羧甲基淀粉钠和滑石粉进行粉碎过30目筛，加入到前述药物粉末中，充分混合均匀，最终混合物料加入到高速旋转压片机中进行粉末直接压片。整片，测定片重，包装。

实施例5

1)体外溶出

对本发明中片剂溶出行为进行考察，参考2010版中国药典附录XC溶出度测定法。

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中各6片片剂进行测定。

实验参数为：释放介质(37±0.5℃，900mL)，计算溶出标示量，数据如表1所示。

2)脆碎度

使用罗氏脆碎仪进行脆碎度测试，对实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中得到的片剂测定片剂脆碎度。方法参考2010版中国药典二版附录XG片剂脆碎度检查法，每例测定20片，每组检测3次，检测环境相对湿度小于40％，计算脆碎度，数据如表1所示。

表1.阿齐沙坦酯片剂(37℃/RH65％)药物释放结果(pH6.8缓冲液+1％吐温，桨法)

实施例6稳定性试验

对实施例1，实施例2，实施例3和实施例4中的片剂进行加速条件下释放考察，结果如表2所示。

表2.阿齐沙坦酯片剂加速条件(40℃/RH75％)药物释放结果(pH6.8缓冲液+1％吐温，桨法)

从表1和表2中数据可以看出中间条件和加速条件下，本发明制备的阿齐沙坦酯片剂保持较好的释放稳定性，且脆碎度均小于1％。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (6)

1.一种阿齐沙坦酯片剂，包含阿齐沙坦酯10-35份，填充剂20-70份，有机酸载体材料10-40份，崩解剂1-15份，润滑剂5-15份。

2.根据权利要求1所述的片剂，所述的有机酸载体材料是枸橼酸或富马酸。

3.根据权利要求1所述的片剂，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、聚乙二醇类或其组合。

4.根据权利要求1所述的片剂，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其组合。

5.根据权利要求1所述的片剂，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂酸硫酸镁或其组合。

6.制备如权利要求1-7任一的阿齐沙坦酯片剂的方法，包含以下步骤：

1)将药物活性成分、填充剂和有机酸载体材料采用砂磨机研磨2-3小时，使药物均匀分散在载体材料中；

2)在上述混合的粉末中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀；

3)采用高速旋转压片机调整参数进行粉末直接压片；

4)整片，检测片重，包装。