CN104546667A - 含泊沙康唑的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含泊沙康唑的固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。本发明提供了一种泊沙康唑的固体分散体，包含泊沙康唑、羟丙甲基纤维素和一种吸收促进剂。本发明提供的泊沙康唑固体分散体，能显著增加泊沙康唑在小肠部位的溶解性，增加小肠部位的吸收。用本发明所提供的固体分散体制备药物制剂简便、并易于保证药物制剂的品质，并且溶出速率高、稳定性好，提高了泊沙康唑的生物利用度。

Description

含泊沙康唑 的固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑的固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），该药由美国Schering-Plough 公司研制上市，是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。

含结晶形式的泊沙康唑（40 毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil® 被批准用于口服治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl 念珠菌病，包括耐受其它唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗以预防由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/ 毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

发明内容

本发明的目的是提供一种泊沙康唑的固体分散体、其制备方法及药物组合物和药物应用。

本发明中，泊沙康唑固体分散体含有泊沙康唑、羟丙甲纤维素（HPMC）和吸收促进剂，其中包含泊沙康唑1重量份，羟丙基甲基纤维素0.1~10重量份，吸收促进剂0.01~3重量份；

优选1重量份的泊沙康唑，1~4重量份的羟丙基甲基纤维素和0.25重量份的吸收促进剂。

合适的吸收促进剂为胆酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、甘露醇、水杨酸中的一种或多种；所述的吸收促进剂优选胆酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或甘露醇。

本发明还提供了一种泊沙康唑固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

将泊沙康唑与羟丙基甲基纤维素（HPMC）和吸收促进剂分别溶解或分散在有机溶剂中，搅拌，将两种溶液混合均匀，除去溶剂，干燥、冷却、粉碎后再过目筛，得到泊沙康唑的固体分散体。

其中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇或氯仿中的一种或其混合；所述的加热是将溶液温度加热到60~100℃；所述的除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、加热烘干、流化床制粒干燥方法中的一种或几种；所述的冷却温度为25℃以下；所述的目筛为80目。

优选除去溶剂的方法为喷雾干燥法。

本发明所述的泊沙康唑固体分散体作为活性成分用于治疗时，可以直接给予患者单纯的泊沙康唑固体分散体，如将泊沙康唑固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者口服。为了保证药物品质和药物剂型的多样性，也可将本发明的泊沙康唑固体分散体与一种或多种可药用辅料混合并将该混合物压成片剂剂型或将该混合物装入胶囊或制成混悬口服液的形式给予患者服用，其中在固体分散体和药用辅料制备的药物制剂中，泊沙康唑含量为100~500mg。

本发明所述的药用辅料是指进行制剂生产时所需要添加的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、pH调节剂等，这些药物辅料的添加属于本领域技术人员的常规技术手段，加入量属于不影响本发明效果的范围。

所述的填充剂包括适乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉等；所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇、聚维酮等；所述的崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、泡腾崩解剂等；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇等；所述的着色剂包括甜菜红、紫胶红、越桔红、木薯叶粉、柠檬核素等；所述的调味剂包括麦芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的pH调节剂包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、氢氧化钠、稀盐酸、碳酸钠等；两外还可包括其他常规的、恰当的添加剂，如润湿剂或乳化剂等。

本发明所述的药物组合物为含有药物活性成分和药用辅料成分的半成品、制剂、制剂组合物，通常可以生产的制剂剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂等。固体制剂还可以通过涂覆膜包衣，以掩盖药物相关的味道或进一步提高产品稳定性。

本发明所述的泊沙康唑固体分散体，是泊沙康唑高度分散在HPMC和促吸收剂中的固体粉末，由于HPMC是选择性肠溶性载体，泊沙康唑分散在HPMC中，可以减少其在胃中的溶解，并能增加其在小肠部位的溶解性，增加小肠部位的吸收；促吸收剂本身含有大量羧基，可以在肠道内释放出质子，形成局部酸性，促进泊沙康唑在肠内吸收。用本发明所提供的固体分散体制备药物制剂简便、并易于保证药物制剂的品质，并且溶出速率高、稳定性好，提高了泊沙康唑的生物利用度。

下列附图和实施例进一步说明了本发明的其它方面和优点。

附图说明

图1显示按照实施例1方法制备的泊沙康唑固体分散体的X—射线粉末衍射图谱。

图2显示按照实施例1、3、5的方法制备的泊沙康唑固体分散体以及按照实施例6制备的片剂溶出度曲线。

具体实施例

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。

实施例 1 含泊沙康唑与HPMC及柠檬酸的固体分散体的制备

将100g泊沙康唑溶解于500ml甲醇中，然后将25g柠檬酸和1000g的羟丙甲基纤维素（Dow Chemical，平均分子量为10000~500000）充分溶于2000g二氯甲烷/甲醇（1:1，v/v）混合溶剂中，将两种溶液混合，搅拌均匀，采用喷雾干燥器（B-191 微型喷雾干燥器，Buchi Co.，瑞士）对泊沙康唑溶液和HPMC及柠檬酸的混合溶液进行喷雾，以形成泊沙康唑分散于HPMC和柠檬酸中的固体分散体，生成白色费晶型粉末。泊沙康唑:HPMC:柠檬酸的重量比为1:10:0.25。

实施例 2胶囊剂的制备

将上述实施例1制备的固体分散体与下列表1所列药物辅料按比率混合，按照胶囊剂的常规制备方法，制备胶囊剂。

表1：

实施例 3 含泊沙康唑与HPMC和酒石酸的固体分散体的制备

制备方法：将100g泊沙康唑溶解于500ml甲醇中，然后，将50g酒石酸和150g的羟丙甲基纤维素（Dow Chemical，平均分子量为10000~500000）充分溶于400g二氯甲烷/甲醇（1:1，v/v）混合溶剂中，将两种溶液混合，搅拌均匀，采用喷雾干燥器（B-191 微型喷雾干燥器，Buchi Co.，瑞士）对泊沙康唑溶液和HPMC及酒石酸的混合溶液进行喷雾，然后冷却至22℃粉碎，过80目筛后，以形成泊沙康唑分散于HPMC和酒石酸中的固体分散体，生成白色非晶型粉末。泊沙康唑:HPMC:酒石酸的重量比为1:1.5:0.5。

实施例 4 颗粒剂的制备

将实施例3制备的泊沙康唑固体分散体与下列表2所列药物辅料按比率混合，制备颗粒剂。

表2：

按照颗粒剂常规制备工艺，制备颗粒、干燥、整粒即得。

实施例 5 含泊沙康唑与HPMC和胆酸的固体分散体的制备

将100g泊沙康唑溶解于500g甲醇中，然后，将25g胆酸和200g的羟丙甲基纤维素（Dow Chemical，平均分子量为10000~500000）充分溶于350ml二氯甲烷/甲醇（1:1，v/v）混合溶剂中，将上述两种溶液混合，搅拌均匀，采用喷雾干燥器对泊沙康唑溶液以及HPMC和胆酸的混合溶液进行喷雾，然后冷却至22℃粉碎，过80目筛后，以形成泊沙康唑分散于HPMC和胆酸中的固体分散体，生成白色非晶粉末。泊沙康唑:HPMC:胆酸的重量比为1:2:0.25。

实施例 6片剂的制备

将实施例5制得的泊沙康唑固体分散体与胶态二氧化硅通过30目的网筛筛分并充分混合。然后，向其中加入下列表3中除硬脂酸镁和滑石以外的其他组分，混合，干燥并造粒，通过25目网筛得到尺寸均匀的颗粒。随后，向其中加入硬脂酸镁和滑石并充分混合均匀，将混合物制成片剂。

表3：

也可将上述片剂按照本技术领域技术人员已知方法与合适的药用包衣材料混合，采用片剂包衣机制备成薄膜包衣、糖包衣或肠溶包衣片剂。

实施例 7 含泊沙康唑与HPMC和抗坏血酸的固体分散体的制备

将100g泊沙康唑溶解于500ml二氯甲烷中，然后，将400g的HMPC（Dow Chemical，平均分子量为10000~500000）和1g抗坏血酸充分溶于800ml二氯甲烷/甲醇（1:1，v/v）混合溶剂中，将两种溶液混合，搅拌均匀，经减压干燥除去水分，然后烘干、冷却至25℃粉碎，过80目筛后，得到泊沙康唑固体分散体。泊沙康唑:HPMC:抗坏血酸的重量比为1:4:0.01。

实施例 8 含泊沙康唑与HPMC和甘露醇的固体分散体的制备

将100g泊沙康唑溶解于500ml乙醇中，然后，将10g的HMPC（Dow Chemical，平均分子量为10000~500000）和300g甘露醇充分溶于600ml甲醇中，将两种溶液混合，搅拌均匀，经真空干燥除去水分，然后烘干、冷却至18℃粉碎，过80目筛后，得到产品即为泊沙康唑和HPMC及甘露醇的固体分散体。泊沙康唑:HPMC:甘露醇的重量比为1:0.1:3。

试验实施例 1 固体分散体体外溶出度测定

按照实施例1、3、5的方法制备的泊沙康唑固体分散体以及按照实施例6制备的片剂，作为测试组a；

以市售的泊沙康唑口服混悬剂（Noxafil）为对照组b。

取对照组a样品，按照溶出度检测方法（中国药典2005年版二部附录XC第三法），采用浆法测定，以磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，在5、10、15、20、30、45、60、80分钟时各取出溶出液10ml，并补液10ml，以0.8μm微孔滤膜过滤，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，用紫外-可见分光光度法测定，在254nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取泊沙康唑对照品适量，先用无水甲醇溶解，再加上述溶剂稀释制成每1ml中含有25μg的溶液，同法测定吸收度，每组测3组数据，求出溶出度的平均值。试验结果见附图2，纵坐标为泊沙康唑累计释放量（Q%）。

试验实施例 2 体内生物利用度试验

生物利用度可定义为活性药物成分或治疗部分从服用的剂量形式到被吸收进入体系的循环系统相对于标准品或对照品吸收的速率和程度。C_max值定义为测得的抗真菌化合物的最高血浆浓度（即：峰值）。AUC_(tf)为从零时间到最终可测量的取样时间的血药浓度-时间曲线下面积，通过梯形面积方法计算，并按下面的公司推算到无穷值（I）：AUC(I)= AUC_(tf)*C_(tf)/K，其中C_(tf)是用线性回归计算出的在时间tf的估计浓度。

为测定本发明提供的泊沙康唑的固体分散体和含其的药物制剂的生物利用度，进行如下试验：

按照实施例5的方法制备的泊沙康唑固体分散体以及实施例6制备的片剂作为测定组a。

以市售的泊沙康唑口服混悬剂（Noxafil）为对照组b。

将24只体重均为大约300g的14或15周龄的雄性Sprague-Dawly大鼠禁食12h后，将其随机分成3组，每组含8只大鼠。

向三组大鼠分别灌胃给予本发明实施例5制备的固体分散体、实施例6制备的片剂和Noxafil口服混悬剂，剂量为20mg泊沙康唑/kg大鼠体重。在给药后0、2、4、6、8、10、12、24、48、72和96h，由眼眶取血，然后从中分离出血清，处理，测定泊沙康唑含量。

试验结果发现由本发明实施例5制备的固体分散体和实施例6制备的片剂在给药后3.6h达到最大血药浓度，与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，本发明提供的固体分散体和片剂生物利用度均显著提高，其中实施例5制备的固体分散体C_max和AUC与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比分别提高了347%和351%。实施例6制备的片剂与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，C_max和AUC分别提高328%和346%。

从上述几组试验结果可以得出，本发明所提供的技术制备的泊沙康唑固体分散体或制剂在溶出速率、生物利用度方面均具有较好的性能。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种泊沙康唑的固体分散体，其特征在于包含泊沙康唑，羟丙基甲基纤维素和一种吸收促进剂。

2.如权利要求1所述的泊沙康唑的固体分散体，其中泊沙康唑为1重量份，羟丙基甲基纤维素为0.1~10重量份，吸收促进剂为0.01~3重量份。

3.如权利要求1所述的泊沙康唑的固体分散体，其中所述的吸收促进剂为胆酸、酒石酸、柠檬酸，抗坏血酸或甘露醇。

4.一种如权利要求1所述的泊沙康唑的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑与羟丙基甲基纤维素和吸收促进剂分别溶解或分散在有机溶剂中，搅拌，混合均匀，除去溶剂，干燥、冷却、粉碎后再过目筛，得到泊沙康唑的固体分散体。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇或氯仿中的一种或其混合；所述的除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、加热烘干、流化床制粒干燥方法中的一种或几种；所述的冷却温度为25℃以下；所述的目筛为80目。

6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的除去溶剂并干燥的方法为喷雾干燥法。

7.一种含有泊沙康唑固体分散体的药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的固体分散体和药用辅料。